肝素诱导的血小板减少症（heparin induced thrombocytopenia，HIT）是由识别多分子血小板因子4（PF4）/肝素复合物的血小板活化免疫球蛋白G（IgG）抗体引起的一种严重的肝素类药物治疗并发症，主要临床特征是血小板计数显著下降伴血栓形成(HIT with thrombosis，HITT)或不伴血栓形成(isolated HIT，孤立HIT)。暴露于肝素的患者HIT发生率为0.1%~5%，其中12%发生在透析患者^[1-2]。ICU中感染、DIC、肿瘤、创伤、营养障碍等多种原因可引起危重患者血小板下降，HIT相对不常见，每100个ICU相关的血小板减少的患者中最多只有一个为HIT^[3]，如何识别出HIT是临床医生的一项挑战。

本院2021年救治1例存在严重高甘油三酯血症的急性重症胰腺炎患者，在发病第9天出现了HIT，伴有严重的下肢静脉血栓和肺栓塞，报道如下。

1 资料与方法

患者，男，31岁，体重指数32.11 kg/m²，2021年9月1日饮啤酒2瓶后出现持续性上腹痛，伴有呕吐、发热，当晚至急诊就诊，查血白细胞14.97×10⁹/L，N 66.4%，血红蛋白217 g/L，HCT 0.492，血小板286×10⁹/L，血淀粉酶163 U/L，血脂肪酶462 U/L，血糖13.6 mmol/L，血肌酐66 μmol/L，腹部CT见胰头部肿胀，周围脂肪间隙模糊。予胃肠减压、抑酸抑酶、控制血糖、抗感染、补液等治疗无好转，腹痛逐渐加重，2021年9月2日血肌酐升至123 μmol/L，血气分析：pH 7.27，PO₂ 7.76 kPa，PCO₂ 4.85 kPa，HCO₃^- 16.6 mmol/L，乳酸3.8 mmol/L，血糖13.6 mmol/L，尿酮体（+++），查甘油三酯112.46 mmol/L，胆固醇32.26 mmol/L，因胰腺炎加重予收入急诊重症监护病房，使用肝素钠抗凝[负荷剂量75 U/kg iv，维持50 U/(kg·h)]行血浆置换2 h以降低血脂减轻炎症反应，并给予液体复苏、兰索拉唑30 mg bid、生长抑素6 mg qd、依诺肝素钠（克赛）4 000 AxaIU qd皮下注射、头孢唑肟2.0g q8h、鼻导管吸氧等治疗，经治疗后患者腹痛好转，2021年9月3日白细胞9.9×10⁹/L，N 86.7%，血红蛋白176 g/L，HCT 0.482，血肌酐76 μmol/L，血气分析：pH 7.41，PO₂ 9.14 kPa，PCO₂ 4.31 kPa，HCO₃^- 20.5 mmol/L，乳酸1.8 mmol/L，血糖8.6 mmol/L，尿酮体（++），甘油三酯19.61 mmol/L，胆固醇14.17 mmol/L，完善腹部增强CT见胰腺增大，胰体尾部片状无强化影，腹腔及腹膜后大量积液。2021年9月5日出现呼吸困难、腹内压21 cmH₂O（1 cmH₂O=0.098 kPa）、高钠低钾、高热，行CRRT治疗（CVVH模式，枸橼酸抗凝，右侧股静脉置管），2021年9月9日患者血小板降至37×10⁹/L，PT 13.5 s，APTT 27.7 s，FIB 2.14 g/L，FDP 183.35 μg/mL，D-Dimer 25.1 μg/mL，并出血腹部注射部位皮下瘀斑，考虑血栓形成、凝血因子消耗，予克赛增量至4 000 Axa IU q12h，并输冰冻血浆（400 mL×2 d），使用重组人血小板生成素（特比澳15 000 U×3 d）、丙种球蛋白（10 g×3 d）升血小板，2021年9月10日出现右下肢肿胀，超声发现右侧股静脉血栓形成，2021年9月11日血小板降至6×10⁹/L，并出现呼吸困难（氧合指数90 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa），考虑肺栓塞可能，予高流量氧疗后呼吸困难好转。患者肝素诱导的血小板减少评分系统（HIT 4T's score，以下简称4T’s评分）5分，提示HIT中度可能，2021年9月12日予停用克赛，改用比伐芦定0.15 mg/(kg·h)，维持APTT 50~60 s，并予戴弹力袜。2021年9月13日血小板回升至29×10⁹/L，行肺动脉薄层CTA见右侧肺动脉主干及分支栓塞，2021年9月14日检测患者血HIT抗体2.5 U/mL（正常 < 1 U/mL）。经治疗后患者呼吸困难逐渐缓解，2021年9月16日血小板升至101×10⁹/L（图 1），予停用比伐芦定，改用利伐沙班15 mg bid口服，查下肢血管CTA提示股静脉栓塞后经空肠营养等治疗后，患者胰腺炎逐渐好转，呼吸困难、右下肢肿胀逐渐好转至完全缓解，2021年10月12日肺动脉CTA右肺动脉血栓较前减少，2021年10月22日下肢静脉核素显像见右侧深静脉通畅（图 2），肺通气核素显像见右肺中叶内侧带放射性稀疏，通气显像与灌注不匹配，但断层显像基本正常（图 3），2021年10月28日复查HIT抗体0.4 U/mL，2021年11月1日患者好转出院。

