急性中毒是急诊常见疾病，如未及时救治，可导致死亡等严重后果，如何精准实施急性中毒诊治，提高救治成功率是急诊临床亟需重点关注的问题^[1]。美国自2008年以来导致较严重后果的中毒事件每年增加4.59%^[2]。国内调查显示，急性中毒病死率可达1.09%~7.34%，某些毒物中毒的病死率极高，如百草枯中毒高达50%~70%^[3]。国家疾病监测系统数据显示，2006—2016年间共有67 713例中毒死亡病例^[4]。国家卫生健康委员会全国数据显示，损伤和中毒已成为城市和农村第五大死亡原因^[5]。诊断不清、病情评估不足导致救治措施不及时、不精准是急诊中毒病死率高的重要原因。毒物（定性/定量）监测不仅可鉴定毒物种类，还可依据其浓度判断中毒严重程度，为明确诊断、病情评估和疗效评价提供客观依据。本文将从急性中毒诊治中存在的问题、基于毒物监测的精准诊治、毒物监测的现状和瓶颈及广谱毒物检测技术的应用前景四个方面进行探讨，以期为推广基于毒物监测的精准急性中毒诊治提供思路。

1 急性中毒诊治中存在的问题 1.1 基于临床表现的诊断准确性不高

2016年《急性中毒诊断与治疗中国专家共识》^[3]建议急性中毒的诊断标准包括：毒物接触史、中毒相关临床表现、诊断性治疗（具有特异性解毒剂时）以及毒物检测。目前在临床上多采用前三项作为诊断依据，这导致急性中毒诊断准确性不高，其原因主要包括：①因意外中毒、被人投毒或伴有意识障碍的患者不能准确提供病史，导致患者的毒物接触史不明确，还有毒物被“张冠李戴”，如标注成分为敌草快的除草剂中含百草枯^[6-7]，甚至还有自杀患者故意提供错误病史的情况；②中毒的临床表现可能不典型或混淆，中毒相关临床综合征^[3]并不能概括所有中毒表现，造成漏诊或误诊；③特异性解毒剂有限，且部分具有较大不良反应（如用于氰化物中毒的解毒剂亚硝酸异戊酯、亚硝酸钠），常规只能用于毒物接触史明确或有特征性临床表现中毒的治疗性诊断。

1.2 常规评估措施不能精准反映病情

早期精准评估急性中毒患者病情有助于指导后续临床治疗决策。虽然目前已有服毒量、辅助检查指标、基于临床表现的评分系统与专项中毒分级标准等评估方式，但时常难以精准反映急性中毒病情。

① 服毒量：尽管服毒量与急性中毒严重程度和预后有相关性，但依赖于患者主观感受的实际摄入量常难以准确估计，并受多种因素影响（如服毒后是否呕吐、中毒-洗胃时间及程度），致使其精准评估的效力不足^[8]。

② 辅助检查指标：毒物对机体产生的毒理作用可导致细胞、组织、器官损伤，出现临床辅助检查指标的变化，这些指标变化可在一定程度上反映急性中毒患者病情危重程度。如白细胞计数^[9]、中性粒细胞/淋巴细胞比值^[10]、淀粉酶^[11]、乳酸^[12]等可反映急性百草枯中毒病情，乳酸可预测急性一氧化碳中毒后迟发性脑病^[13]，血氨可预测急性草铵膦中毒后神经症状^[14]。但这些指标不具有特异性，其对中毒严重程度的评估效力不足。

③ 基于临床表现的评分系统：评分系统与急性中毒病情危重程度有良好的相关性，能客观反映急性中毒后器官损伤程度^[15]，但由于计算复杂、基于早期（急诊就诊时）指标的计算结果难以反映中毒病程全貌，因而难以在急诊推广应用。如中重型急性百草枯中毒后肝、肾损伤多在2~5 d出现^[16]，草铵膦中毒后神经毒性症状存在潜伏期^[14]，以及含鹅膏毒肽蘑菇中毒出现爆发性肝衰竭之前的潜伏期和假愈期^[17]。

