2023, Vol. 32
高危复杂冠脉病变患者的介入治疗（complex high-risk indicated patients percutaneous coronary intervention, CHIP-PCI）是近年来新兴概念，这些患者可通过血管重建改善临床症状和预后，但往往无法耐受外科搭桥术[1-2]。对CHIP-PCI的标准缺乏明确的共识，目前认为包含三个方面[3-5]，(1)高龄（> 70岁）或合并多种疾病：既往心肌梗死、糖尿病、慢性肾脏疾病、严重的心脏瓣膜疾病、心力衰竭等；(2)血流动力学不稳定：左室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF） < 35%或休克等；(3)冠脉解剖特点：左主干病变、多支病变、慢性完全闭塞性病变（chronic total occlusions, CTOs）、分叉病变、严重钙化病变等复杂病变。
体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation, ECMO）是一种机械循环支持装置，可以代替心脏泵血功能，维持脏器灌注及氧合，协助高危患者度过危险期。相关指南[6]指出对于高危患者进行PCI治疗，建议有条件时可选用ECMO等左心室辅助装置。本研究回顾性分析ECMO辅助下高危复杂冠脉病变患者介入治疗的临床资料，以探索其临床结局的影响因素，为ECMO辅助下高危复杂冠脉病变的治疗提供理论指导。
1 资料与方法 1.1 一般资料收集2018年4月至2022年4月于郑州大学第一附属医院采用ECMO辅助下CHIP-PCI的患者的临床资料。纳入标准（满足以下一项或多项）：(1)年龄 > 70岁或合并糖尿病、心力衰竭、陈旧性心肌梗死、脑血管疾病、慢性肾脏疾病或严重心脏瓣膜病等；(2) LVEF < 35%或收缩压 < 90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；(3)冠脉造影提示左主干病变、多支病变、CTOs、严重钙化病变、分叉病变等。排除标准：(1)因心脏外科手术或其他疾病需要ECMO辅助治疗的患者；(2)合并有原发恶性肿瘤或凝血功能异常的患者；(3)出现脑死亡或不可逆的多器官功能衰竭患者；(4)因其他原因无法植入ECMO装置的患者；(5)年龄 < 18周岁或病历资料不全者。本研究已经本院伦理委员会批准（伦理号：2021-KY-0719-001）。
1.2 数据收集通过电子病历系统，收集患者的年龄、性别、合并疾病；ECMO上机时间、ECMO初始流量、主动脉内球囊反搏（intra-aortic balloon pump, IABP）信息、呼吸机的使用、连续肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy, CRRT）情况；住院期间血制品的使用情况；冠脉造影所示冠脉病变情况。收集ECMO上机前及上机后24 h各项实验室血液生化指标：血液常规指标如血红蛋白、血小板计数等，乳酸，血钾，D-二聚体，肝肾功能指标如：尿素氮、肌酐、尿酸、肾小球滤过率（estimate glomerular filtration rate, eGFR）、总蛋白、白蛋白、总胆红素、结合胆红素等，肌钙蛋白Ⅰ，N末端脑利钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP），肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme, CK-MB）和炎症指标（C反应蛋白、降钙素原）等。
1.3 手术方法 1.3.1 ECMO装置的建立与管理根据患者病情，在PCI术前或术中植入ECMO，通过外科切开法或经皮穿刺法在患者外周股动脉、股静脉后分别置入动脉导管（18-22 F）和静脉导管（18-28 F）。所有患者均采用静脉-动脉ECMO（V-A ECMO）支持模式，设置ECMO参数，建立ECMO环路。ECMO在运行过程中，动态监测凝血功能，活化凝血时间维持在140~220 s；每隔4 h监测动脉血气；出现呼吸功能障碍时，及时应用机械呼吸支持治疗；根据患者的病情变化，调整ECMO参数[7]。
1.3.2 PCI手术的应用CHIP患者在围手术期应用V-AECMO，血流动力学及各项生化指标相对稳定情况下，行冠脉介入治疗。术前给予双联抗血小板药物负荷量（阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg），术中采用肝素化处理，根据需要采用血管内超声、冠脉光学像干断层成像技术，冠脉旋磨术，药物洗脱支架植入、药物球囊植入等技术完成血运重建。
1.3.3 ECMO装置的撤机依据相关指南[7]及本中心经验，当满足以下条件时可考虑撤机：ECMO流量 < 1.5 L/min，患者静脉血氧饱和度 > 65%，动脉血氧饱和度 > 90%，超声心动图提示LVEF > 30%，使用小剂量正性肌力药物即可维持血流动力学稳定，氧合满意，生命体征趋于平稳，可考虑撤机。
