2023, Vol. 32
2. 温州医科大学附属第三医院重症医学科，温州 325000
2. Department of Intensive Care Medicine, The Third Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000, China
我国常用除草剂为百草枯（paraquat, PQ）和敌草快（diquat, DQ），1994年就有报道PQ混合DQ中毒：8例患者服用含有5%百草枯和7%敌草快的混合除草剂中毒，其中6例死亡[1]。随着2016年7月1日起我国停止使用百草枯水剂，近年来敌草快中毒病例急剧上升，并常在中毒患者同时检测到百草枯和敌草快成分，严重威胁患者生命安全[2-3]。目前国内外对于DQ混合PQ中毒研究较少，无针对性开展混合中毒的实验与临床研究，缺乏对混合中毒患者临床特点的分析归纳。因此，本文总结敌草快混合百草枯中毒患者临床特点，以期有助于评估临床病情，为今后的临床决策提供依据。
1 资料与方法 1.1 一般资料回顾性分析2016年1月20日至2022年3月31日温州医科大学附属第一医院急诊科收治的145例PQ、DQ中毒患者临床资料。纳入标准: ①年龄≥12且≤90岁；②中毒后48 h内至本院就诊；③病史提供为PQ中毒；④病史提供为DQ中毒。排除标准：①病史提供除敌草快、百草枯外的毒物中毒；②中毒至本院就诊超过48 h；③临床资料缺失。本研究严格遵循《赫尔辛基宣言》中人体医学研究的伦理原则，经医院伦理委员会批准（审批号: 2022R176）。
1.2 研究方法记录符合纳入标准的患者临床资料：①一般资料：性别、年龄。②实验室结果：入院时血清白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数（NE）、淋巴细胞计数（LY）、血红蛋白（HB）、血肌酐（Cr）、血尿素氮（BUN）、肌酸激酶（CK）、血乳酸(lac)、谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、总胆红素（TBil）、pH、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）。③计算第一个24小时中毒严重度评分(PSS评分)、第一个24小时急性生理及慢性健康评分Ⅱ（APACHE Ⅱ）及根据MODS评分系统统计住院期间受损的器官功能个数[4-5]。④中毒相关资料：中毒种类、中毒途径、中毒量、中毒至入院时间、EICU住院时间、转归。
毒物检测方法与分组：采用高效液相色谱联合质谱（Waters TQ-S UPLC-MS检测仪）对符合纳入标准的患者入院时血浆进行PQ与DQ浓度检测[6]。测得PQ与DQ为混合组，只测得PQ为PQ组，只测得DQ为DQ组。根据患者90 d存活情况，将混合组分为生存组和死亡组。
服毒剂量评估：本研究按照重现服毒量法：患者查体及治疗合作时，让患者服用大概相同量的纯净水后吐至量杯测量并登记。
综合治疗：入本科后予尽早洗胃，口服活性炭或甘露醇导泻，予血液灌流、血液透析，应用甲泼尼龙、环磷酰胺、抗氧化剂及其他对症支持治疗[7]。
1.3 统计学方法采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析。计量资料数据不符合正态分布及方差齐性的数据，以[M（Q1，Q3）]表示，采用Mann-Whitney U检验或Kruskal-Wallis H检验。计数资料以频数（百分比）表示，采用χ2检验。将各指标进行Kaplan-Meier生存分析，经Log-Rank检验后纳入多因素Cox回归分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 混合组、PQ组和DQ组基本临床资料对比共收治符合标准的中毒患者145例，PQ组为92例，DQ组为22例，混合组为31例。三组对比年龄、中毒量、器官功能不全个数、PSS评分和APACHE Ⅱ评分差异有统计学意义（P＜0.05）。三组对比性别、中毒至入院时间、EICU住院时间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 1。
| 指标 | PQ组（n=92） | DQ组（n=22） | 混合组（n=31） | 统计值（χ2） | P值 |
| 男性(n，%) | 56（60.97） | 12（54.55） | 18（58.06） | 0.317 | 0.853 |
| 年龄（岁） | 49.5（34.00，65.00） | 29.00（21.75，48.00） | 31（22，49） | 12.623 | 0.002 |
| 中毒至入院时间（h） | 7.0（5.0，12.0） | 6.5（4.0，9.25） | 6（4，7.5） | 4.127 | 0.127 |
