脓毒症是由于宿主对感染失控的反应而引发的危及生命的器官功能障碍^[1]。虽然近年来脓毒症的诊治取得了一定进展，但严重脓毒症仍是重症监护病房患者的主要死亡原因^[2]。约40%~50%的急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)患者为脓毒症所致^[3-4]。脓毒症相关性肾损伤(sepsis associated acute kidney injury, SA-AKI)会使病死率增加6~8倍^[5]。持续肾脏代替疗法(continuous renal replacement therapy, CRRT)在救治脓毒症及SA-AKI和(或)多器官衰竭的危重患者起至关重要作用，CRRT由于其精确的容量控制、稳定的酸碱和电解质校正以及有效的血流动力学的维持^[6]，在脓毒症治疗上被广泛应用，并加速患者肾脏功能的恢复^[7]。CRRT通过清除脓毒症患者体内的炎性介质，重建机体免疫稳态，模拟肾脏的净化功能^[8-9]，是临床上治疗脓毒症患者的重要手段之一^[10]。关于CRRT启动的最佳时机一直都存有争议，近期对比早启动和晚启动的研究结果不尽相同^[11-12]。近年来的Meta分析主要集中于危重患者AKI时CRRT介入时机对预后的影响，而对脓毒症及SA-AKI患者进行CRRT时机的研究较少。故本次主要对急诊重症监护病房(emergency intensive care unit, EICU)的脓毒症患者的治疗现状进行分析，并研究早期24 h内对脓毒症患者行CRRT治疗是否能改善其预后，并探讨影响脓毒症患者的预后因素。

采用回顾性研究的方法，选择2013年1月至2017年12月温州医科大学附属第一医院收住EICU的脓毒症患者为研究对象。其中2016年前诊断为脓毒症的病例，参照脓毒症-3诊断标准^[1]进行重新筛选后纳入。根据2012年改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO)-AKI诊治指南^[13]以判断脓毒症患者是否存在AKI。

纳入标准：(1)年龄≥18岁，性别不限; (2)符合脓毒症-3诊断标准; (3)EICU住院时间≥72 h; (4)入院前无CRRT相关治疗史; (5)对治疗方案耐受。

排除标准：(1)年龄 < 18岁; (2)恶性肿瘤终末期的患者; (3)出于经济或其他非疾病本身因素，而被迫中止CRRT治疗的患者; (4)临床资料不完整者。研究对象若符合排除标准任意一条，将从本研究中排除。

本研究符合医学伦理学标准，获得温州医科大学附属象山医院伦理委员会批准，伦理批号：(2021)医学论文伦理审查第(736)号。

所有纳入研究患者治疗的方案均符合“拯救脓毒症运动”指南。对于脓毒症引起的低灌注患者，均予以早期目标指导性治疗(early goal-directed therapy, EGDT)：立即予30 mL/kg晶体液进行复苏，对于液体复苏后仍存在低灌注的患者加用血管活性药物，6 h内使中心静脉压维持在8~12 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，平均动脉压≥65 mmHg。同时给予充分抗感染、抗炎、对症支持治疗及个体化呼吸、循环等脏器功能支持，以及营养支持治疗，符合血液净化指征的患者进行CRRT治疗。

CRRT的血液净化设备使用瑞典Gambro Lundia AB公司生产的Prismaflex，血液滤过滤器使用法国Gambro Industries公司生产的Prismaflex M150 Set(AN69)，膜面积1.5 m²。在颈内静脉/股静脉处以单针、双腔置管方式建立血液净化通路，设置治疗模式为持续静脉-静脉血液滤过，治疗剂量为35 mL/(kg·h)，抗凝剂根据患者有无出血等抗凝禁忌、凝血时间及血小板数量，给予个体化抗凝治疗方案，血液滤过滤器治疗时间超过72 h需更换，若出现凝血时及时更换。置换液均由该医院配置中心配置。

病例登记资料主要包括患者基本资料、入院病情资料、相关治疗资料、出院转归(存活、死亡)。患者基本资料包括性别、年龄、既往病史; 入院病情资料与相关基础治疗资料包括患者此次原发病感染灶情况、序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment, SOFA)、简化急性生理评分Ⅱ(simplified acute physiology score Ⅱ, SAPS Ⅱ)、血液检查情况[患者入院时的血常规、尿素氮、肌酐、肌酐清除率、C-反应蛋白(C-reaction protein, CRP)、降钙素原(procalcitonin, PCT)、动脉血气分析、血乳酸、氧合指数等]; 相关治疗资料包括机械通气情况、血管活性药物使用时间、患者前3 d液体出入量情况等。

存活为患者病情好转出院，死亡包括院内死亡以及因病情危重不可治愈而放弃抢救自动出院的患者。

(1) 根据患者出院时的转归作为临床研究终点，将研究对象分为存活组及死亡组; (2)根据患者是否在入院24 h内行CRRT治疗，将研究对象分为CRRT组及非CRRT组。

应用SPSS 25.0软件进行试验数据的统计学分析。定量指标均呈非正态分布，以中位数(四分位数)[M(Q₁，Q₃)]表示，采用秩和检验; 分类指标以频数及百分比表示，采用χ²检验; 等级资料采用秩和检验; 对临床指标差异有统计学意义的因素采用多因素Logistic回归分析筛选EICU脓毒症患者死亡的危险因素。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