1.4 统计学方法本研究所有数据利用统计软件SPSS 26.0进行分析。对临床资料中的定量资料行正态检验，符合正态分布的采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；对非正态分布资料用中位数和四分位数[M（Q1，Q3）]表示，组间比较采用秩和检验。以率或构成比描述定性资料，并采用χ2检验行组间比较。计算ECMO上机前后24 h内的变化率[ECMO上机前后24 h内的变化率=（ECMO上机后24 h的指标数值-ECMO上机前指标数值）/ECMO指标上机前的数值×100%]。对所有生化检测指标的24 h变化率行单因素分析，筛选出P < 0.05的变量纳入多因素Logistic回归模型，分析影响患者预后的因素。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 基本临床资料比较共纳入67名患者，根据患者院内存活情况分为存活组36例（53.7%）和死亡组31例（46.3%）。两组患者在基本情况、合并疾病、ECMO的初始流量、IABP、呼吸机使用时间、射血分数、输注血制品情况、多支病变、左主干病变、钙化病变等方面差异无统计学意义（P > 0.05）。存活组CTOs病变患者比例低于死亡组，存活组较死亡组有更长的ECMO使用时间（均P < 0.05）。在应用ECMO过程中，存活组使用洋地黄类药物比例低于死亡组（P < 0.05）。见表 1。
| 临床特征 | 存活组（n=36） | 死亡组（n=31） | t/Z/χ2值 | P值 |
| 基本情况 | ||||
| 男性a | 28(77.8) | 20(64.5) | 1.442 | 0.230 |
| 年龄（岁）b | 55.47±13.03 | 58.42±14.26 | -0.878 | 0.383 |
| 合并疾病a | ||||
| 慢性心衰 | 5(13.9) | 4(12.9) | 0.014 | 0.906 |
| 高血压 | 13(36.1) | 15(48.4) | 1.032 | 0.310 |
| 心律失常 | 5(13.9) | 2(6.5) | 0.985 | 0.321 |
| 糖尿病 | 13(36.1) | 12(38.7) | 0.048 | 0.826 |
| 脑血管病 | 3(8.3) | 5(16.1) | 0.963 | 0.326 |
| 慢性肾脏病 | 1(2.8) | 5(16.1) | 3.642 | 0.056 |
| 周围血管病 | 13(36.1) | 10(32.3) | 0.110 | 0.740 |
| ECMO上机与管理情况 | ||||
| ECMO初始流量（L/min）c | 2.6(2.5, 3.0) | 2.8(2.5, 3.1) | 1.273 | 0.203 |
| ECMO上机时间（h）c | 59(41, 87) | 31(19, 80) | -2.107 | 0.035 |
| IABPa | 11(30.6) | 10(32.3) | 0.022 | 0.881 |
| 呼吸机使用时间（h）c | 102(0, 162) | 41(17, 120) | -0.687 | 0.492 |
| CRRTa | 9(25.0) | 12(38.7) | 1.455 | 0.228 |
| 射血分数（%）b | 38.28±15.39 | 32.19±13.74 | 1.695 | 0.095 |
| ECMO上机期间血制品使用c | ||||
| 输红细胞量（U） | 4(2, 12) | 4(2, 10) | -0.772 | 0.440 |
| 输血浆量（mL） | 600(0, 1 200) | 400(300, 1 200) | 0.368 | 0.713 |
| 输血小板量（治疗量） | 2.0(0.0, 2.2) | 2.8(0.0, 6.4) | -0.374 | 0.709 |
| 输冷沉淀量（治疗量） | 10.0(0.0, 13.0) | 15.8(10.0, 22.4) | 1.303 | 0.193 |
| ECMO上机期间药物使用a | ||||
| 儿茶酚胺 | 35(97.2) | 31(100.0) | 0.874 | 0.350 |
| 洋地黄 | 5(13.9) | 11(35.5) | 4.273 | 0.039 |
| 利尿剂 | 24(66.7) | 20(64.5) | 0.034 | 0.853 |
| 吗啡 | 15(41.7) | 17(54.8) | 1.158 | 0.282 |
| 冠脉病变与治疗情况 | ||||
| 左主干病变a | 10(27.8) | 12(38.7) | 0.903 | 0.342 |
| 严重钙化病变a | 5(13.9) | 5(16.1) | 0.066 | 0.798 |
| CTOs病变a | 6(16.7) | 16(51.6) | 9.224 | 0.002 |
| 前降支病变a | 34(94.4) | 30(96.8) | 0.211 | 0.646 |
| 第一对角支病变a | 11(30.6) | 10(32.3) | 0.022 | 0.881 |
| 回旋支病变a | 29(80.6) | 26(83.9) | 0.125 | 0.724 |
| 右冠病变a | 31(86.1) | 25(80.6) | 0.363 | 0.547 |
