成人鹦鹉热临床表现多样，病程中会有发热、咳嗽咳痰、肌肉酸痛等流感样症状，还可出现心包炎、皮肤损害、脑膜炎、脑炎和多器官累及的表现^[1]。由于缺少诊断金标准，鹦鹉热的发病率一直被低估^[2-3]。近年来宏基因测序技术（metagenomics next-generation sequencing, mNGS）在临床上应用增多，正逐步实现对于鹦鹉热在内的感染性疾病的快速、精确诊断的目标^[4]。本病例报道mNGS检测到鹦鹉热衣原体而诊断的1例合并多器官功能不全和脑膜炎的鹦鹉热肺炎患者。既往研究在血液、肺泡灌洗液和脑脊液中同时检测到鹦鹉热衣原体的病例还鲜有报道。

1 资料与方法

患者男性，65岁，因“反应迟钝、行动缓慢8 d，发热伴呼吸困难5 d”入院。患者8 d前出现对熟悉事情处理缓慢，回答问题需较长时间思考。四肢活动缓慢，偶尔对答不切题。5 d前出现发热，伴有呼吸急促、胸闷、干咳和头痛，无肌痛、头晕和意识不清。期间行走不稳，跌倒2次。就诊于当地医院，考虑肺炎，予头孢哌酮舒巴坦和莫西沙星抗感染，后改为美罗培南联合莫西沙星抗感染。复查胸部CT示肺部渗出性病变进展至双肺，建议转院。到达浙江大学医学院附属第二医院时，神志模糊，胡言乱语。储氧面罩吸氧指脉氧88%，心率113次/min，呼吸22次/min，体温38.0 ℃。予气管插管和呼吸机辅助通气转入EICU，查体患者头面部多处擦伤结痂。颈强直，Kernig征和Brudzinski征阴性，病理征未引出。左肺闻及湿啰音，未发现其他阳性体征。既往有高血压病史，口服氨氯地平片。患者系处理垃圾的工人，否认近1个月内鸟类接触史。

辅助检查：白细胞计数15.0×10⁹/L，中性粒细胞百分比97.9%，淋巴细胞绝对值0.14×10⁹/L，血小板计数344×10⁹/L，血红蛋白94 g/L；降钙素原1.22 ng/mL，白介素6 87.5 pg/mL，C-反应蛋白254.5 mg/L；丙氨酸氨基转移酶171 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶292 U/L，白蛋白24.7 g/L，肌酐186 μmol/L，尿素氮18.99 mmol/L，B型钠尿肽前体（pro brain natriuretic peptide, pro-BNP）3 301 pg/mL。胸部CT示两肺炎症渗出，左肺实变（图 1A）。经验性予美罗培南0.5 g每8 h一次联合莫西沙星400 mg每24 h一次抗感染治疗。行支气管镜检查留取肺泡灌洗液送痰培养和mNGS检测。在患者入院第2天，外周血mNGS检测到鹦鹉热衣原体，序列数166。改用美罗培南0.5 g每8 h一次（第1~10天）和多西环素片口服100 mg每12 h一次（第2~18天）抗感染治疗（图 2）。入院第3天的肺泡灌洗液mNGS回报鹦鹉热衣原体（序列数280）。痰培养、血培养、血隐球菌抗原、真菌G/GM试验均为阴性。入院第4天行腰椎穿刺检查，测得压力为240 mmH₂O（1 cmH₂O=0.098 kPa），脑脊液为无色透明，留取标本送常规、生化和mNGS。脑脊液结果提示有核细胞数为2×10⁶/L，红细胞计数为22×10⁶/L（参考范围 < 1×10⁶/L），蛋白含量为34.8 mg/dL（参考范围8~43 mg/dL），葡萄糖含量为4.13 mmol/L（参考范围2.2~3.9 mmol/L）。入院第6天，脑脊液mNGS结果回报鹦鹉热衣原体（序列数4）。入院第8天复查腰椎穿刺的压力为185 mmH₂O，留取标本送检。本次脑脊液常规和生化结果与第一次相仿，mNGS未检测到鹦鹉热衣原体。经过抗生素治疗（图 2），患者一般情况好转，炎症指标下降（图 3A、3B），脏器功能好转（图 3C、3D），复查胸部CT提示肺部病变吸收（图 1B），于入院第11天拔除气管插管改鼻塞吸氧，氧合99%，生命体征平稳。神志清，对答切题，语言流利，颈软。能稳准地完成指鼻试验和跟-膝-胫试验。于入院第18天出院。后随访患者恢复良好，无后遗症。住院期间头颅磁共振提示腔隙性缺血灶，未提示新发脑梗、脱髓鞘等病变（图 4）。患者出院后第5天和第44天查胸部CT见左肺渗出进一步吸收（图 1C、1D）。

2 讨论

鹦鹉热是一种人畜共患传染病，鸟类是鹦鹉热衣原体主要的宿主和传染源^[5]。鹦鹉热衣原体是一种革兰阴性细菌，容易侵袭网状内皮细胞，尤其是呼吸道上皮细胞，可造成肺、肝、脾、肾、心脏、脑和微血管的损害^[4]。感染鹦鹉热的鸟类大多无症状，而人类感染后的临床表现是多变和非特异的，可以从无症状到肺炎表现甚至多系统累及^[6]。鹦鹉热小规模的流行在世界各地时有报道，其中以美国和欧洲国家居多，而亚洲相对少见^{[2, 7-9]}。延迟诊断或错误诊断在临床实践中时常发生，往往会导致疾病治疗效果的不佳，甚至出现严重并发症而导致死亡^[10]。临床医生应应提高对该病的认识和采用规范的诊治。