依据纳入和排除标准，最终纳入612例脓毒症患者，男性416例(67.9%)，中位年龄66岁，病死率40.8%。两组间性别、年龄、合并慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)、血管活性药物使用时间、前3 d的液体正平衡量，差异有统计学意义(均P < 0.01)。死亡组患者入EICU当天临床SAPSⅡ评分、SOFA评分、PCT水平、血管活性药物使用时间以及前3 d液体正平衡量均明显高于存活组(均P < 0.01)。但两组患者在氧合指数、CRP、AKI、肌酐、肾小球滤过率、第1天液体平衡情况等方面的差异无统计学意义(均P > 0.05)。死亡组患者对24 h内CRRT的需求更高。见表 1。

采用多因素Logistic回归分析各项临床预测指标对脓毒症患者预后的影响，结果显示性别、SAPSⅡ评分、SOFA评分、乳酸、PCT及合并COPD为脓毒症患者死亡的独立危险因素。多因素Logistic回归分析显示24 h内接受CRRT治疗的患者具有更高的死亡风险(OR=1.981，95%CI：1.120~3.504，P=0.019)。见表 2。

依据是否在入院后24 h内行CRRT将纳入研究的脓毒症患者分为CRRT组和非CRRT组，分别统计两组患者的第1天和前3 d液体平衡量以及各自的正平衡率。结果显示，CRRT组与非CRRT组在第1天液体平衡差异有统计学意义(P < 0.05)，在前3天液体平衡方面差异无统计学意义(P > 0.05)。见表 3。

本研究中显示脓毒症患者的病死率为40.8%，与欧美发达国家脓毒症35%~40%的病死率相仿^[14]。死亡组患者机械通气、血管活性药物的使用需求以及患者SAPSⅡ评分、SOFA评分均高于生存组，提示死亡组患者病情及器官功能受损情况较严重，存活组患者24 h内行CRRT的比例为11.0%，而死亡组高达25.2%，提示患者病情越重，对CRRT的需求度更高。通过多因素Logistic回归分析，显示早期24 h内接受CRRT治疗的患者具有更高的死亡风险。这与国际上研究CRRT早期策略与标准策略并没有改善SA-AKI患者生存率的结果相一致^{[11, 15]}。

临床指南建议当患者出现威胁生命的容量过负荷、严重电解质及酸碱平衡紊乱时是紧急CRRT上机指征^[13]。但目前的临床实践指南缺乏就何时对患者在没有危及生命和紧急适应证的情况下开始CRRT提出强有力的建议。而临床上常见的生物标志物如血清肌酐、血尿素氮、血清胱抑素C等并不是一个可以用来指导CRRT上机时机的理想指标^[16]。这就导致了在脓毒症患者的救治过程中，医务人员在决策何时给予CRRT治疗的标准不统一。研究发现对于高乳酸血症以及需大剂量血管活性药物维持的危重患者，CRRT治疗获益是有限的^[17]。CRRT在治疗危重患者时仍有着高达62%的院内病死率，即便开始CRRT治疗后，也有着极高的早期死亡风险^[18]。2020年发表在Lancet上的一项Meta分析显示，在没有紧急CRRT指征的情况下，延迟与早期开始CRRT并不会明显影响危重患者28 d生存率^[19]，这与本研究结果相似。本研究发现死亡组患者前3 d液体正平衡情况更明显，提示患者病情越危重，休克程度越重，对液体复苏的需求量也就越多，临床上更容易造成液体容量过负荷，也更需要CRRT的支持。

拯救脓毒症运动指南^[20]推荐脓毒症患者在接受EGDT治疗时，建议快速静脉注射30 mL/kg晶体溶液，并强调最初几个小时对这些危重患者的重要性^[21]，液体复苏的目的是增加心输出量和平均动脉压力，以对抗病理性血管扩张，但临床实际中脓毒症患者经液体复苏后常出现容量过负荷状态^[22]，并且累积液体量与病死率增加有关^[23]。脓毒症患者血管内皮连接障碍，糖萼降解，血管麻痹，动脉张力丧失，静脉扩张并将血液隔离在非压力的血腔室，心室顺应性和前负荷反应性降低^[24-25]。所以脓毒症患者不是容量耗尽状态，其实并没有真正失去体液，只是血管内液体进行了重新分布。患者初始补液的血流动力学效应也往往是短暂的，持续的液体正平衡，其净效应是液体转移至组织间隙并造成组织水肿，脏器功能障碍进一步加重，降低了脓毒症患者的生存率^[26-28]。既往研究显示48 h内的早期CRRT治疗，减少液体过负荷，使液体负平衡，可改善SA-AKI患者的生存率^[29-30]。在本研究中CRRT组与非CRRT组在前3 d液体平衡上差异并没有统计学意义，这意味着作为容量控制重要手段的CRRT，并没有及时改善脓毒症患者经液体复苏后容量过负荷的状态，可能影响到了患者的最终治疗结局。故在液体复苏过程中需反复评估血流动力学状态，进行精准化、个体化液体复苏，避免患者液体过负荷。

本研究尚存在以下问题：(1)本研究是单中心回顾性研究，可能存在选择偏倚，需多中心前瞻性研究以进一步论证; (2)入选本研究的病例是2013—2017年的脓毒症患者，需进一步纳入2017年之后的脓毒症患者数据以作分析; (3)本次研究入组的是入院24 h内行CRRT的患者，缺乏入院24 h后行CRRT的脓毒症患者的数据，故需进一步延长观测时间以评价CRRT对脓毒症患者临床预后的影响。

综上所述，早期24 h内CRRT治疗并不能降低脓毒症患者的院内死亡风险。在本研究组中CRRT未及时解决脓毒症患者经液体复苏后容量过负荷状态，可能会影响最终的治疗结局。

利益冲突   所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明   方俊杰：研究设计、统计分析、论文撰写; 陈乾峰、陈晨松：数据收集及整理、统计分析; 赵光举：研究设计、论文修改; 卢中秋：研究设计、论文指导