| 植入支架/药球数量c | 1(1, 3) | 1(0, 2) | -1.672 | 0.095 |
| 注：ECMO为体外膜肺氧合，IABP为主动脉内球囊反搏，CRRT为连续肾脏替代治疗，CTOs为慢性闭塞性病变；a为（例，%），b为x±s，c为M（Q1，Q3） | ||||
存活组与死亡组相比，24 h的乳酸、D-二聚体、尿酸、eGFR、肌酐、总蛋白、结合胆红素、肌钙蛋白Ⅰ和CK-MB等指标的变化率差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表 2。
| 指标变化率 | 存活组（n=36） | 死亡组（n=31） | t/Z/χ2值 | P值 |
| 乳酸 | -0.695(-0.814, -0.424) | 0.609(-0.500, 1.870) | 3.993 | 0.001 |
| D-二聚体 | -0.217(-0.691, 0.611) | 0.547(-0.189, 1.427) | 3.508 | 0.001 |
| 尿酸 | -0.262(-0.533, -0.061) | -0.009(-0.268, 0.193) | 2.565 | 0.010 |
| 肌酐 | -0.090(-0.511, 0.831) | 0.153(0.436, 2.228) | 3.917 | 0.001 |
| eGFR | 0.093(-0.094, 0.272) | -0.140(-0.285, -0.178) | -3.823 | 0.001 |
| 总蛋白 | -0.013(-0.137, 0.075) | -0.132(-0.248, -0.051) | -3.420 | 0.001 |
| 总胆红素 | 0.104(-0.156, 0.612) | 0.204(-0.138, 1.581) | 1.346 | 0.178 |
| 结合胆红素 | -0.042(-0.378, 0.422) | 0.433(-0.191, 1.630) | 2.377 | 0.017 |
| NT-proBNP | 0.427(-0.241, 1.840) | 0.375(0.056, 3.040) | 0.855 | 0.393 |
| CK-MB | -0.348(-0.607, 0.992) | 0.824(-0.058, 6.410) | 3.408 | 0.001 |
| 肌钙蛋白Ⅰ | -0.010(-0.465, 1.741) | 1.018(0.071, 3.481) | 2.899 | 0.004 |
| 血小板 | -0.286(-0.402, -0.207) | -0.230(-0.487, -0.063) | 0.578 | 0.563 |
| 血红蛋白 | -0.156(-0.235, -0.039) | -0.178(-0.325, -0.069) | -1.440 | 0.150 |
| 红细胞压积 | -0.170(-0.429, 0.089) | -0.217(-0.414, -0.002) | -1.270 | 0.204 |
| 降钙素原 | -0.208(-0.568, 0.152) | 1.512(0.586, 2.438) | 1.787 | 0.079 |
| C反应蛋白 | 0.005(0.927, 0.937) | 0.686(-0.032, 1.404) | 0.586 | 0.560 |
| 注：eGFR为肾小球滤过率估计值，NT-proBNP为N末端脑利钠肽前体，CK-MB为肌酸激酶同工酶 | ||||
经单因素分析筛选，将24 h的乳酸、eGFR、D-二聚体、结合胆红素几项指标的变化率纳入多因素Logistic回归模型，采用逐步回归法，得出最优多因素模型。结果示24 h乳酸变化率（OR=2.864，95%CI: 1.185~6.918）、24 h eGFR变化率（OR=0.05，95%CI: 0.003~0.871）、24 h D-二聚体变化率（OR=1.497，95%CI: 1.044~2.146）、24 h结合胆红素变化率（OR=2.617，95%CI: 1.121~6.111）与患者院内死亡风险相关。见表 3。
| 变量 | B | SE | Wald | P值 | OR | 95%CI |
| 24 h乳酸变化率 | 1.052 | 0.450 | 5.465 | 0.019 | 2.864 | 1.185~6.918 |
| 24 h D-二聚体变化率 | 0.403 | 0.184 | 4.813 | 0.028 | 1.497 | 1.044~2.146 |
| 24 h结合胆红素变化率 | 0.970 | 0.433 | 4.941 | 0.026 | 2.617 | 1.121~6.111 |
| 24 h eGFR变化率 | -3.001 | 1.461 | 4.220 | 0.040 | 0.050 | 0.003~0.871 |
| 24 h总蛋白变化率 | -2.509 | 2.801 | 0.802 | 0.371 | 0.081 | 0.001~19.725 |
| 24 h尿酸变化率 | 0.189 | 0.657 | 0.083 | 0.773 | 1.208 | 0.334~2.468 |
