2023, Vol. 32
2. 南京医科大学第一附属医院放射科，南京 210029
2. Radiology Department, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China
心脏骤停（cardiac arrest, CA）是人类面临的重大公众健康问题。CA后脑损伤是心肺复苏（cardiopulmonary resuscitation, CPR）患者神经功能缺损的主要原因，可导致运动、感觉、语言、认知及精神等方面功能障碍，严重影响患者的日常生活[1]。基于体素的形态学测量（voxel-based morphometry, VBM）可通过分割提取脑灰质体积而定量分析大脑结构改变[2]，而静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）可提供局部脑区功能活动等相关信息[3]。其中，分数低频振幅（fractional amplitude of low-frequency fluctuation, fALFF）能够准确地反映静息状态下大脑自发神经活动的强弱[4]。既往文献中鲜有相关技术在CPR患者脑功能评估中应用的报道。本研究旨在应用VBM和fALFF方法，初步探讨CPR成功患者相关脑区结构和功能改变，为进一步明确CPR患者潜在神经损伤的病理生理机制提供影像学依据。
1 资料与方法 1.1 研究对象本研究采用单中心、观察性、横断面研究设计，连续纳入2020年7月至2021年7月南京医科大学第一附属医院急诊科的研究对象，采用临床用3.0 T MR扫描仪（MAGNETOM Skyra，西门子，德国）及20通道头颈线圈，于住院期间行头颅MRI检查。
纳入标准：CPR后住院患者，年龄≥18岁；格拉斯哥-匹兹堡脑功能表现分级（cerebral performance category, CPC）评分为1~2分；右利手。排除标准：格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma scale, GCS） < 8分、存在精神障碍或家族史、影像学检查提示脑实质异常、有头部外伤或手术史、不能配合完成认知量表测评以及不能完成MRI检查（体内有金属物、幽闭症患者）等。选择同期（MRI实施时间相近），年龄、性别匹配，右利手，既往无心、肺、脑基础疾病人群作为健康对照（healthy control, HC）组。本研究符合医学伦理学标准，经南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准（伦审号：2020-SR-331），并征得患者和家属知情同意。
1.2 研究方法 1.2.1 一般临床资料收集及量表评估收集研究对象人口学（包括年龄、性别、受教育程度、职业等）、实验室/影像检查资料和围CA期相关信息等。采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评估病例组实施MRI检查时神经功能缺损情况[5]，采用蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment, MoCA）评价认知功能[6]。其中，mRS具体为：0分—完全无症状；1分—尽管有症状，但无明显功能障碍，能完成所有日常工作和生活；2分—轻度残疾，不能完成病前所有活动，但不需要帮助能照料自己的日常事务；3分—中度残疾，需部分帮助，但能独立行走；4分—中重度残疾，不能独立行走，日常生活需别人帮助；5分—重度残疾，卧床，二便失禁，日常生活完全依赖他人。MoCA评分范围为0~30分，26分以上提示认知功能正常。神经功能预后良好可定义为CPC 1~2分或mRS 0~3分。
1.2.2 MRI实施及数据处理采用配套的泡沫垫辅助固定头部以减少活动，采用隔音耳塞减少设备的噪音干扰。告知所有被试在扫描期间保持安静、闭目、尽量放松，不做思考，并保持头部静止不动。使用T1加权三维磁化准备快速采集梯度回波（T1WI-3D-MP RAGE）序列，获得VBM图像。使用回波平面成像（echo planar imaging, EPI）序列，获得fMRI图像。具体扫描参数为3D-MP RAGE：重复时间（repetition time, TR）=1900 ms，回波时间（timeofecho, TE）= 2.45 ms，矩阵256 × 256，视野（field of view, FOV）=256 mm × 256 mm，翻转角=9°，层厚=1 mm，层间距=0 mm，层数=176，体素大小=1 mm × 1 mm × 1 mm。扫描时间：4 min 18 s；EPI：TR=2 000 ms，TE=30 ms，矩阵64 × 64，FOV=240 mm × 240 mm，翻转角=90°，层厚=4 mm，层间距=0 mm，层数35，体素大小=3.75 mm × 3.75 mm × 4.00 mm。扫描时间：8 min 8 s。