④ 专项急性中毒分级标准：针对某种中毒的特征表现进行评估，能更精准反映该急性中毒的病情，如急性有机磷中毒^[18]和急性铊中毒^[19]。但目前相关指南/共识涵盖范围有限，且多见于职业卫生标准（多为意外中毒），缺乏急诊常见的中毒（多为自杀、药物滥用及投毒）分级标准。

1.3 治疗方案选择与疗效反馈的依据有限

由于现有病情评估方式受限，临床上只能根据经验选择治疗方案。因不能基于相同的基线水平（急性中毒严重程度）评估，使疗效反馈不准确。而治疗方法选择不当不仅会延误治疗，还可能造成患者负担加重及医疗资源浪费。

血液净化是治疗严重急性中毒的重要手段，其治疗作用并不仅限于清除毒物，还包括清除炎症介质、稳定内环境等方面^[20]。在以清除毒物为目的时，血液净化对毒物的清除量受到血液净化方式和吸附材料、毒物分子特点及毒代动力学等方面影响，其净化效果需要根据毒物浓度监测进行客观评价。但目前这方面研究开展较少，如体外清除治疗中毒协作组仅制定10余种毒物体外清除指南^[3]。因此，目前血液净化对毒物清除效果判断多依赖于临床医生个人经验，或是受其他因素的干扰，限制血液净化在急性中毒治疗中的规范化应用。

综上，目前常规采用的措施难以满足急性中毒临床确诊、精准病情评估及客观反馈治疗效果的需求，大力推进毒物监测能为精准急性中毒诊治提供关键性支撑。

2 基于毒物监测的精准诊治 2.1 尽早明确诊断

尽早明确急性中毒诊断有助于采取针对性治疗，包括解毒剂选择，以及根据毒理特点的对症治疗。毒物检测是目前相对客观、准确的诊断手段，《急性中毒诊断与治疗中国专家共识》^[3]中明确指出毒物检测是临床确诊的必备条件。随着相关技术的不断推广，越来越多的共识将毒物检测列为诊断和评估的重要手段^{[7, 16-19]}。还有在涉及急性中毒的刑事案件中，明确的毒物检测结果具有关键性作用。此外，院前急救时可使用快速毒物检测设备，有助于获取确切毒物暴露史，并避免急救人员意外中毒。例如应用便携式气体测定仪或气体指示牌检测环境中有毒气体种类及含量^[21]。

2.2 精准评估急性中毒病情

根据毒物的分布代谢规律，通过毒物监测能提升急性中毒病情评估能力。如急性百草枯中毒已开展的相关研究，通过“浓度-时间”对中毒严重程度和预后进行评估，其中百草枯中毒严重指数（severity index of paraquat poisoning, SIPP）应用相对简便，具有较高的特异度和阳性预测值，其准确性优于服毒量^[8]、白细胞计数^[9]、淀粉酶^[11]及APACHE Ⅱ^[22]，对预测死亡的价值较大^[23]。这一系列研究为其他急性中毒评估提供了思路。

2.3 指导个体化治疗

急性中毒的个体化治疗应从毒物性质、患者情况和治疗措施这三条主线进行全面评估。由于多数毒物无特异解毒剂，毒物清除成为救治急性中毒的关键。其中血液净化已成为清除已吸收毒物的重要措施，尤其是患者合并肾功能障碍时。此时毒物监测对治疗措施的选择与实施具有重要指导意义。

选择何种血液净化方式需要毒物浓度的监测评估。例如通过毒物浓度的持续监测，已发现血液灌流（hemoperfusion, HP）清除百草枯的效率高于血液透析（hemodialysis, HD）^[24]，使其成为首选的血液净化方式^[16]。此外，灌流器吸附剂类型也可能影响清除效率，有研究显示在百草枯浓度较高时，活性炭清除百草枯的作用优于大孔吸附树脂^[25]。