| 中毒量（mL） | 20.00（5.00，93.75） | 45.00（8.75，72.5） | 100（50，200） | 20.926 | < 0.001 |
| 器官功能不全个数 | 2（1，5） | 2（1，3） | 5（4，6） | 30.540 | < 0.001 |
| EICU住院时间（h） | 33.5（13.38, 61.88） | 51.75（16.13, 67.75） | 26（10, 75） | 0.807 | 0.668 |
| PSS评分 | 3（1.25，8.75） | 3（2，5） | 14（5，17） | 21.395 | < 0.001 |
| APACHE Ⅱ评分 | 7.5（4，16） | 5.5（2.75，9.25） | 26（9，36） | 21.863 | < 0.001 |
| 死亡人数（n, %） | 41(44.56) | 6(27.27) | 25(80.65) | - | - |
三组均出现不同程度的器官功能损伤，损伤脏器依次为：肠道、肾脏、肝脏、肺脏、中枢神经系统、心脏、血液系统。混合组主要损伤器官为肠道、肾脏、肝脏、肺脏和神经系统。超过90%患者出现肠道与肾脏损伤。见图 1。混合组中神经系统损伤明显高于其他两组，主要表现为嗜睡、昏迷、抽搐、低血压，后期死亡。混合组各器官损伤比例高于PQ组和DQ组。其中肠道损伤高达96.77%，肾脏损伤高达93.55%，肝脏损伤高达80.65%，肺脏损伤高达74.19%，神经系统损伤高达70.97%。混合组的25例死亡患者中11例（44%）患者出现持续抽搐、昏迷，后因呼吸衰竭最终死亡。5例（20%）患者主要以代谢性酸中毒，休克为表现，后期多脏器衰竭死亡。9例（36%）患者中包括1例以百草枯中毒为主的患者出现持续抽搐、休克、呼吸衰竭，最后死亡。
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| 图 1 PQ组、DQ组和混合中毒组各器官功能不全对比 Fig 1 Comparison of organ insufficiency in the PQ group, DQ group and mixed group |
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三组对比白细胞计数、中性粒细胞计数、HB、肌酐、AST、乳酸、PT和APTT有统计学意义（P＜0.05）。而淋巴细胞计数、BUN、CK、ALT、总胆红素、pH、差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 2。
| 指标 | PQ组（n=92） | DQ组（n=22） | 混合中毒组（n=31） | 统计值（χ2） | P值 |
| WBC（×109/L） | 12.16（8.76，17.34） | 13.61（10.59，19.92） | 24.24（19.55，28.59） | 34.318 | < 0.001 |
| NE（×109/L） | 10.22（6.30，14.48） | 11.41（9.12，17.05） | 21.81（17.57，26.26） | 35.992 | < 0.001 |
| LY（×109/L） | 1.31（0.86，1.92） | 1.22（0.82，2.08） | 1.32（0.90，2.42） | 0.302 | 0.860 |
| HB（g/L） | 141（130，152） | 146（132，162） | 158（139，170） | 10.473 | 0.049 |
| Cr（μmol/L） | 67.5（55.25，97.0） | 69（52.5，87） | 97（76，150） | 14.528 | 0.001 |
| BUN（mmol/L） | 5.45（3.90，6.70） | 5.05（4.35，6.1） | 6.1（4.7，7.3） | 3.206 | 0.201 |
| CK（U/L） | 128.50（78.25，244.50） | 143.5（75，290.5） | 177（115，401） | 4.045 | 0.132 |
| AST（U/L） | 32（24，47） | 32（22.25，43.5） | 55（28，200） | 7.463 | 0.024 |
| ALT（U/L） | 31（21.25，46） | 35.5（17，57.5） | 42（26，102） | 4.783 | 0.091 |
| TBil（μmol/L） | 15（11，22） | 15.5（10，21.25） | 14（11，20） | 0.983 | 0.612 |
