危重创伤所致出血管理的关键在于运用各种方法来控制出血，预防并治疗休克，同时积极处理低体温、酸中毒和凝血功能障碍^[1-2]。低体温、酸中毒和凝血功能障碍是传统意义上的“死亡三角”即致死三联征，近年文献建议引入第四个与死亡密切相关的要素，即低钙血症^[1-2]。低钙血症与“死亡三角”的每个组成部分密切相关，在创伤患者的预后中起着关键作用。目前国内外尚缺乏创伤患者低钙血症的指南及共识，现对急诊医学创伤复苏中有关低钙血症的文献进行回顾。

1 钙的生理作用

钙是一种存在于细胞内和细胞外的二价阳离子。人体的钙有三种存在形式：离子钙、蛋白结合钙及复合钙。(1)离子钙：是起直接生理作用的部分，约占总血钙的50%；(2)蛋白结合钙：约40%总血钙与血浆蛋白结合，主要是白蛋白，其值受血液pH值及血浆蛋白浓度的影响；(3)复合钙：10%的钙与有机酸结合，如枸橼酸钙、柠檬酸钙、磷酸钙等。这三种形式的钙处于动态平衡，不断交换之中^[3]。血清钙水平可以通过测定离子钙来评估，离子钙的正常值范围是1.1~1.3 mmol/L。人类生理学的各种关键成分都需要钙的辅助，钙除了在骨结构、神经传递和内分泌生理学中发挥关键的生理作用外，还影响心肌收缩力、血管收缩和舒张、止血和凝血级联反应等^[4]。本文主要探讨低钙血症在危重创伤患者复苏过程中的作用。

2 低钙血症的原因和发病机制 2.1 输血与低钙血症

血液制品需要与抗凝剂柠檬酸一起储存，柠檬酸能够与血钙结合，形成复合钙^[5]。每单位红细胞（packed red blood cells, pRBCs）含有3 g柠檬酸，每单位全血含有1.66 g柠檬酸^[1]。正常生理条件下，肝脏每5 min可代谢3 g柠檬酸^[1]。然而，肝功能不全、继发性肝硬化、危重疾病、创伤和低体温降低了柠檬酸代谢^[5]。一项针对危重患者的前瞻性队列研究表明，肝功能障碍会导致柠檬酸的显著蓄积^[6]。在需要快速输注成分血或全血治疗的大出血患者中，大量输注的柠檬酸远远超过了肝脏代谢柠檬酸的能力。柠檬酸水平的增加会结合血液中的离子钙，使接受输血的患者产生低钙血症。许多医院获得全血的途径有限，尽管全血在急性出血患者复苏中的应用越来越广泛，但输注成分血仍然是最常见的做法。除储存在pRBCs中的柠檬酸外，新鲜冷冻血浆（fresh frozen plasma, FFP）和血小板中还含有大量的柠檬酸，FFP、血小板和pRBCs造成的柠檬酸蓄积加重了输注成份血导致的低钙血症。全血中的单位柠檬酸比成份血少，这可能是输注全血的潜在优点。

输血诱导的低钙血症已在创伤相关文献中被反复证实，并与多个重要临床结局相关。低钙血症定义是创伤患者输血前离子钙≤1.0 mmol/L，与院前低血压（收缩压 < 90 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）相关^[6]。Vettorello等^[7]发现入院时的低钙血症（离子钙 < 1.00 mmol/L）与输血需求增加相关。Chanthima等^[8]发现，在创伤复苏期间接受大量输血方案的患者中，97%为低钙血症（iCa < 1.1 mmol/L），而71%的患者存在严重低钙血症（iCa < 0.9 mmol/L），并证实严重低钙血症与较高的病死率相关（49% vs. 24%），突出了低钙血症在接受输血的危重患者中的重要作用。一项针对创伤军人的回顾性研究发现，低钙血症的严重程度与输血之间具有直接相关性^[9]。快速输血是发生低钙血症的一个危险因素^[10]，即使输注少量血液制品也具有重要的临床意义。一项纳入7 000多个创伤患者的研究发现输注1个单位的pRBCs可导致钙值的显著降低，输注4个单位的血液制品与严重的低钙血症相关^[11]。多项研究表明，创伤患者输血前和输血后的低钙血症与患者的病死率具有相关性，低钙血症越严重，病死率越高^[7]。此外，创伤初始评估时的低钙血症更能预测死亡风险^[9]。鉴于低钙血症与病死率和致死三联征之间的内在联系，纠正低钙血症是多系统创伤患者复苏的关键因素。

2.2 创伤与低钙血症

创伤患者的低钙血症以往被认为与注射含有柠檬酸的血液制品有关。最新数据表明，多数创伤患者在输血前已经存在钙缺乏，而库存血中的柠檬酸进一步加剧了这种情况^[1]，约55%的创伤患者在到达急诊科时已经出现低钙血症^[7]。国外学者在一项前瞻性研究中证实了这一点，该研究还发现，入院时的低钙血症可以预测患者是否需要多次输血和大量输血^[10]。