血液净化的毒物清除率与血液中毒物浓度相关。如血液中百草枯浓度越高，HP的清除作用越强。当血浆百草枯浓度低于200 μg/L时，HP的清除作用不显著^[26]，由此可较为精确评估HP的指征。

毒代动力学可指导治疗方案细化。由于急性中毒后毒物在体内组织分布与血液中的动态平衡，常常需要多次血液净化以更彻底地清除毒物。如血液中百草枯水平下降后，其可从肺和肌肉等组织向血液再分布，导致血液中百草枯浓度反弹，因此需要进行多次HP^[16]，或序贯持续静脉-静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration, CVVH）治疗^[20]。而HP的间隔时间、CVVH持续时长则需要通过连续的毒物浓度监测进行判断。

毒鼠强也首选HP清除^[27]，并有研究显示树脂灌流器对毒鼠强的吸附量可能大于活性炭灌流器^[28]，灌流器对于毒鼠强的吸附量也与血清毒鼠强初始浓度呈线性正相关，并由于再分布效应也需要多次HP^[29]。

虽然关于毒物浓度监测指导血液净化方面的研究目前尚较缺乏，但上述研究为急性中毒的个体化治疗提供了很好的参考。

3 毒物监测的现状和瓶颈 3.1 毒物监测开展不足

由于毒物监测在急性中毒诊治中的重要作用，其应用已越来越被临床所重视。但是，目前我国在此方面仍存在较大不足。首先，开展毒物监测的医院/机构数量不足、并且主要集中在疾病预防中心和职业病防治院。急诊开展毒物监测较为困难，此问题在基层医院尤为突出。2010年中国疾病预防控制中心对31省（直辖市、自治区）疾控中心的抽样调查结果显示，只有78.95%能够开展常见毒物检测工作^[30]；到2015年也只有87.1%的省级中毒救治基地能开展相关工作，77.42%装备不同类型的毒物检测设备^[31]。其次，开展毒物检测的种类也极有限，无法适配众多的毒物类型。2010年调查显示平均每家疾控中心只能检测5（9）[中位数（四分位数间距）]种毒物^[30]，2015年调查显示，在42种毒物中，每家机构只能够检测（11.16±7.03）种^[31]。2018年对四川省、市22家疾控机构42种检测项目（理化项目29种，微生物项目13种）开展情况的调查显示，理化项目平均开展数是13.6种，开展率仅为46.8%，微生物项目平均开展数是8.4种，开展率也只有64.5%^[32]。此外，还存在毒物检测标准不统一、价格昂贵等因素，严重限制毒物监测的开展。

3.2 现有毒物检测模式不能满足临床需求

常规的毒物检测方法包括取样、样品预处理及样品分析，其中样品预处理和样品分析方法通常需要根据样品及毒物性质进行针对性开发。因此，目前毒物检测主要基于毒物接触史和临床表现，对可疑毒物进行逐一“点式”筛查。然而随着工业化学品和药品研发的大量增加，毒物谱系不断扩大，新型毒物不断出现，在通过临床问诊常常不能获得足够中毒信息的情况下，“点式”定向筛查工作量大、筛检效率低、对新型毒物发现能力较差，大多数情况下无法及时为临床诊疗提供指导。

基于上述原因，目前毒物监测在临床开展有限^[33]，亟需改进检测模式，打破瓶颈，加大推广普及，才有可能为真正实施精准急性中毒诊治提供可靠手段。

4 广谱毒物检测技术的应用前景 4.1 临床毒物监测的需求

为满足精准急性中毒诊治的需求，理想的毒物监测应能满足以下条件：①高内涵非定向毒物筛查，即能在同一份样品中同时筛检多种毒物的技术，避免急性中毒的漏诊和误诊；②能准确定量检测，以利于急性中毒的精准评估和个体化治疗；③简便、快速，适合非专业人员开展的即时检验（point of care testing, POCT），便于院前和急诊快速评估。

