2023, Vol. 32
2. 四川大学灾难医学中心，成都 610041;
3. 成都医学院第二附属医院（核工业四一六医院）急诊科，成都 610051
2. Disaster Medical Center of Sichuan University, Chengdu 610041, China;
3. Emergency Department, The Second People's Hospital Affiliated to Chengdu Medical College, Nuclear Industry 416 Hospital, Chengdu 610051, China
百草枯（paraquat, PQ）是一种广泛使用的非选择性二氢吡啶类除草剂，是一种致死性农药[1]。PQ中毒可导致多器官功能损伤[2]，中毒程度取决于中毒途径、中毒量和中毒时间[3]。PQ经消化道吸收后在体内迅速分布，早期即可在肾脏达到较高质量浓度，具有显著肾毒性。并且，经肾排泄是PQ清除的主要途径，PQ在肾脏内持续积聚，可进一步增强肾毒性，导致发生急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）[4]，而肾损伤和肾功能减退又可能影响PQ清除，导致肺及其他器官损伤加重[5]。已有研究证实，PQ所致AKI与患者住院时间延长、死亡率增加相关，严重威胁患者生命[6]。因此，AKI的早期识别和干预可能有助于改善PQ患者预后。目前关于PQ相关AKI的临床研究相对较少，本研究拟通过回顾性分析PQ中毒患者，以确定AKI相关危险因素，并进一步建立风险预测模型，为临床早期干预提供参考。
1 资料与方法 1.1 研究对象本研究为单中心、回顾性、观察性研究，研究对象为2010-09-20至2022-01-16期间因急性PQ中毒就诊于四川大学华西医院急诊科的患者。
纳入标准：①中毒至就诊时间≤7 d；②入院时经高效液相色谱法（HPLC）检测血浆PQ质量浓度≥0.01 mg/L。
排除标准：①合并其他中毒患者；②合并休克、脓毒症等其他原因导致AKI的患者；③既往有慢性肾功能不全患者；④临床数据缺失患者。
研究期间共收治1 708例PQ患者，按照纳入和排除标准，最后纳入718名患者（见图 1）。
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| 图 1 患者入组流程图 Fig 1 Flow diagram of study enrollment |
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从电子病历系统上收集患者的一般资料，包括性别、年龄、中毒到就诊时间、既往史，院外治疗等；入院时体征及首次实验室检查，包括外周血白细胞计数（white blood cell, WBC）、中性粒细胞计数（neutrophils, NEUT）、淋巴细胞计数（lymphocyte, LYM）、单核细胞计数（monocyte, MONO）、血小板计数（platelet, PLT）、总胆红素（total bilirubin, TBIL）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransfease, ALT）、天门冬氨酸转移酶（aspartate aminotransferase, AST）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）、肌酐（serum creatinine, Scr）、尿素氮（Urea）、胱抑素C（Cystatin C, CysC）、二氧化碳结合力（CO2 combining power, CO2CP）、血钾（K）、血浆PQ质量浓度等，住院期间血Scr最差值；入院后机械通气、使用血管活性药物情况；记录患者出院时生存情况。
AKI诊断标准参考2012年改善全球预后（KDIGO）急性肾损伤工作组（KDIGOAKI）临床实践指南：48 h Scr较基线升高≥26.5 μmol/L或7 d内Scr升高至基线值的1.5倍及以上。AKI分级：(1)AKI 1级：Scr升高至基线值的1.5~1.9倍，或较基线升高≥26.5 μmol/L。(2)AKI 2级：Scr升高至基线值的2.0~2.9倍。(3)AKI 3级：Scr升高至基线值的3.0倍以上，或升高至≥353.6 μmol/L，或开始肾脏替代治疗。出于数据完整性及准确性考虑，本研究中AKI定义未纳入尿量相关标准。