| 24 h CK-MB变化率 | 0.005 | 0.005 | 0.832 | 0.362 | 1.005 | 0.994~1.015 |
| 注：eGFR为肾小球滤过率估计值，CK-MB为肌酸激酶同工酶 | ||||||
CHIP患者通过血运重建可以减少不良心血管事件的发生，改善患者的长期预后[8]。在经皮机械循环支持下，CHIP-PCI的手术风险进一步降低。2022年《经皮机械循环辅助在复杂心血管疾病介入治疗应用中国专家共识》指出[9]：使用ECMO等经皮机械循环支持作为术中及术后循环辅助手段可以降低CHIP-PCI手术风险、改善预后。本研究报告了67例高危复杂冠脉病变患者在V-A ECMO辅助下接受PCI术，存活并出院36例（53.7%），取得了与国内外其他中心相似治疗效果[10-12]。
血流动力学不稳定增加了CHIP-PCI的风险，ECMO支持可稳定循环，并应改善组织灌注，减少由心源休克引起的氧合不足[13]。血运重建是CHIP治疗的核心，而ECMO为CHIP-PCI提供了宝贵的循环和氧合支持。从本研究结果可以看出，死亡组冠脉病变较为复杂，死亡组CTOs病变比例较存活组高，这意味着死亡组发生急性心血管事件时，心肌缺血更加严重，血运重建的难度更高，并发症较多。这可能在一定程度上增加了死亡组心源性休克发生与恶化的风险。
难以纠正的心源性休克是临床上CHIP的主要死因[14]，心输出量降低导致脑、肾、肝等终末器官灌注不足，引发多器官功能障碍、代谢性酸中毒与急性凝血功能紊乱等，造成不可逆的恶性循环[15]。血清乳酸、肝功能指标、肾功能指标等是反映循环衰竭和多器官功能障碍的重要标志物[16-18]。本研究多因素Logistic回归结果也提示乳酸、结合胆红素、eGFR与D-二聚体的24 h变化率是ECMO辅助下CHIP-PCI预后的相关因素。由于在心源性休克发生时，从组织细胞代谢到多器官功能的改变是一个多层次、整体的、动态的过程[19]。与针对单个指标的ECMO研究不同[16]，本研究将24 h内乳酸、D-二聚体、结合胆红素及eGFR变化率整体性看待，以综合评价高危复杂冠脉病变患者的循环代谢、凝血功能以及肝肾功能，这一点与Encourage评分[20]所体现出的整体评估思想类似。但不同的是，本研究通过研究生化指标的24 h动态变化，更加准确地反映机体代谢及器官功能改善或恶化的趋势，从而进一步评估高危复杂冠脉病变患者的病情发展，及时做出相应的治疗[21]。
IABP已广泛应用于心功能不全等危重病患者的抢救和治疗。有研究表明，相比于单独使用IABP或ECMO，ECMO联合IABP显著降低了急性心肌梗死患者的病死率[22]。但在本研究中，两组患者在应用IABP方面差异并无统计学意义，这可能与样本量较小、患者群体不同、患者个人意愿和经济因素等有关，有待进一步研究。
本研究为单中心、回顾性研究，样本量较小，可能会影响最终结论，且本文缺乏随访结果，无法对存活组患者院外恢复情况进行进一步评估。期待未来有大型多中心、前瞻性研究来完善当前结论。
综上所述，本研究显示CHIP使用ECMO辅助完成PCI后24 h内乳酸、D-二聚体及结合胆红素快速下降，24 h内eGFR快速回升与该患者群体院内死亡风险密切相关，可以作为患者预后的预测指标。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 赵文龙：研究设计与实施、资料收集整理、撰写论文并对文章整体负责；徐亚威，郑璐，韩彬：研究评估与实施、资料收集；毛云：统计分析和论文修改；杨海波、赵荫涛与赵晓燕：质量控制及审校
| [1] | Kirtane AJ, Doshi D, Leon MB, et al. Treatment of higher-risk patients with an indication for revascularization: evolution within the field of contemporary percutaneous coronary intervention[J]. Circulation, 2016, 134(5): 422-431. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.116.022061 |
| [2] | Kinnaird T, Gallagher S, Spratt JC, et al. Complex high-risk and indicated percutaneous coronary intervention for stable angina: does operator volume influence patient outcome?[J]. Am Heart J, 2020, 222: 15-25. DOI:10.1016/j.ahj.2019.12.019 |
| [3] | Brener SJ, Cunn GJ, Desai PH, et al. A novel risk score to predict one-year mortality in patients undergoing complex high-risk indicated percutaneous coronary intervention (CHIP-PCI)[J]. J Invasive Cardiol, 2021, 33(4): E253-E258. |