4.2 广谱毒物检测技术的研究进展

常见的毒物检测方法包括免疫法、化学法、光谱法、色谱法、质谱法等。免疫法由于存在假阳性、精确定量分析困难等因素，常只用于毒物初筛。化学法通过毒物与试剂化学反应，由于不具有广谱性和特异性，主要用于部分毒物定向筛查。光谱法中，紫外光谱对于化合物鉴定特异性较差，红外光谱只能鉴定单体化合物。色谱法如超高液相色谱法（high-performance liquid chromatography，HPLC）可用于百草枯等毒物测定^[34]，但此类方法特异性不足，更多用于化合物分离。基于液相色谱、紫外全光谱扫描技术及电脑自动化控制技术的光谱毒物分析系统（REMEDi HS）也曾用于广谱毒物筛查，但也存在特异度和精确性不高的缺点^[35-36]。质谱法对于成分复杂样本分析较困难，极少单独应用。

目前应用更多的是色谱-质谱联用技术，其综合色谱的高分离能力和质谱基于质荷比检测的高选择性、高特异度及高敏感度，是目前毒物快速筛查最有效的方法之一。常用的色谱-质谱方法主要包括气相色谱-质谱联用（gas chromatography-mass spectrometry, GC-MS）及液相色谱-质谱联用（liquid chromatography-mass spectrometry, LC-MS）。其中，GC-MS主要适用于挥发性样品，不适用于不挥发、极性大、热不稳定的化合物；LC-MS不受上述条件限制，应用范围更广，二者可为毒物的广谱非定向检测提供技术手段。

样品预处理是获得理想色谱-质谱分析结果的必要前提，它能有效富集纯化目标化合物、去除以磷脂为主的基质干扰、改善分离效能及延长色谱仪器使用寿命^[37]。生物样本常用预处理方法主要包括稀释法、液-液萃取法、蛋白沉淀法、固相萃取法、免疫亲和萃取法^[38]。前三者操作简单、成本较低，但易提取到样品中的磷脂等内源性杂质，造成严重的基质效应；后两者回收率高、敏感度好，但成本较高，常用于具有顽固干扰和其他预处理手段不能解决的蛋白质核酸等大分子样品预处理。目前报道的生物样品中毒物检测预处理方法需根据毒物信息选择提取溶剂或固体填料，造成针对不同样品的预处理方法各异，因此建立一种适用于临床急性中毒的高内涵非定向样品预处理技术具有重大意义。为此笔者开发了一种基于连续萃取的生物样品预处理技术，结合LC-MS建立了血浆中17种杀鼠剂的检测方法，初步研究结果显示其检测品种数量及回收率优于2018年最新颁布的《司法鉴定技术规范》（13种）（SF/Z JD0107018）, 后续将尝试将该方法应用于更多种类毒物检测。

近年来，快速发展的色谱-高分辨质谱技术逐渐成为毒物广谱分析应用最多的技术之一，能够在更广分子量范围及超高分辨率下精确测定化合物分子量，推断化合物的元素组成（分子式），随后通过匹配质谱数据库对未知毒物进行筛查。如利用Orbitrap技术结合气相色谱-高分辨质谱联用（gas chromatography-high resolution mass spectrometry, GC-HRMS）建立高通量筛选方法，用于人血液中288种药物和毒物筛查^[39]；采用超高效液相色谱-高分辨质谱联用（ultra-high performance liquid chromatography-high resolution mass spectrometry, UPLC-HRMS）检测多种蘑菇毒素^[40]、杀鼠剂^[41]、地芬尼多代谢成分^[42]。可以预见未来色谱-质谱联用技术将会在毒物检测领域有更多应用。

5 结语

毒物监测在急性中毒的明确诊断、精准评估和个体化治疗中都具有关键性作用；普及开展毒物监测对于提高急诊中毒救治水平、促进中毒亚专业建设等方面都具有重要意义；基于广谱毒物检测技术的精准急性中毒诊治是具有重大临床价值的研究方向。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突