2023, Vol. 32
2. 长治市人民医院重症医学科，长治 046000
2. Department of Critical Care Medicine, Changzhi People' s Hospital, Changzhi 046000, China
免疫抑制是脓毒症主要生理紊乱之一[1]，在疾病早期即可发生并持续存在，增加患者院内感染机会，恶化疾病预后。脓毒症免疫功能障碍包括固有免疫和适应性免疫，尤其适应性免疫功能障碍占主导地位。感染打击后，T淋巴细胞和B淋巴细胞大量凋亡，是脓毒症免疫功能障碍的机制之一[2]。程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1, PD-1）是B7-CD28家族的负性共刺激分子，主要表达在活化的T淋巴细胞上，其与配体相互作用介导负性调控信号，抑制T淋巴细胞增殖及功能。PD-1具有膜结合形式（membrane-bound PD-1, mPD-1）和可溶性（soluble PD-1, sPD-1）两种形式。目前关于PD-1及其配体通路与脓毒症免疫功能的研究，主要集中在体外实验和动物水平[3]。本研究拟观察脓毒症与脓毒症休克患者血清sPD-1动态变化，并观察其与患者淋巴细胞计数、淋巴细胞亚群变化的关系，为脓毒症患者进行免疫调节治疗提供理论依据。
1 资料与方法 1.1 一般资料本研究为前瞻性队列研究，纳入2018年6月至2018年12月入住宁夏医科大学总医院ICU的脓毒症和脓毒症休克患者为研究对象，同期入住ICU的普通术后患者为非脓毒症组，并纳入年龄、性别与其他三组匹配的健康志愿者为健康对照组。脓毒症和脓毒症休克诊断标准采用“Sepsis-3.0”定义[4]。纳入标准：(1)年龄≥18周岁；(2)入住ICU 24 h内诊断为脓毒症。排除标准：(1)既往存在自身免疫性疾病的患者；(2)HIV感染者；(3)肿瘤患者；(4)妊娠及哺乳期女性；(5)长期接受糖皮质激素、免疫抑制剂及放疗、化疗的患者。
本研究符合医学伦理标准，经宁夏医科大学总医院伦理委员会批准（审批号：2018-282），并获得所有受试者本人或直系家属的知情同意。
1.2 指标及实验方法检测患者及健康志愿者的外周血sPD-1、淋巴细胞计数、淋巴细胞百分比、淋巴细胞亚群分析、免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA）水平。健康对照组和非脓毒症组仅采取入组当日血标本，脓毒症组和脓毒症休克组采集入ICU的第1天、第3天、第7天血标本。所有研究对象使用肝素抗凝管采取外周血3 mL，1 500 r/min离心15 min分离血浆，收集上层标本，置于-80℃冰箱保存，同批行sPD-1检测；外周血sPD-1水平采用中国Bio-swamp公司Human PD-1试剂盒ELISA法检测。淋巴细胞亚群采用美国BD公司Anti-Human CD3/CD4/CD8抗体及同型对照抗体试剂盒流式细胞术测定。免疫球蛋白测定采用免疫固定电泳法。
1.3 统计学方法应用SPSS 17.0软件进行数据分析。正态分布计量资料用均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验。非正态分布的计量资料则用中位数和四分位数间距[M（Q1，Q3）]表示，组间比较采用Kruskall-Walls H秩和检验，组间两两比较采用Nemenyi检验。计数资料采用频数（%）表示，组间比较采用卡方检验。sPD-1与急性生理学与慢性健康状况（acute physiology and chronic health evaluation, APACHE）Ⅱ评分、序贯器官衰竭（sequential organ failure assessment, SOFA）评分与预后指标进行Pearson或Spearman相关分析及ROC曲线分析。以P < 0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 一般临床资料本研究共纳入研究对象90例，其中脓毒症29例，脓毒症休克31例，非脓毒症15例，另招募健康志愿者15名作为健康对照，见图 1。
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| 图 1 研究对象分组流程图 Fig 1 Flow chart of grouping research objects |