1.3 偏倚控制为避免临床漏诊AKI造成的报告偏倚，本研究采用检验科提供的血Scr值而非出院诊断，作为判定AKI的依据；为避免缺失变量造成的偏倚，本研究对缺失数据使用中位数填补法进行处理。
1.4 统计学方法对服从正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较使用t检验。偏态分布资料以M（Q1, Q3）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以n（%）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法。按照7∶3的比例随机分为训练集和验证集。单因素分析显示与PQ中毒AKI风险相关的变量（P < 0.05）进行多因素Logistic回归分析，采用逐步向前回归法（LR）确定最终纳入模型的变量。建立PQ中毒后发生AKI的风险预测模型，绘制列线图。采用受试者操作特征曲线下面积（AUC）进行区分度评价, 校准曲线进行校准度评价，临床决策曲线（DCA）判断临床应用价值。以P < 0.05为差异有统计学意义。Logistic回归分析由SPSS 26.0软件完成。模型的评价、验证由R studio（4.2.1）软件的rms、caret、rmda数据包完成。
2 结果 2.1 患者一般情况2010-09-20至2022-01-16急诊科收治的急性PQ中毒患者最终纳入718例，其中男性320例（44.6%），年龄29（22, 42）岁。其中323例发生院内AKI（45%），378例（52.6%）院内出现死亡。按照7∶3的比例随机分为训练集和验证集，训练集503例患者中男性占43.9%，年龄29.0（21.0, 42.0）岁，222例（44.1%）发生AKI，265例（52.7%）死亡；验证集215例患者中男性占46.0%，年龄29.0（23.0, 41.5）岁，101例（47.0%）发生AKI，113例（52.6%）死亡。训练集、验证集两组间比较差异无统计学意义（见表 1）。
| 变量 | 训练集(n=503) | 验证集(n=215) | Z/χ2值 | P值 |
| 男性(%) | 221 (43.9) | 99 (46.0) | 0.271 | 0.602 |
| 年龄(岁)a | 29.00 (21.00, 42.00) | 29.00 (23.00, 41.50) | -0.193 | 0.847 |
| 中毒至就诊时间(h)a | 6.00 (3.00, 15.00) | 6.00 (3.00, 24.00) | -0.234 | 0.815 |
| 意识改变(%) | 43 (8.5) | 18 (8.4) | 0.006 | 0.938 |
| 脉搏(次/min)a | 85.00 (75.00, 93.00) | 85.00 (75.00, 94.00) | -0.236 | 0.813 |
| 呼吸频率(次/min)a | 20.00 (20.00, 22.00) | 20.00 (20.00, 22.00) | -0.953 | 0.341 |
| 收缩压(mmHg)a | 120.00 (111.00, 128.00) | 121.00 (110.00, 133.00) | -1.404 | 0.160 |
| 舒张压(mmHg)a | 75.00 (67.50, 81.00) | 75.00 (67.00, 84.00) | -0.714 | 0.475 |
| 平均动脉压(mmHg)a | 89.67 (82.67, 96.50) | 90.33 (81.83, 98.17) | -1.189 | 0.234 |
| WBC(×109/L)a | 13.22 (9.37, 20.51) | 14.31 (9.84, 19.55) | -1.370 | 0.171 |
| NEUT(×109/L)a | 11.44 (7.36, 18.21) | 12.40 (8.34, 17.52) | -1.409 | 0.159 |
| LYM(×109/L)a | 1.11 (0.77, 1.62) | 1.15 (0.76, 1.58) | -0.221 | 0.825 |
| MONO(×109/La | 0.47 (0.28, 0.80) | 0.52 (0.32, 0.80) | -1.003 | 0.316 |
| NLRa | 10.18 (5.53, 17.71) | 11.76 (6.72, 19.06) | -1.752 | 0.080 |
| NMRa | 19.97 (14.69, 33.02) | 21.97 (13.97, 33.46) | -0.047 | 0.963 |