| Lac（mmol/L） | 2.50（1.60，7.42） | 2.45（1.75，3.65） | 4.5（3.1，6.90） | 9.798 | 0.007 |
| pH | 7.40（7.36，7.42） | 7.4（7.36，7.43） | 7.38（7.34，7.43） | 0.638 | 0.727 |
| PT（s） | 13.55（12.82，14.17） | 13.05（12.30，13.75） | 13.00（12.5，13.4） | 8.414 | 0.015 |
| APTT（s） | 34.60（30.75，36.95） | 32.70（31.75，35.25） | 31.70（29.3，34.0） | 6.161 | 0.046 |
PQ组中10例为服用百草枯喷洒后蔬菜或皮肤接触中毒，余各组中患者均为自行服用或误服百草枯或标有“敌草快”的溶液中毒。混合中毒组口服 < 20 mL均存活，口服20~50 mL共8例，均死亡，口服51~100 mL共11例，死亡8例（72.7%），口服＞100 mL共10例，死亡9例（90%）。见图 2。
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| 图 2 混合组患者入院血浆敌草快、百草枯浓度对比 Fig 2 Comparison of plasma concentration of diparaquat and paraquat in the mixed group |
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口服标注为“敌草快”或“百草枯”农药中毒患者入院血浆检测到PQ和DQ共31例。PQ组入院血浆PQ浓度平均为2 875.40 ng/mL；DQ组入院血浆DQ浓度平均为262.70 ng/mL；混合组入院血浆PQ浓度平均为658.99 ng/mL，入院血浆DQ浓度平均为8 999.40 ng/mL。混合组中有30例（96.78%）患者毒物检测敌草快浓度明显高于百草枯浓度。死亡患者敌草快浓度最高达42 330.78 ng/mL，百草枯浓度最高达20 572.6 ng/mL。混合中毒中敌草快浓度＞5 000 ng/mL患者均死亡。在敌草快浓度＜5 000 ng/mL中，3例患者死亡（24号、27号和29号）。其中24号患者入院血浆敌草快浓度为2 526 ng/mL，百草枯浓度为216.4 ng/mL，中毒后至入院时间为12 h。27号患者入院血浆敌草快浓度为1 335.35 ng/mL，百草枯浓度为150.93 ng/mL，中毒后至入院时间为14 h。29号患者有较高的百草枯浓度，后期出现持续抽搐、休克、呼吸衰竭死亡。存活患者均在中毒后8 h内入院，测得入院血浆敌草快、百草枯浓度（ng/mL）分别为：（4 191.80，152.68）、（1 961.78，119.00）、（1 617.37、65.00）、（664.50、103.10）、（527.63，50.00）、（132.16，90.94）。见表 3。
| 中毒剂量（mL） | 百草枯组 | 敌草快组 | 混合中毒组 | |||||
| 存活 | 死亡 | 存活 | 死亡 | 存活 | 死亡 | |||
| < 20 | 29 | 4 | 6 | 0 | 2 | 0 | ||
| 20~50 | 7 | 13 | 8 | 1 | 0 | 8 | ||
| 51~100 | 3 | 11 | 2 | 3 | 3 | 8 | ||
| ＞100 | 2 | 13 | 0 | 2 | 1 | 9 | ||
| 喷洒蔬菜/皮肤接触 | 10 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 合计 | 51 | 41 | 16 | 6 | 6 | 25 | ||
31例混合中毒患者中，男性18例，占58.06%，年龄15~86岁，平均为31岁。EICU住院时间为26（10, 75）h。31例混合中毒中有25例死亡，占混合中毒组80.66%。6例生存患者中3例为男性，年龄均＜65岁。25例死亡患者中男性15例，年龄＞65岁有5例。混合中毒患者生存组与死亡组对比，两者性别、年龄＞65岁、中毒至入院时间、中毒量、淋巴细胞计数、Hb、BNU、CK、总胆红素、pH、PT无统计学意义（P＞0.05）。见表 4。
| 指标 | 生存（n=6） | 死亡（n=25） | 统计值(Z) | P值 |
| 男性（n，%） | 3(50) | 15（60） | -0.439 | 0.661 |
| 年龄＞65（岁）(n, %) | 0（0） | 5（20） | -1.177 | 0.960 |
| 中毒至入院时间（h） | 6(4.5, 7.63) | 6（4，7） | -0.051 | 0.981 |
| 中毒量（mL） | 75（8.75，125） | 100（50，200） | -1.317 | 0.208 |