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健康对照组、非脓毒症组、脓毒症组和脓毒症休克组患者间，年龄、性别构成差异无统计学意义，且病例组三组患者间基础疾病和感染来源构成，差异无统计学意义（均P > 0.05），见表 1。
| 指标 | 健康对照组（n=15） | 非脓毒症组（n=15） | 脓毒症组（n=29） | 脓毒症休克组（n=31） | 统计值 | P值 |
| 年龄（岁，x±s） | 54.53±3.87 | 57.53±4.57 | 57.31±3.08 | 59.65±3.43 | 0.142 | 0.871 |
| 性别（例，%） | 0.748 | 0.478 | ||||
| 男性 | 8（53.33） | 8（53.33） | 20（68.97） | 22（70.97） | ||
| 女性 | 7（46.67） | 7（46.67） | 9（31.03） | 9（29.03） | ||
| 基础疾病（例，%） | 0.943 | 0.402 | ||||
| 腹部手术 | - | 5（33.33） | 22（75.86） | 21（67.74） | ||
| 骨科手术 | - | 6（40.00） | 0（0.00） | 0（0.00） | ||
| 其他 | - | 4（26.67） | 7（24.14） | 10（32.26） | ||
| 感染来源（例，%） | -0.751 | 0.460 | ||||
| 腹腔感染 | - | 0（0.00） | 22（75.86） | 24（77.42） | ||
| 肺部感染 | - | 0（0.00） | 7（24.14） | 3（9.68） | ||
| 血行感染 | - | 0（0.00） | 0（0.00） | 4（12.90） | ||
| APACHEⅡ评分（分，x±s） | - | 9.47±1.49 | 17.31±1.20a | 22.81±1.48ab | 18.091 | < 0.001 |
| SOFA评分[分，M（Q1，Q3）] | - | 0.00（0.00, 0.00） | 4.00（2.50, 5.50）a | 10.00（8.00, 12.00）ab | 57.338 | < 0.001 |
| 28 d死亡人数（例，%） | - | 0（0.00） | 8（27.58）a | 12（38.71）a | 7.774 | 0.020 |
| 注：APACHEⅡ评分为急性生理与慢性健康状况Ⅱ评分，SOFA评分为序贯器官衰竭评分；与非脓毒症组比较，aP < 0.05；与脓毒症组比较，bP < 0.05 | ||||||
患者入ICU第1天，脓毒症和脓毒症休克组的sPD-1水平显著高于健康对照组和非脓毒症组（均P < 0.05），且脓毒症休克组显著高于脓毒症组（P < 0.05）。脓毒症和脓毒症休克组的淋巴细胞计数、淋巴细胞百分比显著低于健康对照组和非脓毒症组（均P < 0.05），但两组之间比较差异无统计学意义（P > 0.05），见表 2。
| 指标 | 健康对照组（n=15） | 非脓毒症组（n=15） | 脓毒症组（n=29） | 脓毒症休克组（n=31） | 统计值 | P值 |
| sPD-1（pg/mL） | 200.51（162.14, 241.26） | 191.56（151.26, 232.66） | 261.90(191.96, 421.99)ab | 512.64（216.85，1 039.41）abc | 11.542 | 0.011 |
| 淋巴细胞计数（×109/L） | 1.31±0.10 | 1.24±0.22 | 0.78±0.08ab | 0.68±0.08ab | 2.431 | 0.041 |
| 淋巴细胞百分比（%） | 21.07±1.88 | 15.06±2.39 | 9.33±1.45ab | 6.75±0.78ab | 7.269 | 0.010 |
| 总T淋巴细胞（%） | 66.29（51.29，72.21） | 63.35（54.14, 69.06） | 51.98（43.96，59.95）ab | 51.00（31.29, 62.14）ab | 6.451 | 0.040 |
| CD8+T细胞（%） | 26.21±1.88 | 26.79±2.28 | 25.90±1.82 | 23.10±2.64 | 0.852 | 0.532 |
| CD4+T细胞（%） | 30.28±2.67 | 31.12±2.13 | 24.29±2.12 | 27.00±3.06 | 1.182 | 0.311 |