感染患者约85%有鸟类接触史，包括接触患病的鸟类或其羽毛、分泌物等，接触史是病史中最有价值的线索^[5]。人与人直接传播少见，通常并不认为是一种重要的传播方式^[11]。该患者无直接鸟类接触史，从事垃圾处理工作，故不能排除鸟类的羽毛或分泌物等接触史。鹦鹉热好发于成年人，年龄大多数为20~70岁，男女比例为1.9︰1^[12]，与本病例报告的65岁男性患者是符合的。

感染鹦鹉热的症状是多变的，与病原体所累及的系统和器官相关^[1]。病原体先在内皮细胞内增殖，后通过血流传播至人体各部位，包括肺、心、肝、肾、神经、血液等系统均会出现病变表现。而疾病的严重程度可为普通流感样症状甚至伴有多器官功能异常的脓毒症表现^[13]。呼吸系统感染是最常见的，可表现为上呼吸道感染、肺炎甚至急性呼吸窘迫综合征^[14]。患者出现神经症状较为少见，约占5%~9%^[15]，颅神经麻痹、脑膜脑炎、小脑受损、脊髓炎、吉兰巴雷综合征等都有报道^[16-20]。该患者在病程中出现了发热、干咳、呼吸困难等肺炎表现，肺部CT有肺叶渗出实变和胸腔积液。在常规氧疗条件下不能维持氧合，入院时氧合指数（PaO₂/FiO₂）小于100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），经有创机械通气治疗，有意识障碍和血尿素氮明显升高，符合重症肺炎诊断标准^[21]。不仅如此，该患者还出现了肝、肾、心和中枢神经系统损害表现。其ALT和AST均大于正常上限值3倍，虽然未做肝脏活检，却足以提示有肝细胞的损害。其既往肾病病史，入院时肌酐达186.0 μmol/L，尿素氮达18.99 mmol/L，治疗后肌酐和尿素氮迅速下降，可诊断急性肾损伤。患者有心包积液，pro-BNP达3 301 pg/mL，考虑累及心脏。综上，该病例为鹦鹉热病原体感染所致多器官功能不全的重症患者。该患者有反应迟钝，行动迟缓和头痛症状，查体有神志改变、定向力异常和颈项强直，因此怀疑患者合并颅内感染。在患者第1次腰椎穿刺中，压力升高，脑脊液成分分析、涂片、培养、隐球菌抗原正常。第1次脑脊液mNGS检出鹦鹉热衣原体；经过抗感染治疗，第2次腰椎穿刺压力正常，且mNGS未检出任何病原菌，且患者头颅磁共振未提示脑实质病变。综上认为该患者合并鹦鹉热衣原体脑膜炎。

临床上用于鹦鹉热病原体检测方法有标本培养、血清学检测和PCR^[4]。培养和血清学检测是临床上普遍采用的病原学检测方法，但均有各自的弊端。标本培养需要耗费较长时间，且需要P3级别的实验室，对硬件设施要求高。血清学检查多用于回顾性诊断且与其他衣原体属有交叉反应。PCR法有较高的特异度，不过其敏感度会随着病程发展而下降^[11]。mNGS是一种对样本中的微生物和宿主的遗传信息[DNA和（或）RNA]进行无偏倚分析的新兴技术，正在逐步实现从科学研究进入临床诊断性检测中的转变^[22]。众多临床病例报道和临床研究已经证实mNGS可对临床标本中包括细菌、真菌、病毒和寄生虫在内的微生物实现快速而精确的诊断。由于该例患者经验性抗感染治疗效果不佳，进展为重症肺炎和多器官功能不全，本研究使用mNGS方法明确致病菌，从而采取针对性抗感染治疗，取得了较好的效果。该患者在诊治过程中，留取外周血、肺泡灌洗液和脑脊液化验，均行mNGS检测。mNGS提示肺泡灌洗液鹦鹉热衣原体序列数为280，血液中序列数为166，脑脊液中序列数为4。这三种标本中同时检测到鹦鹉热衣原体充分表明该患者的致病微生物为鹦鹉热衣原体。肺泡灌洗液序列数最高可能与鹦鹉热病原体最先感染肺部有关。鹦鹉热衣原体在肺泡上皮细胞内增殖后入血，导致多器官功能不全，继而通过血脑屏障进入脑脊液，造成鹦鹉热衣原体脑膜炎。

鹦鹉热的治疗药物有四环素类、大环内酯类和喹诺酮类^{[5, 23]}。该患者在当地医院接受莫西沙星为主的方案治疗，期间疾病进展，提示该抗感染方案不能有效杀灭鹦鹉热衣原体。患者入本院后，使用美罗培南联合多西环素治疗，后加用莫西沙星协同治疗。患者入院后仅出现1次发热，CRP等炎症指标下降，肌酐、转氨酶、pro-BNP等代表脏器功能的指标趋于好转。在入院第8天，患者第2次腰椎穿刺脑脊液未找到鹦鹉热衣原体，提示美罗培南、多西环素和莫西沙星可有效杀灭中枢神经系统中的鹦鹉热衣原体。后期随访患者无明显后遗症。

综上所述，对于常规抗感染治疗效果不佳的肺炎患者，特别在病情迅速进展为重症的患者中，mNGS可帮助临床医生快速、精确地明确可能的致病菌，从而及时应用针对性抗感染治疗，最终可使患者获得较好的临床结局及减少广谱抗生素的使用。

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