2023, Vol. 32
2. 山东第一医科大学附属省立医院急诊医学科，济南 250021;
3. 山东第一医科大学附属省立医院重症医学科，济南 250021;
4. 山东第一医科大学附属省立医院医学检验科，济南 250021;
5. 山东第一医科大学附属省立医院医学影像科，济南 250021
2. Department of Emergency, Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong First Medical University, Jinan 250021, China;
3. Department of Intensive Care Unit, Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong First Medical University, Jinan 250021, China;
4. Medical Laboratory, Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong First Medical University, Jinan 250021, China;
5. Department of medical imaging, Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong First Medical University, Jinan 250021, China
一氧化碳（carbon monoxide, CO）是一种常见的窒息性气体[1]，因其无色、无味、不易被察觉等特性，易发生急性CO中毒（acute carbon monoxide poisoning, ACOP）[2]。研究发现3%~40%的ACOP患者在经过约2~60 d的“假愈期”后可出现不可逆性的脑实质及功能损害，即CO中毒迟发性脑病（delayed encephalopathy after carbon monoxide poisoning, DEACMP）[3-4]。较发达国家而言，目前我国职业安全卫生管理对环境和工作暴露的监测标准仍较低[5-8]。据估计，DEACMP致残率和病死率分别可达78%和31%[9]，而DEACMP的发病机制尚未完全明确。因此本文通过回顾性研究，探索表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）联合C-反应蛋白（C-reactive protein, CRP）对环境和职业暴露引起的DEACMP诊断有效性进行评价。
1 资料与方法 1.1 一般资料回顾2017年12月至2021年12月山东省立医院不同院区内ACOP患者资料，通过本院伦理委员会审批（SWYX：NO.2022-237）。按照病例对照的研究设计，收集ACOP患者资料，其中选取发生DEACMP的ACOP患者作为病例组，ACOP预后良好、未发生DEACMP的患者作为对照组。
ACOP纳入标准：(1)符合ACOP诊断标准（ICD10：T58XX01）；(2)中毒年龄18~65岁；(3)体力劳动者。排除标准：(1)合并其他中枢系统疾病；(2)CO中毒治疗不及时；(3)严重的心、脑、肝、肾疾病或功能不全者，严重的糖尿病及其他内分泌疾病者，免疫系统疾病者，恶性肿瘤、营养不良、酒精依赖及其他精神疾病者；(4)有过敏史及激素治疗史，接受过免疫抑制剂，近半年内接受过预防接种；(5)妊娠、哺乳及月经期妇女；(6)近2周内有外伤或（和）感染史；(7)血常规、肝功能、肾功能等实验室检查指标有明显异常者；(8)近期食用影响白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）水平食物和服用影响IL-6水平药物者；(9)排除其他原因导致的脑病。
在ACOP纳入排除标准的基础上，DEACMP纳入标准：(1)有假愈期；(2)假愈期后出现以痴呆、精神症状、肌张力增高和震颤麻痹为主的典型临床表现；(3)头颅MRI存在以半卵圆中心、苍白球、侧脑室周围白质为主要部位的对称性T2高信号改变。排除标准：假愈期内服用精神类药物。
1.2 数据采集收集研究对象的一般资料，包括性别、年龄、基础病史、吸烟饮酒史，ACOP组观察发病后24 h内白细胞计数（white blood cell count, WBC）、血红蛋白（hemoglobin, Hb）、血小板计数（platelet count, PLT）、中性粒细胞百分比（neutrophil percentage, NE%）、CRP、IL-6、ADC值；DEACMP组观察发病后24 h内WBC、Hb、PLT、NE%、CRP、IL-6及其发病前ADC值。
收集影像学资料，在工作站上利用图像后处理软件对全部样本人群在CO暴露24 h内的核磁影像进行处理分析，包括半卵圆中心区、侧脑室周围白质区、苍白球大脑半球对称标记感兴趣区域，再根据对称标记感兴趣区域对应的ADC值计算不同区域相应的平均值。后由3位影像科医师分别进行分析，2位及以上医师分析结果一致后采纳。
1.3 统计学方法样本量估计通过
本研究选取33例发生DEACMP的ACOP患者作为DEACMP组，56例ACOP预后良好、未发生DEACMP的患者作为ACOP组。DEACMP组和ACOP组的性别、年龄、基础病史（冠心病、高血压）及不良嗜好（吸烟、饮酒）差异无统计学意义（P > 0.05）。两组间糖尿病、脑卒中、WBC、CRP、IL-6、半卵圆中心的ADC值，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 1。