VBM预处理在MATLAB R2013a的工具包DPABI（data processing & analysis of brain imaging, http://www.rfmri.org/dpabi）上进行。采用基于SPM 8软件包的RESTplus工具包（resting-state fMRI data analysis toolkit plus V1.23, http://restfmri.net）对fMRI数据进行预处理。经过预处理后可得到每例被试全脑中每个脑区的灰质体积（gray matter volume, GMV）。同时，使用快速傅里叶变换算法将预处理的时域信号转化为频域，计算功率谱每个频率的平方根，低频（0.01~0.08 Hz）和全频段范围的比值即为fALFF[7]。采用蒙特利尔神经学研究所（Montreal neurological institute, MNI）模板对GMV和fALFF进行空间标准化，以降低个体差异对结果的影响。
1.3 统计学方法通过DPABI的统计模块进行VBM和fALFF参数的统计分析。采用独立样本t检验比较病例组与HC组之间大脑GMV和fALFF值的差异。将年龄、性别、受教育程度作为协变量，采用高斯随机场方法进行多重比较校正（体素水平P < 0.001，团簇水平P < 0.05），获得校正后差异脑区。同时，记录差异具有统计学意义的区域大小、所在脑区及其MNI坐标等相关信息。
人口学和临床数据采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料采用Kolmogorov-Smirnov法进行正态性检验，正态分布数据以均数±标准差（x±s）表示，采用成组t检验；非正态分布数据以中位数（四分位数）[M（Q1, Q3）]表示。计数资料以频数（构成比）表示，采用χ2检验。将年龄、性别和受教育年限作为协变量，采用偏相关分析病例组差异脑区GMV和fALFF值与临床指标之间的相关性。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 病例组与HC组一般资料比较本研究入组患者13例（病例组），同时纳入年龄、性别匹配的HC组13例，病例组入组流程见图 1。病例组院内CA、初始可除颤心律、及心源性病因所占比例较高，中位复苏时间为26 min，中位自主循环恢复至MRI实施时间为16 d。病例组与HC组之间在年龄、性别、受教育年限差异无统计学意义（均P > 0.05），病例组MoCA评分显著低于HC组（P < 0.001）。此外，病例组所有患者最终均获得良好神经功能预后，但实施MRI检查时mRS评分为3分者1例，2分者3例，1分者5例。见表 1。
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| 图 1 病例入组流程图 Fig 1 Flow chart of patient enrollment |
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| 指标 | 病例组（n=13） | HC组（n=13） | t/χ2值 | P值 |
| 年龄（岁，x±s） | 52.15±15.88 | 50.15±13.25 | 0.349 | 0.730 |
| 男性（例，%） | 4 (30.8) | 4 (30.8) | 0.000 | 1.000 |
| 受教育年限（年，x±s） | 10.69±4.31 | 10.54±4.47 | 0.089 | 0.930 |
| MoCA评分（分，x±s） | 24.85±2.67 | 28.38±1.04 | -4.447 | < 0.001 |
| 院内CA（例，%） | 12 (92.3) | — | — | — |
| 冠心病（例，%） | 1 (7.7) | — | — | — |
| 高血压（例，%） | 5 (38.5) | — | — | — |
| 糖尿病（例，%） | 3 (23.1) | — | — | — |
| 初始可除颤心律（例，%） | 8 (61.5) | — | — | — |
| 心源性病因（例，%） | 9 (69.2) | — | — | — |
| 复苏时间[min，M (Q1, Q3)] | 26.0 (11.0, 51.0) | — | — | — |
| 住院时间[d，M (Q1, Q3)] | 24.0 (17.5, 28.0) | — | — | — |
| MRI实施距离自主循环恢复时间[d，M (Q1, Q3)] | 16.0 (11.5, 18.5) | — | — | — |
| mRS（例） | ||||
| 0 | 4 | — | — | — |
| 1 | 5 | — | — | — |
| 2 | 3 | — | — | — |
| 3 | 1 | — | — | — |
| 注：MoCA为蒙特利尔认知评估量表，CA为心脏骤停，mRS为改良Rankin量表 | ||||