| 辅助/抑制T细胞比值 | 1.30±0.24 | 1.36±0.27 | 1.11±0.15 | 1.71±0.33 | 1.411 | 0.250 |
| NK细胞（%） | 24.02±3.89 | 21.00±2.80 | 26.41±3.42 | 27.68±3.28 | 0.862 | 0.431 |
| 总B淋巴细胞（%） | 15.87±2.79 | 14.96±2.25 | 17.77±2.40 | 16.70±2.02 | 0.310 | 0.740 |
| IgG（g/L） | 10.16±0.90 | 9.16±0.80 | 7.00±0.50ab | 6.43±0.47ab | 5.143 | 0.011 |
| IgA（g/L） | 1.98±0.14 | 1.78±0.18 | 1.82±0.18 | 1.62±0.17 | 0.401 | 0.670 |
| IgM（g/L） | 0.91±0.14 | 0.87±0.11 | 0.60±0.06ab | 0.54±0.07ab | 3.000 | 0.020 |
| 注：sPD-1为可溶性程序性细胞死亡蛋白1；与健康对照组相比，aP < 0.05；与非脓毒症组相比，bP < 0.05；与脓毒症组相比，cP < 0.05 | ||||||
淋巴细胞亚群分析显示，脓毒症和脓毒症休克组的总T淋巴细胞百分比显著低于健康对照组和非脓毒症组（均P < 0.05）；而四组间NK细胞、CD8+T细胞、CD4+T细胞及辅助/抑制T细胞比值以及总B淋巴细胞，差异均无统计学意义（均P > 0.05），见表 2。
比较血清免疫球蛋白IgG、IgM水平，脓毒症和脓毒症休克组显著低于健康对照组和非脓毒症组（均P < 0.05），但脓毒症和脓毒症休克组之间比较差异无统计学意义（P > 0.05），见表 2。
2.3 脓毒症和脓毒症休克患者入ICU一周内sPD-1、细胞免疫和体液免疫的时相变化观察入ICU一周内脓毒症和脓毒症休克患者sPD-1和细胞免疫的变化，入ICU第3天脓毒症组的淋巴细胞计数上升，而此时脓毒症休克组仍然处在低水平，脓毒症组高于脓毒症休克组（P < 0.05）。脓毒症休克组在入ICU第7天淋巴细胞计数上升，高于入ICU第1天和第3天（均P < 0.05）。入ICU一周内的第1天、第3天和第7天脓毒症休克组的sPD-1水平持续高于脓毒症组（均P < 0.05）。见图 2。第7天CD8+T淋巴细胞（%），脓毒症休克组显著低于脓毒症组[（18.36±2.23）vs.（28.28±2.97），P < 0.05]，见图 3。
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| 图 2 入ICU一周内脓毒症和脓毒症休克患者淋巴细胞计数和sPD-1动态变化 Fig 2 Lymphocyte count and sPD-1 dynamics in patients with sepsis and septic shock within 7 days of ICU admission |
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| 图 3 脓毒症和脓毒症休克患者T细胞亚群变化 Fig 3 Changes in T cell subsets in patients with sepsis and septic shock |
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观察入ICU一周内脓毒症和脓毒症休克患者体液免疫变化，第7天较第1天，脓毒症休克组血清免疫球蛋白IgG、IgA和IgM均升高，但脓毒症组血清免疫球蛋白变化差异无统计学意义。第7天较第1天，总B淋巴细胞比例在脓毒症组有降低趋势，但差异无统计学意义，脓毒症休克组总B淋巴细胞比例下降不明显，见图 4。
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| 图 4 脓毒症和脓毒症休克患者体液免疫的变化 Fig 4 Changes in humoral immunity in patients with sepsis and septic shock |
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对不同时相、脓毒症组与脓毒症休克组患者sPD-1与各指标水平进行相关性分析，显示脓毒症休克组第1天sPD-1与淋巴细胞计数、总T淋巴细胞（%）、CD8+T细胞（%）、CD4+T细胞（%）均呈正相关（P < 0.05），第7天sPD-1与辅助/抑制T细胞比值呈负相关（P < 0.05），见表 3。