| WBC（×109/L） | 17.71(12.84, 21.07) | 25.64（20.28，29.62） | -2.600 | 0.007 |
| NE（×109/L） | 16.06（11.01，18.64） | 22.41（18.12，26.56） | -2.650 | 0.006 |
| LY（×109/L） | 1.12（1.04，1.61） | 1.37（0.84，2.53） | -0.612 | 0.552 |
| HB（g/L） | 151.5（127.0，176.5） | 161（141，169） | -0.350 | 0.751 |
| Cr（μmol/L） | 68.5(47.75, 93.25) | 117（83.5，161） | -2.625 | 0.006 |
| BUN（mmol/L） | 4.9(3.3, 6.875) | 6.3（4.85，7.65） | -1.551 | 0.130 |
| CK（U/L） | 165.5（73，374.5） | 180（124.0，401.5） | -0.600 | 0.575 |
| AST（U/L） | 31(16.75, 46.75) | 103（31.5，226.5） | -2.226 | 0.023 |
| ALT（U/L） | 21.5(12, 50.5) | 44（31，111） | -2.151 | 0.031 |
| TBil（μmol/L） | 13.5（11.25，17.25） | 14（11，20.5） | -0.251 | 0.827 |
| Lac（mmol/L） | 2.55（2.05，5.10） | 4.60（3.60，8.15） | -2.203 | 0.027 |
| pH | 7.357(7.31, 7.388) | 7.39（7.35，7.44） | -1.351 | 0.190 |
| PT（s） | 12.95（12.67，13.18） | 13（12.4，13.85） | -0.226 | 0.827 |
| APTT（s） | 29.35（26.60，30.27） | 32.0（30.45，35.55） | -2.576 | 0.007 |
| 入院血浆PQ浓度（ng/mL） | 97.02（61.25，127.42） | 999.9（578.816） | -3.700 | < 0.001 |
| 入院血浆DQ浓度（ng/mL） | 1140.94（12.84，21.07） | 15542.87（6 750.51，27 478.64） | -3.350 | < 0.001 |
| 器官功能不全个数 | 3(2.75, 4.25) | 6（5，6） | -3.081 | 0.001 |
| EICU住院时间（h） | 146.75(114.13, 187.88) | 17（8.25，32.25） | -3.750 | < 0.001 |
| PSS评分 | 3.5(2.5, 5.75) | 16.0（8.0，18.5） | -2.983 | 0.001 |
| APACHE Ⅱ评分 | 6.0(4.75, 9.75) | 30（16，37） | -3.156 | 0.001 |
单因素Kaplan-Meier生存分析结果显示：年龄＞65（P < 0.001）、中毒量（P=0.014）、入院血浆PQ浓度（P < 0.001）、入院血浆DQ浓度（P < 0.001）、白细胞计数（P < 0.001）、中性粒细胞计数（P < 0.001）、淋巴细胞计数（P < 0.001）、Hb（P < 0.001）、肌酐（P < 0.001）、BUN（P < 0.001）、CK（P < 0.001）、AST（P < 0.001）、ALT（P < 0.001）、总胆红素（P=0.002）、乳酸（P < 0.001）、pH（P < 0.001）、PT（P=0.020）、APTT（P < 0.001）匀与死亡有关。将上述指标纳入多因素Cox回归分析可见，中毒量、入院血浆PQ浓度、入院血浆DQ浓度、乳酸为患者死亡的独立危险因素（P＜0.05）。见表 5。
| 因素 | β值 | Wald | 风险比 | 95%置信区间 | P值 |
| 中毒量（mL） | 0.017 | 9.888 | 1.017 | 1.006~1.028 | 0.002 |
| 入院血浆PQ浓度（ng/mL） | 0.000 | 9.716 | 1.010 | 1.002~1.012 | 0.005 |
| 入院血浆DQ浓度（ng/mL） | 0.000 | 4.213 | 1.020 | 1.005~1.022 | 0.045 |
| 乳酸（mmol/L） | 0.510 | 6.117 | 1.666 | 1.112~2.496 | 0.013 |