| [4] | Agasthi P, Chao CJ, Wang PW, et al. National cardiovascular data registry model predicts long-term mortality in patients undergoing percutaneous coronary interventions[J]. Cardiology, 2021, 146(3): 311-314. DOI:10.1159/000512419 |
| [5] | 马贵洲, 徐荣和, 蔡志雄, 等. 复杂高危冠脉病变患者介入治疗现状及进展[J]. 实用医学杂志, 2021, 37(24): 3107-3112. DOI:10.3969/j.issn.1006-5725.2021.24.003 |
| [6] | 中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组, 中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会, 中华心血管病杂志编辑委员会. 中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)[J]. 中华心血管病杂志, 2016, 44(5): 382-400. DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2016.05.006 |
| [7] | 中国心胸血管麻醉学会, 中华医学会麻醉学分会, 中国医师协会麻醉学医师分会, 等. 不同情况下成人体外膜肺氧合临床应用专家共识(2020版)[J]. 中国循环杂志, 2020, 35(11): 1052-1063. DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2020.11.002 |
| [8] | Iqbal J, Serruys PW, Taggart DP. Optimal revascularization for complex coronary artery disease[J]. Nat Rev Cardiol, 2013, 10(11): 635-647. DOI:10.1038/nrcardio.2013.138 |
| [9] | 中华医学会心血管病学分会, 中华心血管病杂志编辑委员会. 经皮机械循环辅助在复杂心血管疾病介入治疗应用中国专家共识[J]. 中华心血管病杂志, 2022, 50(10): 959-972. DOI:10.3760/cma.j.cn112148-20220104-00004 |
| [10] | Sheu JJ, Tsai TH, Lee FY, et al. Early extracorporeal membrane oxygenator-assisted primary percutaneous coronary intervention improved 30-day clinical outcomes in patients with ST-segment elevation myocardial infarction complicated with profound cardiogenic shock[J]. Crit Care Med, 2010, 38(9): 1810-1817. DOI:10.1097/CCM.0b013e3181e8acf7 |
| [11] | Tsao NW, Shih CM, Yeh JS, et al. Extracorporeal membrane oxygenation-assisted primary percutaneous coronary intervention may improve survival of patients with acute myocardial infarction complicated by profound cardiogenic shock[J]. J Crit Care, 2012, 27(5): 530.e1-530.11. DOI:10.1016/j.jcrc.2012.02.012 |
| [12] | 赵雷, 张春鹏, 王鹤儒, 等. 体外膜肺氧合在高危重症冠心病患者介入治疗中的应用[J]. 中华心血管病杂志, 2021, 49(8): 757-763. DOI:10.3760/cma.j.cn112148-20210324-00270 |
| [13] | Aung, Myat, MBBS, et al. Percutaneous circulatory assist devices for high-risk coronary intervention[J]. JACC Cardiovasc Interv, 2015, 8(2): 229-244. DOI:10.1016/j.jcin.2014.07.030 |