| 项目 | 第1天sPD-1 | 第7天sPD-1 | |||
| r值 | P值 | r值 | P值 | ||
| 淋巴细胞计数（×109/L） | 0.597 | 0.011 | -0.281 | 0.311 | |
| 总T淋巴细胞（%） | 0.727 | 0.007 | 0.037 | 0.920 | |
| 总B淋巴细胞（%） | -0.154 | 0.633 | -0.341 | 0.334 | |
| CD8+T细胞（%） | 0.739 | 0.006 | 0.183 | 0.613 | |
| CD4+细胞（%） | 0.651 | 0.022 | -0.110 | 0.763 | |
| 辅助/抑制T细胞比值 | -0.340 | 0.280 | -0.659 | 0.038 | |
| IgG（g/L） | -0.446 | 0.072 | 0.129 | 0.673 | |
| IgA（g/L） | -0.223 | 0.390 | -0.306 | 0.310 | |
| IgM（g/L） | -0.443 | 0.075 | -0.108 | 0.726 | |
观察脓毒症和脓毒症休克组28 d预后，存活43例，死亡17例，病死率28.3%。与存活组比较，死亡组入ICU第1天的SOFA评分、APACHE Ⅱ评分显著高于存活组，分别为[9（7, 12）分vs. 6（3, 6）分，（26.18±1.52）分vs.（17.77±1.10）分，均P < 0.05]。选取入ICU第1天、第7天sPD-1，第1天的APACHE Ⅱ评分、SOFA评分对脓毒症及脓毒症休克患者28 d预后进行ROC曲线分析，第7天sPD-1敏感度高，而第1天APACHE Ⅱ评分特异度高。见表 4。第7天的sPD-1预测脓毒症及脓毒症休克28 d预后的最佳截断值为286.52 pg/mL，其敏感度为100.00%，特异度为56.25%，见图 5。
| 指标 | AUC | 95%CI | 最佳截断值 | 敏感度（%） | 特异度（%） | P值 |
| 第1天sPD-1（pg/mL） | 0.43 | 0.27~0.59 | 1676.16 | 5.90 | 100.00 | 0.41 |
| 第7天sPD-1（pg/mL） | 0.80 | 0.61~0.99 | 286.52 | 100.00 | 56.25 | 0.03 |
| APACHE Ⅱ评分 | 0.83 | 0.70~0.95 | 40.00 | 0.00 | 100.00 | < 0.01 |
| SOFA评分 | 0.70 | 0.57~0.83 | 19.00 | 0.00 | 100.00 | 0.02 |
| 注：sPD-1为可溶性程序细胞死亡蛋白1，APACHE Ⅱ评分为急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ，SOFA评分为序贯器官衰竭评估系统 | ||||||
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| 图 5 重症评分及sPD-1对脓毒症患者28 d预后的评估 Fig 5 Predictive value of severe disease score and sPD-1 on 28-day outcome |
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脓毒症发病机制复杂，免疫抑制是其病理生理机制之一[5-7]。既往认为脓毒症早期表现为过度炎症反应，后期发展为免疫抑制状态，但目前研究发现，脓毒症早期以促炎反应为主要表现，但抗炎反应也已经存在，随着感染引起的炎症发展，免疫抑制因子持续作用，免疫细胞凋亡，淋巴细胞耗竭可导致患者处于免疫抑制状态[8]。PD-1/PD-L1通路在免疫抑制中起重要作用[9-10]，PD-1主要表达在外周血功能性B淋巴细胞和T淋巴细胞表面，PD-L1主要表达于抗原呈递细胞如树突状细胞和巨噬细胞表面[11]，PD-1及其配体通路活化诱导T细胞凋亡，抑制T细胞增殖和活化，抑制树突状细胞成熟，PD-1与T细胞耗竭有关[12]。Guignant等[13]对64名脓毒症休克患者的研究证实PD-1在白细胞和CD4+T淋巴细胞表达增加。Chang等[14]在体外研究证实脓毒症患者淋巴细胞产生的IFN-γ和IL-2减少，阻断PD-1/PD-L1通路可减少脓毒症患者的淋巴细胞凋亡并恢复分泌IFN-γ和IL-2的功能。sPD-1是PD-1的mRNA可变剪切的产物，具有与配体PD-L1/PD-L2结合的能力[15]。sPD-1的功能目前尚不完全清楚，Pan等[16]在肝癌小鼠模型中证实，sPD-1通过阻断PD-1/PD-Ls而增强T细胞分泌INF-γ和IL-2，同时减少IL-10的分泌具有抗肿瘤疗效。但免疫细胞之间互作、细胞因子对免疫细胞的调节作用等均使这一免疫网络调控变得更为复杂，关于sPD-1在脓毒症发病中的调节机制有待进一步深入研究。
