儿童急性肝衰竭（pediatric acute liver failure，PALF）是一种罕见、进展迅速的临床综合征，但在儿童重症监护病房（pediatric intensive care unit，PICU）并不罕见。PALF病因复杂多样，约40%病因不明，病情凶险，病死率较高。由于其罕见性、严重性和异质性，给医生的诊治带来严峻挑战。长期以来，国内外缺乏针对PALF的相关指南/共识，对其诊疗和管理过程缺乏规范。针对这一问题，北美儿科胃肠病学/肝病学/营养学会（North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition, NASPGHAN）2022年初在JPGN杂志发布了国际上首个《儿童急性肝衰竭诊断和管理立场文件》（简称立场文件）^[1]，较全面、系统的阐述了PALF的定义、流行病学、病因特异性损伤机制、临床特点和治疗管理推荐意见等，为PALF诊治提供了一定的参考和依据。本文聚焦国内外儿科PALF诊治现状，结合NASPGHAN立场文件推荐意见，就PALF诊治中的重点和难点问题进行解读和讨论。

1 儿童急性肝衰竭（PALF）定义及思考

2022版NASPGHAN立场文件仍沿用2006年PALF研究小组（PALF study group，PALFSG）在其首次纵向研究中使用、通过共识形成的PALF纳入标准^[2]，即年龄 < 18岁，同时满足下列三项条件：（1）急性发作的肝病，没有慢性肝病的证据；（2）严重肝损伤的生化证据；（3）不能被维生素K纠正的凝血障碍：有肝性脑病证据、凝血酶原时间（PT）≥15 s或国际标准化比值（INR）≥ 1.5，或PT ≥ 20 s或INR≥2，伴或不伴肝性脑病。其中凝血异常是关键指标。需要注意的是：（1）该标准以肝功能损害的严重程度作为主要依据，旨在确定可导致死亡或需肝移植的严重急性肝损伤病例，而非做出明确的病因诊断，故诊断PALF后还须进一步行病因诊断；（2）该标准不包括表现为急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）的儿童慢性肝病（慢+急），对“急性”没有具体时间要求，对“严重肝损伤生化证据”也没有具体项目和阈值，原因是缺乏相关循证证据来做出具体界定。

2 PALF诊断评估要点及处理流程 2.1 诊断评估要点

NASPGHAN立场文件强调，对PALF重点从以下4个方面进行协调管理和诊断，完成相应的辅助检查，为临床决策提供信息，具体包括：（1）肝脏的炎症、损伤程度评估。（2）基线评估：血液、肾脏、胰腺、神经和电解质水平等。（3）基于临床和实验室检查的并发症评估。（4）基于年龄的病因学检查：不同年龄PALF的病因谱有很大差异，因此基于年龄的病因学检查更有针对性；现有研究表明，在儿童患者中可以安全进行肝活检，尤其是经静脉（如经颈静脉）入路的肝活检。组织病理学检查可以发现提示免疫性肝损伤的证据等，有助于指导治疗，特别对病因不明的PALF患者尤为重要。

2.2 肝性脑病的诊断标准

肝性脑病的诊断主要基于情绪和精神状态、神经反射、神经系统体征和EEG改变4个方面。2022版NASPGHAN立场文件根据患儿年龄，给出了稍有区别的诊断标准，即 < 4岁分早期（1+2级）、中期（3级）和晚期（4级），> 4岁者分4级。对 < 4岁患儿将1期和2期的表现归为PALF早期，更方便临床医师的早期判定和治疗。

2.3 处理流程

NASPGHAN立场文件给出了PALF的处理流程，核心是对确诊患儿及时联系并收治到有儿童肝移植条件和经验的医院，密切监测病情变化，评估有无肝性脑病、心血管功能障碍、低血糖及多器官功能障碍综合征等并发症，对已经出现并发症的患者要及时转入ICU进行支持治疗及病因查找，病情平稳后再转出到相关科室治疗。

3 PALF的治疗要点 3.1 病因治疗

病因治疗是改善PALF预后的关键措施。PALF的常见病因包括感染性、免疫性、代谢性和毒素/药物相关性等，不同年龄组病因有明显的差异，如小婴儿先天代谢性疾病和感染性疾病所致PALF较多见，而年长儿中则以免疫性、毒素/药物相关等更为多见，尤其应警惕有抑郁自杀倾向的青春期儿童急性药物、毒物中毒所致PALF。对急性发病、无明确病史的年长儿，毒物筛查可能有助病因诊断。NASPGHAN立场文件简要介绍了不同病因所致PALF的特点和治疗原则，建议针对不同病因参考相关专业文献进行诊治。但遗憾的是，在接受肝移植的患儿中，仍有约30%~50%不能明确肝损伤的原因。

