新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起合并基础疾病和老年人群的高病死率。疫情爆发以来，SARS-CoV-2通常被描述为儿童无症状或轻度症状，住院人数少，病死率低。但自2020年4月以来，来自欧洲和北美等国家相继报告了SARS-CoV-2相关、但特异性不强的儿童特殊症候群，表现为发热、皮肤黏膜表现（皮疹、结膜炎、手足水肿、嘴唇红裂、草莓舌等）、心肌功能障碍、心脏传导异常、休克、胃肠道症状、神经系统受累和淋巴结病等。这些症状与脓毒症、川崎病（kawasaki disease，KD）、巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）或中毒性休克综合征（toxic shock syndrome，TSS）等的特征重叠^[1-3]。美国疾病控制中心（CDC）^[4]和世界卫生组织（WHO）^[5]将此症候群命名为儿童多系统炎症综合征（multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C）。虽然MIS-C的具体机制未明，但已成为SARS-CoV-2流行时期重要的健康关注。自中国大陆2022年12月抗疫措施优化调整以来，多地观察到Omicron变异株感染期间也出现严重MIS-C病例。因此，需要特别关注MIS-C的识别与合适的管理。

1 MIS-C的流行病学特征和发生机制

MIS-C的流行病学资料有限，早期曾预测SARS-CoV-2患儿约1/(3 000~4 000)发生MIS-C。Payne等^[6]报告美国经校正后MIS-C发病率约为每月（1~10）/100万人。随着世界各地SARS-CoV-2变异株流行的变化，MIS-C的流行病学也发生了变化。多个国家观察到随着每一波SARS-CoV-2疫情的爆发，MIS-C的发病率和严重程度都呈现下降趋势^[7]。近期英国报告的MIS-C出现了向更年轻的年龄分布转变^[8]。澳大利亚血管炎工作组（Australian Vasculitis Working Group）和儿科疾病监测网络（paediatric active enhanced disease surveillance, PAEDS）报告SARS-CoV-2原始毒株MIS-C的发生率约为13/1万，而Omicron变异株MIS-C仅为0.8/1万^[9]。

造成MIS-C发病率与病情严重程度改变的具体原因尚不清楚，可能与病毒突变或宿主免疫力增加（自然或疫苗诱导）有关^[10-11]。MIS-C并非儿童特有，成人也有多系统炎症综合征报告，称之为MIS-A（multisystem inflammatory syndrome in adult）^[12]。我国还没有比较完整的MIS-C或MIS-A的流行病学数据。但由于我国Omicron变异株感染人群基数很大，掌握流行病学趋势的变化，对MIS-C应对措施的优化具有重要意义。

MIS-C的发生机制也未明确。目前主要认为与机体对病毒的异常免疫反应和病毒导致广泛的血管内皮损伤有关，但MIS-C相关的免疫表型与临床异质性之间的关系仍不清楚^[13-16]。SARS-CoV-2依赖于棘突(spike)蛋白对血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE‐2）受体高亲和力，促使病毒进入细胞。ACE2在鼻细胞、肺泡细胞、心肌细胞和血管内皮等中高表达。病毒感染刺激中性粒细胞形成中性粒细胞细胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs），并捕获病毒，引发不受控制的炎症和纤维蛋白原血栓形成。受感染细胞上的病毒抗原表达和抗棘突IgG免疫复合物的形成也会激活炎症，导致急性呼吸窘迫综合征和多器官功能衰竭^[13-14]。但儿童与成人存在不同的免疫学反应，患有SARS-CoV-2的儿童往往有部分早期先天和体液免疫反应，以清除病毒，随后大多数儿童的晚期免疫反应较弱。这与成人SARS-CoV-2疾病中出现的早期免疫反应受损，随后出现的晚期严重免疫介导的炎症形成了鲜明对比^[16]。

MIS-C的临床异质性与潜在免疫机制存在关联，其中巨噬细胞、Th1活性细胞和干扰素（IFN）-γ在合并休克的危重症患者的显著性升高^[17-20]。Redmond等^[19]观察到SARS-CoV-2诱导的神经受累和呼吸衰竭患者的记忆CD4+ T细胞中，IFN-γ、白细胞介素（IL）-2和肿瘤坏死因子（TNF）-α显著增加。但未发现抗原特异性反应在IL-10、IL-17A，或CD8⁺衍生的IL-2与TNF-α的显著差异。与KD患者相比，所有MIS-C患者均有Spike蛋白特异性CD3⁺CD4⁺T细胞反应阳性。基因表达差异也与MIS-C有关。MIS-C和KD患者表现出明显的高炎症反应，血清细胞因子高表达，包括药物靶向IL-6和IFN-γ相关趋化因子（CXCL）9、CXCL10和CXCL11升高^[3]。有报道TRVB11-2基因与KD和冠状动脉动脉瘤的发生显著相关。因此，进一步探索MIS-C的免疫特点对临床针对性靶向免疫调控具有重大的意义。

2 MIS-C主要临床和实验室特征

MIS-C患儿症状通常发生于SARS-CoV-2感染后2~4周。主要表现为发热、胃肠道症状、皮疹、球结膜充血、口唇皲裂、咽痛、肌痛、手足肿胀、淋巴结肿大等。在发热3~5 d后出现休克和（或）多系统受累的情况，包括左心功能障碍、冠状动脉扩张、心律失常、呼吸衰竭、急性肾损伤、浆膜炎、肝炎或肝肿大、抽搐或昏迷等^[1-3]。西班牙García-Salido等^[20]报告47个儿科ICU收治61例重症MIS-C患儿，腹泻（66.7%）、呕吐（71.1%）、休克（84.4%）和心功能障碍（53.3%）的发生率明显高于非MIS-C，更有可能接受血管活性药物和免疫调节治疗（激素和静脉丙球），但需要机械通气的患者比例较低（13.3%）。