| [14] | Goldberg RJ, Spencer FA, Gore JM, et al. Thirty-year trends (1975 to 2005) in the magnitude of, management of, and hospital death rates associated with cardiogenic shock in patients with acute myocardial infarction: a population-based perspective[J]. Circulation, 2009, 119(9): 1211-1219. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.108.814947 |
| [15] | Samsky MD, Morrow DA, Proudfoot AG, et al. Cardiogenic shock after acute myocardial infarction: a review[J]. JAMA, 2021, 326(18): 1840-1850. DOI:10.1001/jama.2021.18323 |
| [16] | Rigamonti F, Montecucco F, Boroli F, et al. The peak of blood lactate during the first 24h predicts mortality in acute coronary syndrome patients under extracorporeal membrane oxygenation[J]. Int J Cardiol, 2016, 221: 741-745. DOI:10.1016/j.ijcard.2016.07.065 |
| [17] | Thongprayoon C, Cheungpasitporn W, Lertjitbanjong P, et al. Incidence and impact of acute kidney injury in patients receiving extracorporeal membrane oxygenation: a meta-analysis[J]. J Clin Med, 2019, 8(7): 981. DOI:10.3390/jcm8070981 |
| [18] | Blandino Ortiz A, Lamanna I, Antonucci E, et al. Altered liver function in patients undergoing veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) therapy[J]. Minerva Anestesiol, 2017, 83(3): 255-265. DOI:10.23736/S0375-9393.16.11442-7 |
| [19] | Chioncel O, Parissis J, Mebazaa A, et al. Epidemiology, pathophysiology and contemporary management of cardiogenic shock - a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology[J]. Eur J Heart Fail, 2020, 22(8): 1315-1341. DOI:10.1002/ejhf.1922 |
| [20] | Muller G, Flecher E, Lebreton G, et al. The ENCOURAGE mortality risk score and analysis of long-term outcomes after VA-ECMO for acute myocardial infarction with cardiogenic shock[J]. Intensive Care Med, 2016, 42(3): 370-378. DOI:10.1007/s00134-016-4223-9 |
| [21] | Slottosch I, Liakopoulos O, Kuhn E, et al. Lactate and lactate clearance as valuable tool to evaluate ECMO therapy in cardiogenic shock[J]. J Crit Care, 2017, 42: 35-41. DOI:10.1016/j.jcrc.2017.06.022 |
| [22] | Duan JW, Shi YC, Luo GM, et al. Short-term efficacy and safety of different mechanical hemodynamic support devices for cardiogenic shock or high-risk pci: a network meta-analysis of thirty-seven trials[J]. Shock, 2021, 55(1): 5-13. DOI:10.1097/SHK.0000000000001611 |