| 指标 | 总体(n=89) | DEACMP组(n=33) | ACOP组(n=56) | χ2或t值 | P值 |
| 年龄（岁）a | 56.8±7.7 | 59.0±8.1 | 55.1±7.0 | 27.49 | 0.180 |
| 性别（例，%） | 69.072 | 0.330 | |||
| 男性 | 48(54.9) | 20(60.6) | 28(50.0) | ||
| 女性 | 41(46.4) | 13(39.3) | 28(50.0) | ||
| 吸烟（例，%） | 31(35.6) | 19(58.2) | 12(21.4) | 6.879 | 0.820 |
| 饮酒（例，%） | 37(42.4) | 22(67.2) | 15(27.1) | 7.945 | 0.570 |
| 高血压（例，%） | 14(15.1) | 7(21.1) | 7(13.1) | 5.067 | 0.280 |
| 糖尿病（例，%） | 16(18.0) | 6(18.3) | 10(18.3) | 4.397 | 0.020 |
| 脑卒中（例，%） | 7(8.5) | 5(15.0) | 2(4.2) | 2.742 | 0.049 |
| WBC（×109/L）b | 5.7(4.6, 7.2) | 5.9(5.3, 8.1) | 5.2(4.5, 6.5) | 5.9844 | 0.001 |
| Hb（g/L）a | 133.2±16.4 | 134.0±13.2 | 132.5±18.5 | 70.966 | 0.690 |
| PLT（×109/L）b | 221.5(181.5, 271.0) | 221.5(181.5, 271.0) | 222.0(188.0, 271.0) | 27.656 | 0.340 |
| NE%（例，%） | 63.5±11.0 | 63.1±9.7 | 60.2±11.9 | 54.773 | 0.210 |
| CRP（mg/L）b | 1.0(0.6, 3.4) | 1.3(0.8, 18.7) | 0.9(0.6, 1.5) | 4.362 | 0.010 |
| IL-6（pg/mL）b | 2.7(1.7, 5.1) | 5.1(2.4, 11.7) | 2.1(1.5, 2.9) | 5.039 | 0.001 |
| ADC（×10-3mm2/s）b | |||||
| 半卵圆中心a | 688.8±57.1 | 669.4±63.3 | 703.7±47.4 | 118.458 | 0.010 |
| 侧脑室a | 671.4±63.1 | 687.6±67.4 | 658.9±57.2 | 102.820 | 0.112 |
| 苍白球b | 732.0(660.6, 787.1) | 749.3(679.3, 849.3) | 722.9(656.0, 758.1) | 65.131 | 0.054 |
| 注：WBC为白细胞计数，Hb为血红蛋白，PLT为血小板计数，NE%为中性粒细胞百分比，CRP为C-反应蛋白，IL-6为白细胞介素-6，ADC为表观扩散系数；a为x±s，b为M（Q1, Q3） | |||||
常规MRI中DEACMP表现为长T1、T2信号。DWI中DEACMP组与ACOP组相比，病变区域信号增强。见图 1。
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| A为DEACMP半卵圆中心高信号改变；B为DEACMP苍白球高信号改变；C为DEACMP侧脑室周围高信号改变；D为Non-DEACMP组半卵圆中心低信号；E为Non-DEACMP组苍白球低信号；F为Non-DEACMP组侧脑室周围低信号 图 1 DEACMP组和ACOP组不同部位在ADC图中的表现 Fig 1 ADC images of different parts in DEACMP group and ACOP group |
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经二元Logistic回归分析，筛选DEACMP发病相关危险因素，在模型3中，WBC、CRP、半卵圆中心ADC与ACOP患者发生DEACMP相关，优势比分别为1.64（95%CI: 1.19~2.26，P=0.003）、1.22（95%CI: 1.03~1.45，P=0.019）、0.99（95%CI: 0.98~1.00，P=0.010）。见表 2。
| 指标 | 模型1 | 模型2 | 模型3 | ||||||||
| OR | 95%CI | P值 | OR | 95%CI | P值 | OR | 95%CI | P值 | |||
| WBC（×109/L） | 1.53 | 1.15~2.02 | 0.003 | 1.60 | 1.18~2.16 | 0.002 | 1.64 | 1.19~2.26 | 0.003 | ||
| CRP（mg/L） | 1.21 | 1.04~1.42 | 0.010 | 1.22 | 1.05~1.41 | 0.010 | 1.22 | 1.03~1.45 | 0.019 | ||
| IL-6（pg/mL） | 1.07 | 1.00~1.15 | 0.060 | 1.07 | 1.00~1.15 | 0.060 | 1.06 | 1.00~1.13 | 0.086 | ||
| 半卵圆中心ADC（×10-3mm2/s） | 0.99 | 0.98~1.00 | 0.009 | 0.99 | 0.98~1.00 | 0.010 | 0.99 | 0.98~1.00 | 0.010 | ||