MIS-C的实验室检查特点包括两个方面^{[4, 21-24]}：①器官功能损害与普通炎症反应指标：包括传统肝肾损害指标、凝血障碍、C-反应蛋白(CRP)、前降钙素原（PCT）、N端前B型-利钠肽（NT-proBNP）等。②免疫炎症指标：MIS-C具有不同的免疫反应，包括单核/巨噬细胞来源的细胞因子如IL-6和IL-18明显升高；T细胞来源的细胞因子包括IL-10和IL-17A，以及表达TRBV11-2的T细胞异常等。

3 如何早期识别重症MIS-C？

MIS-C目前未统一诊断标准，WHO发表的初步诊断参考标准^[5]是：①符合以下所有4项：0~19岁患者发热 > 3 d，SARS-CoV-2阳性证据（RT-PCR、抗原检测或血清学结果呈阳性）或接触的证据，炎症指标升高（CRP、红细胞沉降率或PCT水平升高），没有细菌感染的证据。②同时具有以下≥任意2项：皮肤受累（皮疹、双侧非化脓性结膜炎、黏膜和皮肤炎症），血流动力学不稳定（低血压或休克），心功能异常，凝血功能异常，胃肠道功能异常等。但这些指标仍有进一步询证必要和优化的可能。

SARS-CoV-2流行期间，因发热、腹痛或腹泻、呼吸或神经系统等症状，且没有明确原因的儿童，特别是出现皮疹、球结膜充血、口唇皲裂等情况时，应警惕并评估是否患有MIS-C，包括：①血气和乳酸、纤维蛋白原、铁蛋白、D-二聚体、肌钙蛋白、NT-proBNP、乳酸脱氢酶；②呼吸道样本RT-PCR检测和SARS-CoV-2血清学检查；③脓毒症病原和其他病毒的筛查；④心电图、肺部X线和超声心动图等。休克和心脏功能障碍是危及生命的状态，在这些症状出现之前预警MIS-C，对早期识别、早期治疗非常重要。

除休克等情况外，炎症指标的评估也有临床价值。例如高铁蛋白血症是预测MIS-C严重程度的重要指标^[25]。如何鉴别MIS-C与川崎病也是一个需要注意的临床问题^[26]。MIS-C患儿可能迅速发生心脏功能受累^{[21, 23]}。因此，对住院患者连续监测炎症标志物、NT-proBNP和肌钙蛋白T，动态评估休克和心血管并发症，有助于重症患者的早期识别。

4 MIS-C的治疗策略

强调多学科团队在严重MIS-C治疗决策中的重要性。MIS-C治疗目标是稳定休克等危及生命的患者，并防止长期后遗症特别是心血管并发症（包括心肌纤维化/瘢痕和心脏传导异常等）。具体治疗方法包括支持性治疗、静脉注射丙种球蛋白（IVIG）、甲基泼尼松龙和生物治疗^[27]。药物治疗包括IL-1拮抗剂（如anakinra, 阿纳金拉）、IL-6受体阻滞剂（如托珠单抗）和抗TNF药物（如英夫利昔单抗）等^[28]。通常取决于患者表现的严重程度。在没有危及生命的状态下，开始免疫调节治疗之前，应对其他可能的感染性和非感染性病因进行评估^[3]。有休克等危及生命表现的儿童需要支持性治疗，并可能受益于早期免疫调节治疗。

MIS-C的长期预后和冠状动脉瘤的风险仍不清楚，临床医师基于治疗其他免疫性疾病的专业知识的“最佳猜测(best guess)”，普遍采用了类固醇激素治疗。MIS-C的治疗方法的效率评价是重要的，但目前资料有限。在一组因无MIS-C住院的SARS-CoV-2儿童患者中，入院后2 d内的类固醇治疗与住院日数、72 h内体温正常比例、以及炎症指标正常时间均未显示统计学意义^[29]。美国COVID-19儿科炎症联盟^[21]报告对于发热的MIS-C患儿，采用甲基泼尼松龙联合IVIG较单纯使用IVIG，较少发生急性并发症，包括急性左心室功能障碍和血流动力学支持需求。

5 下一步临床研究的重点

MIS-C或为SARS-CoV-2疾病谱的一部分，目前尚无统一的诊断标准。SARS-CoV-2并非MIS-C的唯一病因。尽管发现80%~90%的MIS-C患者血清SARS-CoV-2阳性，但PCR检测的阳性率仅为20%~40%。其中原因可能是MIS-C发病的间隔足以使病毒RNA水平显著下降^[30]，也有可能是其他病原，包括腺病毒和EB病毒等^[31]。因此，作为SARS-CoV-2流行期间新命名的临床综合征，因为与KD、MAS、TSS等共享相似的临床表现，有必要对其病因与病理机制进行进一步深入探索。例如Rodriguez-Smith等^[31]发现MIS-C患儿的CXCL9显著升高，有助于病情分层并与KD鉴别。

不同时期MIS-C的诊断标准难以准确估计真实发病率。尽管迄今为止没有SARS-CoV-2实验室证据的病例仅占MIS-C病例的小部分，但这种情况在未来可能会发生改变。因此，首先需要对SARS-CoV-2变异株感染的改变，不同地区与年龄等因素，造成不同临床表现的差异进行系统分析，更新合适MIS-C的定义。

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