| PLT(×109/L)a | 171.00 (134.00, 221.00) | 180.00 (130.50, 220.50) | -0.097 | 0.922 |
| TBIL(μmol/L)a | 15.10 (10.40, 20.13) | 16.50 (10.45, 20.13) | -0.702 | 0.483 |
| ALT(IU/L)a | 21.00 (15.00, 35.00) | 22.00 (16.00, 34.00) | -1.333 | 0.183 |
| AST(IU/L)a | 27.00 (21.00, 43.00) | 28.00 (22.00, 36.50) | -0.453 | 0.650 |
| ALP(IU/L)a | 83.00 (63.00, 92.00) | 83.00 (64.50, 91.50) | -0.296 | 0.767 |
| Urea(mmol/L)a | 6.00 (4.50, 7.80) | 5.98 (4.56, 7.92) | -0.280 | 0.779 |
| Scr(umol/L)a | 98.00 (70.00, 182.00) | 104.00 (73.50, 192.00) | -0.664 | 0.506 |
| CysC(mg/L)a | 0.77 (0.66, 0.96) | 0.78 (0.64, 1.00) | -0.134 | 0.893 |
| CO2CP(mmol/L)a | 17.90 (15.20, 21.00) | 17.90 (15.00, 20.55) | -0.583 | 0.560 |
| K(mmol/L)a | 3.18 (2.88, 3.51) | 3.18 (2.86, 3.58) | -0.259 | 0.796 |
| 血浆PQ质量浓度(mg/L)a | 1.77 (0.36, 11.66) | 1.62 (0.36, 13.08) | -0.083 | 0.934 |
| 需血管活性药物(%) | 34 (6.8) | 16 (7.4) | 0.108 | 0.742 |
| 需机械通气(%) | 46 (9.1) | 19 (8.8) | 0.017 | 0.895 |
| AKI(%) | 222 (44.1) | 101 (47.0) | 0.491 | 0.483 |
| 死亡(%) | 265 (52.7) | 113 (52.6) | 0.001 | 0.975 |
| 注：a为M(Q1, Q3)；WBC为白细胞计数；NEUT为中性粒细胞计数；LYM为淋巴细胞计数；MONO为单核细胞计数；NLR为中细粒细胞淋巴细胞比值；NMR为中性粒细胞单核细胞比值；PLT为血小板计数；TBIL为总胆红素；ALT为丙氨酸氨基转移酶；AST为天门冬氨酸氨基转移酶；ALP为碱性磷酸酶；Urea为尿素氮；Scr为肌酐；CysC为胱抑素C；CO2CP为二氧化碳结合力；K为血钾；AKI为急性肾损伤 | ||||
训练集AKI组患者与非AKI组患者比较，中毒到就诊时间更长，入院时发生意识障碍比例更高，脉搏更快（均P < 0.05）；入院时外周血WBC、NEUT、LYM、MONO、NLR、TBIL、ALT、AST、ALP、Scr、Urea、CysC、血浆PQ质量浓度也更高（均P < 0.05）；接受机械通气（13.1% vs. 6.0%）和使用血管活性药物（11.3% vs. 3.2%）比例更高（均P < 0.01）。AKI组患者院内病死率显著高于非AKI组（73.9% vs. 35.9%，P < 0.01，见表 2）。
| 变量 | AKI组(n=222) | 非AKI组(n=281) | Z/χ2值 | P值 |
| 男性(%) | 109 (49.1) | 112 (39.9) | 4.300 | 0.038 |
| 年龄(岁) a | 30.50 (22.00, 43.75) | 29.00 (21.00, 41.00) | -1.277 | 0.202 |
| 中毒至就诊时间(h) a | 10.00 (4.00, 25.00) | 5.00 (3.00, 10.00) | -5.723 | < 0.001 |
| 意识改变(%) | 32 (14.4) | 11 (3.9) | 17.489 | < 0.001 |
| 脉搏(次/min) a | 86.00 (76.00, 98.00) | 84.00 (74.00, 91.00) | -2.413 | 0.016 |