百草枯（PQ）与敌草快（DQ）都属联吡啶类除草剂，毒物均具有较高的氧化还原电位，在人体代谢过程中产生大量活性氧和活性氮，造成人体氧化应激，进一步致人死亡[8-9]。敌草快中毒患者呈上升趋势，敌草快混合百草枯中毒已成为临床医生面临的新的难题。目前，国内外对混合中毒研究较少，对混合中毒患者临床特点缺乏认识，虽然我国在2020年和2022年分别制定关于敌草快、百草枯中毒诊断与治疗专家共识，但对于混合中毒患者的临床特点和诊治并未提及[10-11]。本文通过高效液相色谱联合质谱法检测标注为“敌草快”或“百草枯”中毒患者中也发现PQ混合DQ中毒[12]。本文归纳患者中毒患者临床特点，为今后的临床诊治及规范制定提供依据。
百草枯与敌草快具有相似的化学结构，经口吸收后造成多个器官系统功能损害。本研究显示，PQ、DQ中毒均会导致肠道、肾脏、肝脏、肺脏、神经系统等多个器官系统损伤，这符合百草枯、敌草快中毒临床特点[7, 13]。PQ、DQ口服经消化道吸收，数小时内达血浆浓度高峰，对消化道黏膜直接损伤，是中毒早期、常见临床表现。肾脏为PQ、DQ主要排泄器官，也是损伤主要靶器官，早期肌酐升高，严重患者可出现急性肾功能衰竭。早期尸检发现肾小管损伤损伤明显，肾小球有纤维蛋白沉积，且肾脏DQ浓度最高[14-15]。可见，消化道、肾脏为PQ和DQ早期突出的临床表现，这与本研究结果一致。百草枯与敌草快均可造成肝脏损伤，表现为转氨酶升高。肺脏为百草枯损伤靶器官，肺组织百草枯浓度为血浆浓度的10~90倍。早期表现为急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征，后期则出现肺泡内和肺间质纤维化[16]。而DQ中毒致肺纤维化需更多研究证据[8]。对于中枢神经损害方面：PQ可通过血脑屏障，诱导大脑皮层神经元凋亡，并使多巴胺受体磷酸化抑制，产生帕金森症病状[17-18]。对急性PQ中毒死亡患者尸体解剖发现，死亡患者脑胶质细胞增生，弥漫性脑水肿和深部白质病变[19]。DQ对中枢神经细胞有毒性作用，中枢神经症状相对PQ中毒更为常见和严重，可造成嗜睡、昏迷、抽搐、脑出血等临床表现，后期死亡[20]。这可能与毒素在体内氧化还原反应产生的大量的氧化还原产物作用中枢神经系统，造成神经细胞及轴突变性坏死有关[21-24]。高艳霞等[25]对117例PQ中毒患者多器官损伤的观察研究显示：消化道、胰腺、肾脏、肝脏、肺脏为常见损伤器官。孟娜等[26]对70例单纯DQ口服中毒患者临床分析发现：消化道症状，肾脏及中枢神经系统损伤最为显著，随后进展多器官功能衰竭，这都与本研究一致。另外，本研究显示，混合中毒相比PQ和DQ中毒各器官功能损伤发生率更高，肠道、肾脏、肝脏、肺脏、神经系统损伤尤为主要，均超过60%。混合中毒组器官功能不全个数、PSS评分、APACHE Ⅱ评分均高于PQ组和DQ组（P＜0.05）。可见，混合中毒患者相比PQ和DQ中毒具有更高的脏器损伤发生率，病情更危重。
本研究显示，服毒剂量与病死率相关，口服剂量越大，病死率越高。PQ、DQ口服15 mL即可达到致死剂量，DQ爆发性中毒多数患者在24~48 h死亡[8]。本研究中各组中口服＞50 mL的病死率大于70%，口服＞100 mL的病死率大于85%，Cox回归分析显示，中毒剂量为混合中毒患者预后的独立危险因素（P=0.002）。吴雨璇等[27]对43例标注为敌草枯的除草剂急性中毒患者研究显示，口服中毒剂量是影响预后的关键因素，口服大于50 mL的患者预后差，与本文一致。本研究首次检测出入院患者血浆中PQ与DQ的浓度，并将其纳入作为对患者预后的判断，本研究显示入院血浆PQ浓度和入院血浆DQ浓度是混合中毒患者死亡的独立危险因素。回顾性研究显示，在敌草快中毒、百草枯中毒患者中，血浆毒物浓度已作为患者预后的独立危险因素[28-30]。本研究中24号与27号患者最终死亡，虽两者PQ与DQ浓度相对不高，但服药后至入院时间已大于12 h。究其原因，其峰浓度远高于入院时测得的浓度且毒素已造成脏器损害。乳酸能一定程度上反应机体组织灌注与能量代谢状态，随服毒量增加，患者器官损害加重，乳酸增加[26]。百草枯与敌草枯对机体造成氧化应激，线粒体障碍可造成能量代谢障碍，造成乳酸升高，且中毒引起的循环衰竭也可引起乳酸增加[8, 31]。因此，检测入院时血浆PQ和DQ浓度能确定是否为混合中毒，入院血浆毒物浓度、中毒剂量和入院乳酸水平有助于对混合中毒预后的判断。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 陈潇荣：文章撰写、整理和提交；杜潇瀛、叶欢乐、唐虎、唐亚慧：数据整理、统计分析；陈隆望、连洁、吴斌、赵光举：病例的收集和汇总；卢中秋：研究指导、论文修改、经费支持
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