2 讨论 2.1 发病机制

HIT的发生机制是在肝素进入血液后，天然的肝素灭活剂血小板第4因子(platelet factor 4，PF4)与肝素分子结合形成PF₄-肝素复合物(PF4-H)，刺激免疫细胞产生应答，释放抗PF₄-H抗体(即HIT抗体)，HIT抗体与PF₄-H结合形成大分子复合物IgG-PF₄-H，IgG-PF₄-H一方面通过结合血小板表面特异性IgG抗体的受体(Fcγ RⅡa)引起血小板持续活化形成微血栓，并固定于血管壁形成附壁栓子。另一方面，IgG-PF₄-H还可通过Fcγ RⅠ受体结合并刺激单核细胞释放组织因子，激活凝血途径，使凝血酶大量生成，最终形成纤维蛋白血栓^[4]。

2.2 高危因素

HIT发生的高危因素包括：肝素的类型、肝素剂量、肝素暴露方式以及持续时间、手术、创伤、患者人群。未接受非肝素类药物替代抗凝治疗的HIT患者，血栓形成的风险很高(HITT 17%~55%)，血栓多见下肢深静脉、肺动脉、肾上腺静脉、心腔。

普通肝素（UFH）和低分子肝素（LMWH）是重症监护病房（ICU）中使用最广泛的抗凝剂，使用这两种肝素都有发生HIT风险^[5]，可能因为高分子量的免疫复合物更易诱发免疫反应的原因，HIT在接受UFH治疗的患者中比使用LMWH治疗的患者更常见^[6]。另外，目前虽然无HIT的发生率于肝素剂量线性相关的依据，HIT在治疗剂量的肝素暴露中的发生率比预防剂量可能更高^{[4, 7]}，该患者在入院当天2 h内接受了17 500 U的UFH静脉注射，短时间高剂量的肝素暴露可能是他发生HIT的重要危险因素。

另外，除血浆中的HIT抗体外，患者自身合并高凝状态、血管损伤或血流动力学异常、Fcγ R基因多态性等，也是导致血栓形成的重要因素。该患者股静脉血栓发生在置入血液透析导管侧，可能与血管穿刺后内皮细胞暴露以及导管启动凝血途径有关。尽管没有研究报告置入血液透析导管HIT患者DVT的患病率，但有研究发现有症状的上肢DVT在有中心静脉导管（central venous catheter, CVC）的HIT患者中很常见（145例中有14例），在没有CVC的患者中不常见（115例中有0例）^[8]，因此，超声筛查HIT患者放置导管血管的血栓显得很有必要。

2.3 诊断

本例在入院当天使用普通肝素后序贯使用低分子肝素至第7天时出现血小板计数下降 > 50%，当时考虑为重症感染所致血小板减少可能大，第9天出现下肢静脉血栓，第10天出现肺动脉栓塞，4T’S得分5分，评价结果为HIT中度临床可能性，未停用低分子肝素，第11天血小板水平与第10天持平，但按最高标准4T’S评价结果为6分，停用低分子肝素改用非肝素抗凝后，血小板很快回升，呼吸困难缓解，并且随后在第13天送检的IgG特异性抗体的阳性结果证实了HIT的诊断。危重患者血小板减少常见，对有HIT风险者，应每日行4T’S评价，并且应按最高得分评价，以避免漏诊。2017年中国专家共识认为HIT患者最低血小板计数一般≥20×10⁹/L，最低值平均为55×10⁹/L，本例提示对血小板计数 < 20×10⁹/L者也要警惕HIT可能。有研究认为HIT患者血小板计数 < 20×10⁹/L可能与存在暴发性血栓性疾病和消耗性凝血病有关^[9]，本例HIT发生后也确实出现了DIC表现（ISTH评分6分），Hogan等^[10]的回顾性分析认为HIT诱发的DIC主要表现为微血栓形成、纤维蛋白原减少和纤维蛋白降解产物增加。HIT患者血小板计数降低的原因包括抗体结合的血小板被网状内皮系统吞噬，以及在血栓形成过程中被消耗，但凝血酶产生和纤维蛋白血栓形成也是HIT的主要病理生理变化。