3.2 水电解质平衡管理和腹水处理

多数PALF患者就诊时液体不足，需要适量补液进行容量复苏，低血糖也很常见并与病死率增加相关，需要及时纠正并避免高血糖。PALF患者入院后应建立中心静脉通路，先给予10%~20%含糖液纠正低血糖，低血容量纠正后限制液量为2/3生理需要量，目标是维持中心静脉压（CVP）在10~12 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)、脑灌注压 > 50 mmHg。对PALF的水电解质平衡管理应关注细节，使异常的生化指标恢复正常。

PALF患者常因血白蛋白降低、过量补液和感染诱发腹水，如能确定诱发因素，积极治疗诱发因素后腹水多可缓解；对合并腹水的患者应限制液体入量，利尿剂仅用于难治性或存在液体超载并发症（如呼吸困难等）的腹水患者，不推荐常规应用，因大量利尿可能导致肝肾综合征。

3.3 肝性脑病的治疗

肝性脑病所致颅高压是PALF患儿死亡的重要原因。对于Ⅲ期或Ⅳ期的重症肝性脑病，若CT提示脑水肿、脑电图显示慢波、需要机械通气维持呼吸者，建议行颅内压监测。有颅高压者，应将血清钠暂时维持在145~155 mmol/L，但应避免持续性高钠血症；使用大剂量甘露醇每次0.5~1.0 g/kg以快速降低颅内压；并行强制性过度通气，在20 min内将PaCO₂降至 < 34 mmHg。总体目标是达到患者临床稳定或好转；ICP < 20 mmHg；4岁以下维持脑灌注压在 > 50 mmHg，4~10岁维持在 > 55 mmHg，10岁以上维持在 > 60 mmHg；不推荐预防性使用抗癫痫药物。

3.4 营养管理和高氨血症

PALF时优先选择肠内营养，如果确实需要全胃肠外营养（total parenteral nutrition，TPN），除非存在或怀疑存在脂肪酸氧化障碍或线粒体病，应给予脂肪乳剂。血氨≥75 mmol/L是引发肝性脑病和颅高压症状的重要阈值，入院时血氨 > 100 mmol/L是发生严重肝性脑病的独立危险因素^[3]，而当血氨 > 200 mmol/L时易发生脑疝^[4]，也是导致死亡的高危因素。对高氨血症患者，蛋白质供给量应控制在1 g/（kg·d），以减少氨的产生；应用乳果糖每次0.5~30 mL/kg，调节剂量至每日排2~4次稀便；或应用肠道不吸收的抗菌药物如利福昔明，以减少氨在肠道的产生和回吸收。利福昔明在儿科患者中的疗效尚不清楚，且未在国内上市，故可以考虑经验性使用其他抗菌药物。因上述药物降血氨治疗的效果并不肯定，必要时可予人工肝等体外支持治疗；NASPGHAN立场文件未推荐常规使用支链氨基酸，包括国内常用的精氨酸；有关1-鸟氨酸-1-天冬氨酸的疗效，成人的研究结果相互矛盾，儿童更是缺乏高质量研究，故也未予推荐。

3.5 凝血功能异常

凝血功能异常是PALF的基本表现之一，应常规给予VitK静脉注射；FFP和或血小板输注仅用于活动性出血、侵入性手术或操作时，若无出血倾向，避免使用FFP和血小板来纠正INR或改善血小板计数；当纤维蛋白原 < 100 mg/dL时可使用冷沉淀物；重组Ⅶ因子昂贵且有血栓形成的风险，仅用于放置颅内压监测设备之前纠正INR；由于PALF时促凝和抗凝因子均受抑制，即使存在高凝和低凝状态，血栓弹力图（TEG）仍可表现为正常^[5]，故不推荐作为了解凝血功能状态的常规检测指标。

3.6 抗感染治疗

当PALF患者有感染的可疑或生化表现时，应在留取血和痰液等培养标本后给予广谱抗菌药物治疗，培养转阴后及时停用。不推荐预防性使用抗感染药物。

3.7 体外肝脏支持治疗和肝移植

目前关于体外肝脏支持治疗的研究较少，现有证据尚不足以做出常规推荐。血浆置换可改善患者的凝血功能，并可作为肝移植前的桥接治疗，但不能改善其神经系统预后或促进病情恢复^[6]；早期血浆置换对最终不会接受肝移植的患者可能获益更大。分子吸附再循环系统（molecular adsorption recirculation system，MARS）可改善患者的生化指标，除作为桥接治疗外，未显示出其他明显作用。目前对“人工肝”的研究仍在继续，从希望到现实还有很长的路要走。

