脓毒症是由机体对感染反应失调引起的一种威胁生命的器官功能障碍综合征^[1]。近年来随着对脓毒症认识的不断深入，其评分体系也在不断的完善^[2-4]。Sepsis-3.0将脓毒性休克定义为脓毒症患者尽管进行充分的液体复苏, 仍需要用血管升压药维持平均动脉压≥65 mmHg且血乳酸≥2 mmol/L^[5]。液体复苏是脓毒性休克最主要的治疗方式之一，临床上目前常用宏观血流动力学参数（心率、平均动脉压、中心静脉压）去指导液体复苏。然而，部分脓毒性休克患者的宏观血液动力学参数恢复后，仍然存在持续的微循环障碍，最终导致患者多器官功能衰竭。因此如何早期快速地评估脓毒性休克患者的微循环灌注状况是指导脓毒性休克患者复苏的关键。基于此，本文总结了临床无创微循环监测指标在脓毒性休克患者治疗中的临床应用及研究进展。

1 皮肤外周循环灌注评估

皮肤是一个反应外周灌注情况的敏感器官，基于皮肤的相关微循环灌注参数能快速评估外周组织灌注情况。从而及时调整脓毒性休克患者的补液方案，指导脓毒性休克患者的液体复苏。

1.1 毛细血管再充盈时间（Capillary refill time、CRT）

CRT的测量方法主要是在一侧食指远端指腹施加一定压力（图 1），直到按压部位变白，观察并记录松开后颜色恢复的时间。多个观察性数据发现CRT延长的脓毒性休克患者病死率增加^[6-8]。Ait-Oufella等^[7]分析了CRT对脓毒性休克患者预后的影响，结果显示CRT的延长与脓毒性休克患者14 d病死率存在关联。在最近一项针对脓毒性休克患者液体复苏的前瞻性队列研究中发现。在入院时和初始复苏第6 h测量CRT是脓毒性休克患者死亡与否的强有力的预测指标^[9]。

最近的一项研究表明，CRT不仅能评估脓毒性休克患者的预后情况，还能指导脓毒性休克患者的早期液体复苏治疗。CRT的改变可能被用作脓毒性休克患者停止复苏的靶点^[10]。ANDROMEDA-SHOCK是第一个比较在成人脓毒性性休克早期进行外周灌注定向复苏是否比乳酸水平定向复苏更有效降低脓毒性休克患者病死率的实验。他们发现在脓毒症休克患者液体复苏中，以乳酸水平为目标的复苏策略和以毛细血管再充盈时间正常化为目标的复苏策略相比并没有降低患者的28 d内所有原因的病死率，但是以毛细血管再充盈时间正常化为目标的复苏策略使用的液体量更小，这降低了液体复苏过量的风险。Castro等^[11]也做了相似的实验，在此基础上他们还比较了两种策略对器官功能障碍、局部和微循环流量以及组织缺氧替代物的影响。他们发现虽然以CRT为靶点的液体复苏方案与以乳酸为靶点的早期液体复苏方案对患者的作用相当。但是在初始6 h的液体复苏期间，CRT指导复苏的分配目标实现率更高。虽然这只是假设，但扩大了ANDROMEDA-SHOCK的结果。而且另一项分析显示将CRT正常的脓毒性休克患者纳入乳酸组后，将会较前接受更多的干预治疗，出现了更多的器官功能障碍风险。这可能导致更糟糕的结果^[12]。而且最近发现正常CRT的脓毒性休克患者表现出较轻的临床表型，器官功能障碍较少，生存率也较高。因此尽早发现与CRT异常相关的表型可能对脓毒性休克的治疗研究有帮助^[13]。

CRT是反应血液向远端毛细血管流动情况最直接的观察指标，CRT的延长则提示毛细血管的血流灌注不足。在最新的2021年的脓毒症和脓毒症休克管理国际指南中首次使用毛细血管再充盈时间作为其他灌注措施的辅助措施来指导复苏^[14-15]。但CRT的延长可见于各种原因导致的休克、肢体动脉梗阻性病变、冻伤、脉管炎等疾病^[16]。而且对于肤色较深的患者，评估其毛细血管再充盈时间并不容易，目前毛细血管再充盈时间的测量方式是医生主观测定得来的，所以存在人为误差，因此如何精确量化CRT从而减少人为误差是未来需要进一步探讨研究的方向。

1.2 皮肤花斑评分（Skin mottling score，SMS）

皮肤花斑是一种容易评估的临床体征，通常是指从膝盖周围开始的斑片状皮肤色泽变化（图 2）。这是由于异源性小血管收缩引起的，其被认为是皮肤微灌注异常的反映。H. Ait-Oufella等人将患者的腿部出现的斑纹程度进行了量化。共分成了0-5级的6种程度（图 3）^[17]。

研究发现随着斑纹的改善，脓毒性休克存活者的百分比显著增加，而斑纹评分越高的患者其死亡发生得越早^[17]。Ait-Oufella等^[18]发现，在因脓毒性休克而入院的患者中，斑纹评分程度与皮肤灌注程度有关。此外，他们还发现复苏过程中斑纹评分的变化与皮肤灌注变化有关，这为斑纹是皮肤灌注不足的临床表现提供了额外的证据。Bourcier等^[19]人证明在14 d内脓毒性休克死亡患者的膝关节皮肤区内皮功能障碍比幸存者更为明显，皮肤斑纹的面积与脓毒性休克患者的皮肤局部内皮功能障碍程度相关。Dumas等^[20]人的实验提出无论血管加压药剂量和其他灌注参数如何。复苏期斑纹评分的变化也可预测病死率。而且研究发现皮肤花斑评分的升高是脓毒症休克患者预后变差的重要预测指标^[21]。