| 呼吸频率(次/min) a | 20.00 (20.00, 22.00) | 20.00 (20.00, 22.00) | -1.700 | 0.089 |
| 收缩压(mmHg) a | 121.00 (111.00, 131.50) | 119.00 (111.00, 128.00) | -1.272 | 0.203 |
| 舒张压(mmHg) a | 75.00 (68.00, 81.00) | 75.00 (67.00, 80.00) | -0.710 | 0.478 |
| 平均动脉压(mmHg)a | 90.33 (83.00, 97.58) | 89.33 (82.00, 95.33) | -1.004 | 0.315 |
| WBC (×109/L)a | 17.92 (11.94, 25.82) | 11.00 (7.94, 15.19) | -9.171 | < 0.001 |
| NEUT (×109/L) a | 16.08 (10.14, 23.00) | 9.31 (6.26, 13.54) | -8.613 | < 0.001 |
| LYM (×109/L) a | 1.23 (0.77, 2.06) | 1.06 (0.77, 1.44) | -3.088 | 0.002 |
| MONO (×109/L) a | 0.71 (0.40, 1.08) | 0.36 (0.25, 0.57) | -8.034 | < 0.001 |
| NLRa | 12.41 (6.83, 20.63) | 9.01 (4.94, 14.59) | -3.646 | < 0.001 |
| NMRa | 19.22(13.36, 31.15) | 20.92(15.20, 35.40) | -2.318 | 0.020 |
| PLT (×109/L)a | 174.50 (135.25, 229.50) | 169.00 (134.00, 212.00) | -1.400 | 0.162 |
| TBIL (μmol/L)a | 16.60 (11.50, 22.80) | 13.60 (9.60, 20.13) | -4.192 | < 0.001 |
| ALT (IU/L)a | 26.00 (17.00, 48.50) | 18.00 (14.00, 25.00) | -6.870 | < 0.001 |
| AST (IU/L)a | 38.00 (28.00, 74.75) | 23.00 (19.00, 29.00) | -11.213 | < 0.001 |
| ALP (IU/L)a | 85.00 (67.00, 99.00) | 81.00 (62.00, 90.00) | -2.072 | 0.038 |
| BUN (mmol/L)a | 7.64 (6.04, 12.44) | 4.96 (3.98, 6.28) | -12.048 | < 0.001 |
| Scr (umol/L)a | 199.50 (141.25, 332.50) | 72.00 (60.00, 86.00) | -19.270 | < 0.001 |
| CysC (mg/L)a | 0.96 (0.74, 1.21) | 0.71 (0.61, 0.81) | -11.085 | < 0.001 |
| CO2CP (mmol/L)a | 17.30 (11.45, 19.08) | 18.90 (17.90, 21.70) | -7.915 | < 0.001 |
| K (mmol/L)a | 3.08 (2.57, 3.41) | 3.22 (3.11, 3.54) | -5.231 | < 0.001 |
| 血浆PQ质量浓度(mg/L)a | 8.40 (0.55, 40.07) | 0.83 (0.26, 4.03) | -7.960 | < 0.001 |
| 需血管活性药物(%) | 25 (11.3) | 9 (3.2) | 12.778 | < 0.001 |
| 需机械通气(%) | 29 (13.1) | 17 (6.0) | 7.342 | 0.007 |
| 死亡(%) | 164 (73.9) | 101 (35.9) | 71.580 | < 0.001 |
| 注：a为M(Q1, Q3)；WBC为白细胞计数；NEUT为中性粒细胞计数；LYM为淋巴细胞计数；MONO为单核细胞计数；NLR为中细粒细胞淋巴细胞比值；NMR为中性粒细胞单核细胞比值；PLT为血小板计数；TBIL为总胆红素；ALT为丙氨酸氨基转移酶；AST为天门冬氨酸氨基转移酶；ALP为碱性磷酸酶；BUN为尿素氮；Scr为肌酐；CysC为胱抑素C；CO2CP为二氧化碳结合力；K为血钾；AKI为急性肾损伤；1 mmHg=0.133 kPa | ||||