大约10%的PALF需要进行肝移植^[7]。做出肝移植的决定很复杂，把握合适的移植时机是关键，需要根据医生的经验、临床评估和供体器官的可及性来决定。

4 我国PALF诊治中常见问题与展望

PALF在PICU并不罕见，甚至在部分医院是相对常见的危重症。临床医师经常面临的问题一方面是部分病例病因诊断困难，或病因明确后无有效治疗方法，导致难以实施对因治疗；另一方面是儿童肝活检、肝移植的总体开展率不高，有效治疗手段有限，导致病死率居高不下。

4.1 部分病例病因诊断困难

北京儿童医院PICU团队^[8]曾报道2007—2017年10年间收治的92例PALF中，已知病因中感染性、代谢性和中毒性PALF占前3位，病因不明者高达41.3%，存活率仅31.5%。美国19个肝移植中心的数据也显示，1 144例PALF患者中42.7%病因诊断不明^[9]。

与此同时，儿科肝活检开展率普遍偏低。目前国内外均缺乏数据关于PALF患儿中肝活检率的相关数据。肝活检开展率较低的主要原因与基层医院条件的限制、医生担心出血等意外不敢做不愿做、过分强调可能出现的风险导致家属不愿接受该操作等因素相关。Skelly等^[10]对354例肝穿刺活检结果的研究显示，26%的患者发现了不同程度肝纤维化，18%的患者因肝活检而直接改变了治疗方式，3个家族被纳入遗传性血红蛋白病筛查计划。因此，在血清学等无创或微创检查不能确诊PALF病因的情况下，肝活检可协助诊断或帮助排除一些其他肝病原因（如酒精肝、非酒精性肝病），还可协助鉴别药物诱导的”自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）”与异质性药物引导的肝损伤^[11-12]。

4.2 谨慎用药意识需加强

因保肝药物疗效有限，除利胆药熊去氧胆酸外，国内常用的保肝药物的疗效均因缺乏循证证据，在NASPGHAN立场文件中并没有推荐使用。PALF患儿容易发生感染，肝功能损伤与感染可互为因果，因此需要注意对感染的监测。但NASPGHAN立场文件强调，在没有感染迹象时，不要滥用抗感染药物，感染发生后要积极治疗，选药时需考虑药物对肝功能的影响，避免选用主要经肝脏代谢、可能加重肝损伤的药物；对烦躁或机械通气的肝性脑病患者谨慎应用镇痛镇静药，注意减量并尽量避免应用经肝代谢为主的药物。

与以往相关文件^[13-14]相比，NASPGHAN立场文件对输注血液制品持更为谨慎的态度，对血浆、血小板及凝血因子的输注指征也更加细化和严格，其目的是减少不必要的血制品应用，从而减少相关感染、过敏反应、溶血及输血相关的急性肺损伤等不良反应的发生，减少医疗资源的不合理使用。目前儿科临床在PALF的治疗过程中尚存在输注血浆、血小板等血制品指征过宽的现象，应加强培训。

4.3 肝移植开展率总体有待提高

肝移植是治疗PALF的终极手段，对提高PALF的存活率起着重要作用。Stormon等^[15]报道了澳大利亚和新西兰1985-2018年间977例肝移植患儿的预后，该研究中患儿1年存活率高达97%，10年存活率95%。北美19个肝移植中心2011—2018年1 911例18岁以下肝移植患儿的1年和5年的存活率也得出相似的结论^[16]。因国内目前儿童肝移植中心数量较少、供体受限及经济因素等制约，PALF肝移植开展率仍偏低。以北京儿童医院PICU为例，2007—2017年的10年间，PALF患儿肝移植率仅为2.1%；但近年这种现象已得到部分改善，据不完全统计，2017—2022年6年间PALF患儿，肝移植率已提升至10%左右。随着国内儿童肝移植中心数量的不断增加及经济水平的提升，PALF的肝移植开展率和长期存活率将会不断提升。据我国西部地区3个肝移植中心报道，接受肝移植的儿童1年存活率为82.1%，10年存活率76.6%^[17]。上海一项单中心研究也得出相似结论，1年总存活率为89.3%，但接受肝移植前入住PICU的患儿1年存活率为74.2%，低于平均水平^[18]。上述研究结果显示我国已在儿童肝移植领域取得了可喜的进步，为进一步改善PALF患者的总体预后展现了良好的前景。

总之，PALF病因复杂，治疗难度较大，病死率较高。2022版NASPGHAN立场文件强调PALF诊治过程中多学科密切协作，明确和治疗引发PALF的原发病、并发症和共存疾病是诊治关键；进一步提升肝移植开展率是改善预后的重要措施。我国近年在提高PALF的病因诊断率和肝移植开展率方面已取得可喜进步，但在病因不明PASF患儿中仍需进一步提升肝活检开展率，合理用药、规范治疗。

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