在院前研究中，Jouffroy等^[22]发现SMS与脓毒性休克患者28 d的病死率相关。SMS > 2分使患者28 d病死率增加了6倍。SMS是评估院前患者微循环的简单、无创参数，并且建议在院前使用SMS作为微循环状态的标志来预测脓毒性休克患者的病死率^[22]。

2 皮肤温度梯度

对外周皮肤温度的评估可能是评估脓毒性休克患者的一个有价值的工具。在一项分析了67名婴儿的83次疑似为迟发性脓毒症的前瞻性研究中发现，毛细血管再充盈时间延长和中心-外周温差（图 4）升高是检测早产儿迟发性脓毒症最有用的临床症状。该模型研究发现中心-外周温差升高、毛细血管再充盈时间延迟、心率升高和胃残留对婴儿有迟发性脓毒症可能性的影响。其中中心-外周温差升高是唯一显著的预测因子^[23]。同时在另一项针对129例极低体重早产婴儿的前瞻性研究中发现在71%的病例中，温度梯度改变是脓毒症的第一个临床体征。这表明中央-外周温差的持续增加是迟发性脓毒症的早期迹象^[24]。而Vacheron团队认为皮肤功能障碍的评估对于更好地对患者的严重程度进行分层可能很重要。未来的研究将侧重于温度梯度与患者病死率之间的独立关联的探索^[25]。目前关于皮肤温度梯度对脓毒症的预后效果的研究对象大多局限于婴儿，同时因为皮肤温度梯度的测量受外周环境因素影响较大，在成人脓毒性休克患者中研究较少。如何排除外界干扰因素精准测量各部位的相关温度梯度仍需进一步研究。

3 微循环的仪器技术评估 3.1 外周灌注指数（PPI）（Peripheral Perfusion Index）

PPI即为周围组织搏动与非搏动部分的比值（图 5）。PPI值反应了心输出量、交感神经和副交感神经系统之间的平衡^[26]。可无创、快捷、量化地反应外周组织灌注^[27]。尽管脓毒性休克具有血管扩张的特点，但这种血管扩张并不适用于周围血管^[28]。休克越严重，PPI越低^[29]。PPI的实时监测能力能够较好的反映患者外周组织灌注情况，而且研究发现在脓毒性休克患者中PPI显示出良好的监测心输出量变化的能力^[30]。在一项对机械通气患者前24 h的大量数据分析发现较低的灌注指数提示患者的预后较差^[31]。在分析儿科重症监护室和急诊室的疾病严重程度和病死率时，PPI可以更好地指导患者分类和休克早期诊断^[32]，外周灌注指数可能是早产儿医院获得性脓毒症的一种早期无创的标志物^[33]。对于高危的住院患者其PPI中位数较低时出现严重不良事件和病死率的频率也会相应高^[34]。但是外周灌注指数容易受内源性血管收缩或高剂量血管加压药的作用的影响，从而阻碍了外周灌注指数的准确监测。

3.2 其他技术

近红外光谱（near-infrered spectroscopy, NIRS)：NIRS通过穿透存在动脉血的真皮层，获得组织血氧饱和度，这使得在未来无创连续乳酸监测成为了一种可能^[35]。并且在NIRS基础上衍生的脑血氧饱和度监测，有助于实现脓毒性相关性脑病患者的脑灌注的血流动力学目标^[36]。研究发现，在脓毒性休克期间，外周肌肉近红外光谱(NIRS) 比MAP、SvO2和乳酸更早发生改变，并与脓毒症的预后相关。然而，其在鉴别脓毒症的能力方面还是有限^[37]。

激光多普勒血流仪（Laser Doppler Flowmetry，LDF）（图 6）是通过探头发射单色激光，激光遇到红细胞后频率发生改变并反射回探头，从而测定一定体积内的平均血流，包括各种大小的小动脉、毛细血管和小静脉，可以在皮肤的任何区域进行测定，从而评估脓毒性休克患者的外周血流灌注情况，但是其仍具有不能区分不同类型血管流动的局限性^[38]。视频显微成像通常在舌下区域进行测量，舌下微循环异常包括灌注血管比例(PPV)下降、小微血管总密度下降、微血管流动指数(MFI)下降以及微灌注异质性增加，这些指标可综合评估患者的微循环状况^[39]，激光多普勒血流仪不仅应用在舌下测量患者的微循环情况，其在脓毒症患者肠道微循环功能障碍的研究中也发挥着作用^[40]。

总之，所有上述技术在对微循环的洞察上都要比传统的宏观循环参数效果更好。未来的发展将促进使用技术方法来评估和量化微循环。这可能有助于更好地指导脓毒性休克患者液体复苏并及时评估患者的预后情况。然而，这些技术还只局限于研究中，并未广泛应用于临床。未来如何精确化、标准化的应用于临床中仍有很长的路要走。

休克患者的最终复苏目标是恢复其自身的细胞氧代谢能力和器官正常功能，而微循环作为联系大循环和细胞间的桥梁，微循环的改善至关重要。如果以大循环目标作为导引，以微循环的复苏作为目标，脓毒性休克患者的液体复苏效果可能会更加有效。目前微循环灌注指标的异常在多大程度上反映了休克时的组织低灌注虽然仍有待进一步研究。但是相信在未来的研究中其有效性会得到进一步验证。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  许富超：文章撰写，卢庚：论文指导，论文批改，王军：论文修改、工作支持