单因素分析显示与PQ中毒AKI风险相关的变量（P < 0.05）引入多因素Logistic回归分析，多因素分析显示中毒至就诊时间（OR=1.018，95%CI: 1.006~1.030）、WBC（OR=1.128，95%CI: 1.084~1.173）、AST（OR=1.017，95%CI: 1.006~1.027）、CysC（OR=516.753，95%CI: 99.337~2688.172)、血浆PQ质量浓度（OR=1.064，95%CI: 1.044~1.085）是PQ中毒患者发生AKI的独立危险因素（P < 0.01，见表 3）。
| 变量 | B | B值标准误 | Waldχ2 | P值 | OR值 | OR 95%CI |
| 中毒至就诊时间 | 0.018 | 0.006 | 8.780 | 0.003 | 1.018 | 1.006~1.030 |
| WBC | 0.12 | 0.02 | 34.925 | < 0.001 | 1.128 | 1.084~1.173 |
| AST | 0.017 | 0.005 | 10.176 | 0.001 | 1.017 | 1.006~1.027 |
| CysC | 6.248 | 0.841 | 55.138 | < 0.001 | 516.75 | 99.337~2 688.172 |
| 血浆PQ质量浓度 | 0.062 | 0.1 | 39.584 | < 0.001 | 1.064 | 1.044~1.085 |
| 注：WBC为白细胞计数；AST为天门冬氨酸氨基转移酶；CysC为胱抑素C | ||||||
在多变量Logistic回归分析基础上，构建列线图来预测PQ中毒后患者发生AKI的概率（见图 2）。根据列线图中每一变量相应的得分，即图中的Points，表示每个变量在不同取值下所对应的得分，所有变量取值后对应的单项分数加起来合计总分即Total Points，总分所对应的概率为Risk即PQ中毒后发生AKI的概率，该列线图对于预测PQ患者发生AKI的AUC为0.943（95%CI: 0.923~0.962）。
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| Time为中毒至就诊时间；WBC为白细胞计数；CysC为胱抑素C；AST：天门冬氨酸氨基转移酶；PQ为血浆百草枯浓度 图 2 PQ中毒后发生AKI的预测模型列线图 Fig 2 Nomogram prediction model for AKI in PQ poisoning patients |
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采用验证集数据进行验证，AUC为0.937（95%CI: 0.906~0.968）(图 3），训练集、验证集校准曲线均接近理想曲线，显示出良好一致性（图 4）。此外，预测模型训练集和验证集DCA（图 5），横轴None表示没有患者接受干预，净获益为0。斜线All表示所有患者都接受了干预。训练集在0.2~0.9阈值范围内最优，净获益率为10%~40%；验证集在0.1~1.0阈值范围内最优，净获益率在40%内。阈值越小，净获益越大。
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| A：训练集，AUC=0.943，95%CI(0.923~0.962)，敏感度82.4%，特异度93.6%；B：验证集，AUC=0.937，95%CI(0.906~0.968)，敏感度84.2%，特异度91.2% 图 3 预测模型ROC曲线 Fig 3 ROC curve of nomogram prediction model |
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| A：训练集；B：验证集 图 4 预测模型校准图 Fig 4 Calibration curve of nomogram prediction model |
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| A：训练集；B：验证集 图 5 预测模型临床决策曲线（DCA） Fig 5 Decision curve analysis (DCA) of nomogram prediction model |