| 注：WBC为白细胞计数，CRP为C-反应蛋白，IL-6为白细胞介素-6，ADC为表观扩散系数；模型1未调整；模型2调整性别、年龄；模型3调整性别、年龄、不良嗜好及基础疾病 | |||||||||||
半卵圆中心ADC值与CRP联合的AUC为0.765（95%CI: 0.656~0.845），特异度87.9%，敏感度23.2%，界值3.5°。半卵圆中心ADC值联合CRP对DEACMP的早期诊断较单一WBC、CRP、半卵圆中心ADC更具临床价值。见图 2和表 3。
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| WBC为白细胞计数，CRP为C-反应蛋白，ADC为半卵圆中心ADC值，COMBINATION为CRP与半卵圆中心ADC值联合预测因子 图 2 不同指标对DEACMP预测价值的ROC曲线 Fig 2 ROC of different indexes for the predictive value of DEACMP |
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| 指标 | AUC | 95%CI | 截断值 | 敏感度（%） | 特异度（%） | 最大约登指数 |
| WBC(×109/L) | 0.663 | 0.539~0.787 | 6.80 | 45.5 | 87.5 | 0.330 |
| CRP（mg/L） | 0.674 | 0.550~0.797 | 6.68 | 36.4 | 100.0 | 0.364 |
| 半卵圆中心ADC（×10-3mm2/s） | 0.681 | 0.562~0.802 | 719.98 | 30.3 | 87.5 | 0.305 |
| CRP与半卵圆中心联合预测因子 | 0.765 | 0.656~0.845 | 3.50 | 23.2 | 87.9 | 1.440 |
| 注：WBC为白细胞计数，CRP为C-反应蛋白，ADC为表观扩散系数 | ||||||
研究表明，葡萄糖可以自由渗透入红细胞，与Hb不可逆结合形成糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）[9]。HbA1c作为评价患者近期血糖水平的可靠指标，广泛应用于实际临床。血浆中高水平游离葡萄糖或糖尿病患者Hb高亲和力均可造成人体HbA1c水平升高，糖尿病患者CO扩散能力降低[10]，成为DEACMP促发因素。缺血性脑卒中患者由于血管解剖学异常，发生缺氧时更易加重。本研究单因素分析结果提示糖尿病和脑卒中与DEACMP相关，因此进一步深入探讨HbA1c是否影响DEACMP发生具有潜在的临床价值。
IL-6广泛应用于基础研究中，可介导多种疾病发生，具有潜在的临床价值，研究表明DEACMP的脑白质损害由炎症因子介导损伤所致[11]。本研究结果显示，ACOP组和DEACMP组的IL-6值在单因素分析中差异具有统计学意义，而在多因素分析中不显著，需进一步扩大样本量后再次评估IL-6与DEACMP的相关性。WBC和CRP作为常见的炎症指标在临床中广泛应用，其水平升高与DEACMP发生呈正相关[12-13]。早期血CRP水平与CO中毒时的意识状态、年龄、CO中毒治疗不及时、高血压和糖尿病、头颅CT/MRI异常以及吸烟和饮酒史等共同被定义为DEACMP的促发因素[14]。多因素分析中CRP和WBC在ACOP组与DEACMP组间差异存在统计学意义，经ROC评价后提示具有一定诊断效能，因此对ACOP患者发生DEACMP具有早期诊断价值。
影像学研究显示，CO中毒后脑组织缺血、缺氧，导致神经细胞膜钠钾离子泵功能障碍，细胞内外水分子扩散异常，细胞外水分子向细胞内移动后造成细胞毒性水肿，使组织内水分子布朗运动的限制性增大，从而出现ADC值降低和DWI上信号相对升高。研究表明，在病变区DWI未出现信号异常之前就可以测得ADC值不同程度下降，在早期缺血的检测上ADC值更为敏感。ADC值减小越多，迟发性脑病发生的可能性越大，二者存在着相关性。ADC值降低对DEACMP诊断具有重要价值[15]。本研究显示，颅脑MRI半卵圆中心ADC值与DEACMP发病相关，经ROC评价发现，CRP与ADC联合在预测DEACMP的诊断效能方面的特异度和敏感度优于颅脑MRI半卵圆中心。但ACOP和DEACMP的发病率较低，可通过继续扩大样本量后再评价其预测价值。
偏倚作为病例对照研究的局限性，本研究通过以下措施进行控制：(1)本研究所采纳《CO中毒迟发性脑病诊断与治疗中国专家共识》[14]（以下简称为“共识”）中DEACMP诊断标准及本院临床经验制定纳入和排除标准，以减少选择偏倚。（2）设计采用病例对照研究，通过对DEACMP和ACOP组人群的人口学资料进行对比，具有可比性。采用步进法的二元Logistic分析，通过对性别、年龄、基础疾病及不良嗜好进行调整，控制混杂偏倚。（3）资料整理阶段，本研究采用双录入的方式确保资料完整准确，减少信息偏倚。此外，本研究个别数据中有一个或几个离群值，本研究数据经核查，仍有部分结局变量存在离群值，但数据间无明显的逻辑错误，前后结果不矛盾，考虑系样本量较少所致，因此保留离群值并用于后续继续扩大数据处理。
综上所述，DEACMP的发生是多种因素综合作用的结果，应高度重视及初密切关注颅脑影像学检查异常、合并基础疾病以及验证指标如WBC、CRP等危险因素异常的ACOP患者，以降低DEACMP的发生率。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 李晨：统计分析，论文撰写；张兴国：实验设计；王敏、梁梦琳：论文修改；刘玲玲、张伟、刘玉波：实验操作；管艳云、徐甲瑞、冯宝宝：数据收集及整理
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