本研究证实，与非脓毒症组比较，脓毒症组和脓毒症休克组入ICU后第1天淋巴细胞计数显著降低，脓毒症休克组淋巴细胞计数下降更为明显，而淋巴细胞绝对计数减少是免疫抑制的显著特征之一[17]。实验条件限制，本研究没有对T淋巴细胞和B淋巴细胞进行绝对计数。Monserrat等[18]对52名外科ICU的脓毒症休克患者观察研究证实，与健康对照组比较，在入ICU第3天脓毒症休克患者B淋巴细胞计数即显著降低，且在随后的28 d内循环B淋巴细胞持续下降，支持本研究结果。本研究还证实，脓毒症和脓毒症休克患者入ICU首日即出现血清IgG、IgM降低，提示脓毒症患者早期出现体液免疫功能下降。Shankar-Hari等[19]研究证实脓毒症患者早期B淋巴细胞降低者达74.2%，前述Monserrat等[18]的研究亦证实入ICU 7 d内脓毒症休克死亡组CD19+、CD23+、B淋巴细胞的百分比显著低于存活组。上述研究从另一角度证实体液免疫在脓毒症休克早期免疫功能障碍中发挥重要作用。随着病程延续，脓毒症组和脓毒症休克组间免疫状态变化趋势不同，入ICU后第3天，脓毒症组淋巴细胞计数已上升，而脓毒症休克组直到入ICU第7天淋巴细胞计数才有所上升，提示脓毒症休克患者免疫抑制持续时间更长。
本研究还观察脓毒症和脓毒症休克患者入ICU一周内T淋巴细胞亚群的变化，发现入ICU第1天，脓毒症休克组辅助/抑制T细胞比值高于脓毒症组，入ICU第7天脓毒症休克组CD8+T淋巴细胞显著低于脓毒症组，其临床意义尚不明确。淋巴细胞总数减低的基础上，辅助T细胞比例更高，是否与脓毒症更高的炎症因子释放相关，需要进一步验证。而入ICU第7天CD8+T淋巴细胞降低，可能导致脓毒症休克患者后期细胞毒T细胞功能低下，吞噬细胞内病原体受抑制。一项对脓毒症患者的尸体解剖研究发现，脓毒症患者脾脏内的CD8+T淋巴细胞显著减少[20]。
本研究证实，入ICU第1天脓毒症组与脓毒症休克组sPD-1均高于非脓毒症组和健康对照组，且入ICU一周内脓毒症休克组sPD-1持续高于脓毒症组，入ICU第7天的sPD-1对脓毒症组与脓毒症休克患者28 d预后有预测价值。而在sPD-1与脓毒症免疫指标的相关性分析中，本研究仅发现脓毒症休克组入ICU第7天sPD-1与T细胞亚群辅助/抑制T淋巴细胞比值呈负相关，与其他指标均无相关关系。提示脓毒症休克患者病程后期出现细胞免疫抑制占主导地位，这可能与持续增高的sPD-1有关。Zhang等[21]研究证实sPD-1一定程度上可以反应机体PD-1的水平。PD-1主要表达在外周血功能性B淋巴细胞和T淋巴细胞表面，PD-L1主要表达于抗原呈递细胞如树突状细胞和巨噬细胞表面[11]，PD-1及其配体通路活化诱导T细胞凋亡。Bermejo-Martin等[22]研究证实在脓毒症患者入ICU第7天CD4+T细胞及CD8+T细胞表面PD-1表达较高，与T淋巴细胞耗竭有关。一项尸检脓毒症患者脾脏的研究也证实淋巴细胞表达PD-1水平显著增加[14]。但脓毒症患者血清sPD-1是否可反映淋巴细胞表达PD-1水平，并参与介导淋巴细胞凋亡还需要进一步研究。本研究认为脓毒症休克患者在入ICU一周时仍然处于免疫抑制状态，细胞免疫抑制为此时的主要表现形式。
本研究中非脓毒症患者住ICU时间短，未能动态获取该部分患者相关检测指标，从而缺少非脓毒症对照组动态比对数据；本研究为单中心，样本量相对较少，尚需要多中心并扩大样本量进一步验证研究结果。
综上所述，脓毒症和脓毒症休克患者早期即出现免疫抑制，脓毒症休克患者免疫抑制时间更长，但早期以体液免疫抑制为主，后期以细胞免疫抑制为主，提示临床对于不同病程脓毒症的免疫调理治疗应个性化对待。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 马玉杰：统计学分析、论文撰写；侯晨涛：实验操作、数据收集及整理；王晓红：研究设计、论文修改
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