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由于中毒后的高致死率，PQ已在不少国家被禁用，但临床仍然有许多PQ中毒患者[7]。前期研究已经证实：PQ中毒后可发生AKI，对PQ中毒后AKI的早期认识和干预对于改善患者预后至关重要[8-9]。本研究中AKI的发生率为44.1%，AKI患者院内病死率显著高于未发生AKI组，均与前期研究一致，因此，有必要早期发现和诊断，以帮助临床医生做出治疗决策，以便获得良好的预后。
目前还没有公认的关于PQ中毒后AKI预测模型的报道。因此，本研究基于就诊时临床指标构建风险模型来预测PQ中毒后AKI的发生概率，纳入变量为就诊时间及常规实验室检查结果，比较容易获得。训练集、验证集ROC曲线下面积分别为0.943和0.937，训练集及测试集校准曲线均接近理想曲线，DCA均显示具有临床应用前景。因此，该模型可用于PQ中毒后AKI的早期识别和诊断。
本研究中血浆PQ质量浓度在AKI组明显高于非AKI组（8.40 vs. 0.83），已有研究表明血PQ质量浓度越高，预后越差[10]，这与本研究的研究结果一致。研究显示，AKI组患者中毒至就诊时间更长，中位时间为10 h，这可能是因为随中毒时间越长，PQ在肾脏积聚增加有关。
PQ引起肾损伤的主要机制和作用靶点尚未完全阐明，有研究提示与PQ直接引起肾小管损伤有关，也有动物研究证实，PQ中毒后可直接引起肾小球损伤。肾小球足细胞是PQ首先损伤的靶点，导致肾小球损伤[11]。Scr为临床最普遍使用的肾功能指标，但已有研究发现，Scr并非PQ中毒后肾损伤的敏感标志物[12]。本研究发现CysC是PQ中毒后发生AKI的独立危险因素，OR值高达516.75。CysC是一种相对分子质量为13 000的蛋白，通过肾小球自由过滤，在近端小管细胞的溶酶体中重新吸收和降解，不通过肾小管分泌，被认为肾脏损伤，尤其是肾小球滤过能力损伤的标志物，PQ中毒24~48 h内CysC升高可以预测肾损伤发展和肾损伤程度[13]，上述结果提示PQ可能通过影响肾小球滤过能力导致肾损伤。既往研究表明，PQ中毒也可能通过促进全身及局部炎症反应影响CysC的产生[14]。
本研究发现AKI组患者WBC、NEUT、LYM、NLR均显著高于非AKI组，WBC是PQ中毒后发生AKI的独立危险因素。既往的一些临床研究及动物研究均显示炎症反应为PQ中毒后AKI发生的重要机制[15-16]，可能与PQ在体内主要引起氧化应激反应，促发炎症反应有关[17]。有研究提示，PQ中毒早期NLR增高[18-19]，与本研究一致。临床前研究提示，暴露于PQ后骨髓间充质干细胞迅速表达单核细胞趋化蛋白-1，以响应PQ诱导的循环Toll样受体配体，并诱导单核细胞运输进入血液[20]。单核细胞趋化蛋白-1首先介导骨髓单核细胞的释放，然后在内皮糖萼中产生梯度，引导单核细胞向炎症部位转移，从而减轻血液白细胞向炎症组织的迁移[21]。
本研究中AKI组肝功能更差，TBIL、ALT、AST、ALP均高于非AKI组，AST为PQ中毒后的独立危险因素。参考现有文献，推测可能是因为PQ作为强氧化剂可通过增加活性氧产生诱导其毒性作用，而肝脏作为维持氧化和抗氧化平衡的主要器官，故成为PQ毒性的重要靶器官[22]。有研究表明急性肝炎是PQ中毒AKI的预测因子[23]。由于肾灌流不足、药物本身的肾毒性或脓毒症和全身炎症，急性肝衰竭经常伴有AKI，与不良预后密切相关[24]。
本研究存在一定局限性。首先，本研究是单中心回顾性研究，且由于数据缺失等因素，最终只纳入718例患者，这可能会限制该模型的可扩展性，还需要进行多中心研究及外部验证验证。其次，本研究AKI的诊断仅根据住院期间Scr最差值，未考虑尿量等其它因素，也未能随访出院后肾功情况及远期预后，可能对结果产生影响。
综上所述，本组PQ中毒患者院内AKI发生率为45.0%，院内病死率52.6%，AKI组患者病死率显著高于非AKI组。中毒至就诊时间、入院时白细胞计数、胱抑素C、PQ质量浓度是PQ中毒患者发生AKI的独立危险因素。基于上述指标构建的预测模型评估PQ中毒后AKI具有较高的敏感度和特异度。是否可推广应用至其他PQ中毒患者有待进一步扩大样本量验证。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献 杨莹：负责数据收集、论文设计与撰写；蒋臻、唐郭：参与数据收集及分析；姚蓉：参与选题与设计、论文指导和修正；张萍、邓鹏、张琳：参与数据分析
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