2.4 治疗

HIT一经诊断，应立即停用肝素并开始使用非肝素抗凝剂，对合并危及生命或肢体的血栓栓塞的HITT患者，首选肠外非肝素抗凝剂，HIT中国专家共识（2017年）及ASH指南推荐的肠外非肝素抗凝剂包括比伐芦定、阿加曲班和磺达肝癸钠，其中比伐芦定和阿加曲班可在肝肾功能不全的患者中使用，严重肝功能障碍者阿加曲班半衰期相对较长，而严重肾功能障碍者比伐芦定半衰期相对更长。但美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians, ACCP）指南并未推荐磺达肝素用于急性HIT^[2]，英国血液学标准委员会(British Committee for Standards in Haematology, BCSH)不优先推荐磺达肝素^[11]。当血小板计数≥150×10⁹/L或恢复至基线水平情况下，应转换为口服抗凝药长期抗凝至少3个月，关于口服抗凝药的类型，2012年ACCP指南建议使用维生素K拮抗剂（Vitamin K Antagonist, VKA）华法林并且与肠外非肝素抗凝剂重叠至少5 d直至INR达到目标范围，因为磺达肝癸钠对INR影响小的优势，在肠外非肝素抗凝剂与肝素转换时可使用磺达肝癸钠桥接。2012年BCSH指南对口服抗凝药的建议与ACCP相似，并建议对于有HIT病史的患者可采用利伐沙班等直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants, DOAC）的抗凝方案^[11]，随着DOAC在HIT中抗凝有效以及低出血风险的证据越来越多，2017年中国专家共识建议HIT长期抗凝方案使用华法林和DOAC均可^[4]，然而，数月之后发表的2018年ASH指南认为，无HIT的静脉血栓栓塞症(VTE)患者间接证明DOAC的出血可能比VKA少并且血栓事件的风险更低，因此推荐DOAC而非VKA作为亚急性HIT的长期抗凝药物^[12]。关于DOAC的类型，笔者选择的是大部分HIT研究中的经验药物利伐沙班，DOAC目前没有高质量临床研究证实HIT初始治疗有效，有两个RCT研究因为招募人数过少而终止，其中一项研究中7例HIT患者在血小板恢复之前开始使用利伐沙班治疗，血小板恢复时间的中位数是7（3, 60）d，并且所有受试者没有血栓形成或大出血事件^[13]。使用DOAC的顾虑考虑到重症患者胃肠功能损伤可能会导致DOAC药物吸收不完全影响抗凝，本例SAP在发病第16天依然存在胃肠功能不全（腹内压18 mmHg，AGI II级），但是给予口服DOAC后氧合指数逐渐上升，呼吸困难逐渐缓解，右肺动脉血栓负荷逐渐变小，证实DOAC在胃肠功能受损重症患者中应用可能安全有效。

本例患者最低血小板计数6×10⁹/L，出血风险高，但并未予输注血小板，因为血小板输注会增加动脉血栓形成的危害^[12]，ACCP、BCSH、ASH和中国专家共识均建议仅对存在活动性出血患者或高出血风险患者才考虑血小板输注，目前关于输注血小板的安全性和有效性的证据均有限，可能需要更多的研究。Padmanabhan等^[14]对3例常规治疗无效的重度HIT患者使用静脉注射免疫球蛋白（IVIG）1 g/(kg·d)治疗2次，血小板计数得到显著提升，并在体外实验证实IVIG可以抑制血小板活化，但临床效果因HIT抗体的受体（FcγRIIa）基因型而有差异。然而本例患者在接受了IVIG治疗后血小板仍然持续下降，这可能与基因型或剂量不足有关。另外，笔者尝试了使用重组人血小板生成素（rhTPO）增加血小板计数，rhTPO是否可提升HIT患者血小板水平少有报道，仅有个案报道心脏术后的HIT患者在接受rhTPO治疗（每天一次15 000单位皮下注射，连续3 d）后血小板快速恢复^[15]，rhTPO治疗为高出血风险但未能输注血小板的患者提供另外一种选择，但需要更多的证据支持。治疗性血浆置换（therapeutic plasma exchange, TPE）可以从循环中去除IgG抗体，减少抗体负担，然而考虑到接受供体血浆的风险等，目前ACCP、ASH仅建议TPE用于需要心血管手术的HIT患者可术前和/或术中治疗，尽管如此，IVIG和TPE仍被认为是仅有的具有潜力的治疗手段^[16]。在过去的20年里，HIT血栓并发症的临床表现和生物学机制的研究取得了重大进展，然而，HIT的治疗结果仍然不是最理想的，因为目前的治疗不会干扰HIT抗体的细胞的激活作用^[17]，因此临床期待HIT治疗的进一步研究。

综上所述，重症患者出现血小板减少时应警惕HIT风险，尤其是短时间大剂量暴露肝素的患者，对有血管内导管的患者应注意导管周围血栓形成，对怀疑HIT者应每日4T’s评分，得分就高不就低，DOAC用于SAP导致的胃肠功能损伤合并HIT患者早期治疗可能安全有效，IVIG和TPE是最具有潜力的治疗手段。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突