创伤诱导的低钙血症可能是多因素共同作用的结果，其可能的发生机制包括创伤患者乳酸酸中毒时血乳酸与钙结合，甲状旁腺和激素功能受损，以及缺血-再灌注环境中的钙内流^[12]。研究发现，危重患者低钙血症与甲状旁腺激素升高具有相关性，进一步研究发现危重患者和创伤患者中常见的促炎因子与甲状旁腺激素功能抑制有关^[12]。虽然创伤与低钙血症之间的关系是复杂的，但临床医生需要认识到复苏早期可能需要补钙。

2.3 院前治疗对于低钙血症的影响

创伤患者的治疗在受伤现场或在送往医院途中就已经开始，因此急诊医生必须意识到院前干预措施对于危重创伤患者血钙水平的潜在影响。Moore等^[13]对比两项随机对照试验发现，创伤患者院前输注血浆与低钙血症（53% vs. 36%）相关。院前输注pRBCs也与较低的钙离子水平相关，低钙血症的程度与输注血液制品的数量相关^[11]。此外，在院前同时接受10 mL氯化钙和血液制品的患者低钙血症的发生率较低（28% vs. 70%），院前治疗有可能纠正创伤相关的低钙血症，从而改善预后。

2.4 致死三联征与低钙血症

危重创伤患者的复苏重点是在积极控制出血的基础上，对抗低体温、酸中毒、凝血功能障碍组成的致死三联征。低钙血症与致死三联征关系密切，但以前的治疗方法并未着重干预低钙血症。钙有助于维持心输出量和充足的血液循环、血清酸碱状态以及维持凝血级联反应的正常功能^[14-15]。

虽然钙与低体温之间的关系研究较少，但在创伤患者中这两个变量之间有多种方式相互作用。输血时，低体温降低肝脏柠檬酸代谢，柠檬酸蓄积并导致低钙血症^[8]。此外，低体温和低钙血症会引起心输出量减少，低温使氧-血红蛋白解离曲线左移，低钙血症和低体温均通过不同的机制降低心肌收缩力，进一步加重低灌注状态^[16]。适当的血清钙水平对于维持正常的心肌收缩力和血管收缩力至关重要、同时有助于维持足够的心输出量，预防低灌注所致的酸中毒^[9]。在接受大量输血方案的危重症患者中，低钙血症加重了酸中毒，表明钙对血清pH值有影响^[10]，低钙血症同样与危重创伤患者的酸中毒加重相关。钙在凝血级联中具有多种关键功能，钙储存耗尽会导致凝血功能异常^[10]。急性创伤性凝血病与低钙血症具有独立相关性，体外数据表明，离子钙小于0.25 mmol/L时，凝血酶的产生和血凝块形成障碍。研究表明，当离子钙大于0.56 mmol/ L时，血凝块才能形成。因此，钙与凝血病的发生密切相关^[7]。纠正低钙血症可能对逆转和改善危重创伤患者的预后至关重要。

3 创伤患者低钙血症的治疗

虽然目前对创伤患者补钙的时机和剂量没有共识，但急诊医生应认识到低钙血症的风险及危害，积极治疗低钙血症。在接受经验性补钙治疗的创伤患者中，低钙血症的发生率较低，然而经验性治疗的相关临床结局尚不明确^[11]。有学者建议，创伤患者的离子钙浓度应≥0.9 mmol/L^[16]。欧洲关于创伤后大出血和凝血功能障碍的管理指南建议在大量输血期间监测离子钙水平并维持其在正常范围内^[17]。目前的军事指南建议在输注第1个单位的血液制品后给予1 g钙，每输注4个单位的血制品以后再输注1 g钙，并在离子钙小于1.2 mmol/L时补钙^[18]。经验性纠正危重创伤患者低钙血症通常是安全的，然而高钙血症也与病死率相关，因此临床医生必须避免过度纠正^[19]。如前所述，pRBCs和全血需要不同数量的柠檬酸盐储存，但这是否会导致体内钙水平的显著差异还有待验证^[1]；如果存在显著差异，这将是全血的另一个重要的临床优势。

综上所述，危重创伤患者通常在液体复苏前出现低钙血症，低钙血症因输注血液制品而恶化。低钙可导致心输出量减少、酸中毒和凝血功能障碍，危重创伤患者的低钙血症与病死率增加显著相关。在出血患者的管理中，建议在输注血液制品的同时补钙。急诊医生对创伤患者进行液体复苏时需要积极处理低钙血症。对于危重创伤患者，特别是需要输血的患者，需要进一步研究来确定补钙终点，以避免过度纠正引起高钙血症；研究最有效的补钙配方和频次、经验性纠正低钙血症的适应症、以及重新评估离子钙水平的频率，以改善创伤患者预后。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突