与HC组相比，病例组右侧额下回、颞上回，左侧颞上回、颞横回GMV明显减小。同时，病例组左侧中央后回、中央前回fALFF值明显减低，而右侧壳核fALFF值明显增加（高斯随机场方法校正，体素水平P < 0.001，团簇水平P < 0.05）。见表 2，图 2~3。相关性分析显示，右侧壳核的fALFF值与MoCA评分呈显著负相关（r=-0.710，P=0.021），见图 4。其余差异有统计学意义的脑区的GMV和fALFF值与临床指标之间无显著相关性（均P > 0.05）。
| 差异脑区 | MNI坐标 | 体素大小 | t值 | P值 | ||
| X | Y | Z | ||||
| GMV | ||||||
| 右侧额下回、颞上回 | 46 | 10 | -8 | 679 | -5.841 | < 0.001 |
| 左侧颞上回、颞横回 | -64 | -20 | 12 | 483 | -5.233 | < 0.001 |
| fALFF | ||||||
| 右侧壳核 | 24 | -6 | 12 | 52 | 5.250 | < 0.001 |
| 左侧中央后回、中央前回 | -30 | -21 | 54 | 161 | -5.997 | < 0.001 |
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| 图 2 病例组较HC组灰质体积减小的脑区 Fig 2 Brain regions with significantly decreased gray matter volumes between the case and healthy control group |
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| 图 3 病例组较HC组fALFF值显著改变的脑区 Fig 3 Brain regions with significant fALFF differences between the case and healthy control groups |
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| 图 4 病例组右侧壳核fALFF值与MoCA评分的相关性分析 Fig 4 Correlation analysis between MoCA scores and mean fALFF values of the right putamen in CA patients |
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基于血氧水平依赖的rs-fMRI主要通过检测神经元活动对局部耗氧量和脑血流影响程度不匹配所导致的局部磁场性质改变，进而反映大脑自发功能活动的异常[8]。fALFF是反映大脑自发性神经活动强度的重要指标，其有效地抑制了rs-fMRI中非特异性信号成分，具有较高的敏感度和特异度。fALFF值增加提示自发性神经元活动增强，而fALFF值减低则表示神经元自发活动受到抑制[9]。本研究首次采用fALFF方法评价CPR成功患者与HC组之间脑功能活动差异。结果表明，病例组中央后回、中央前回的自发性神经元活动减低，而壳核自发活动增强，为深入探索CPR后脑损伤潜在机制提供了一定的参考价值。
中央前回和中央后回是分别负责运动和躯体感觉功能的脑区[10-11]。中央前回主要控制肢体运动，其萎缩或缺损与多种运动受损性疾病相关，如肌萎缩性脊髓侧索硬化症、卒中和脊髓损伤等。中央后回损伤主要表现为感觉障碍，如多发性硬化、偏瘫和孤独症谱系障碍等。由缺血缺氧性脑损伤导致的运动和躯体感觉功能受损，是CPR患者常见的后遗症[5]。本研究病例组所有患者均表现为神经功能良好预后（CPC 1~2分），但仍有部分患者存在轻度运动和感觉障碍（mRS 1~3分）。因此，中央前回、中央后回fALFF值明显减低可能与CPR成功患者运动和感觉障碍有关。中央前回、中央后回参与了CPR后脑损伤的神经病理生理机制。
壳核位于基底节区，属于高代谢脑功能区域。由于灰质和基底节区更易受缺血缺氧等损伤性刺激的影响，所以CA后基底节区（尤其壳核）水肿表现较其他部位更为严重[12]。既往研究表明，壳核主要参与目标导向行为和强化学习的调节[13]。同时，壳核与其他功能脑区存在共激活作用，其损伤与言语流畅性、注意力/工作记忆、信息处理速度等认知功能下降具有相关性[14-15]。本研究MoCA评分提示病例组认知功能轻度受损，所以壳核脑功能活动（fALFF值）明显增加，可能是大脑功能维持相对稳态的代偿机制（代偿认知功能受损）。此外，本研究发现，病例组壳核fALFF值与MoCA评分呈显著负相关，提示认知功能受损越严重，代偿性壳核功能活动也会越强。因此，相关脑区自发性神经元活动的改变参与了CPR后患者运动、感觉和认知功能受损等的发生发展过程。
颞叶主要参与情绪、情感和记忆的调节，其功能具有多样性[16]。其中，颞上回、颞横回主要负责听觉性、感觉性语言处理，包括语义理解和词语产生等，其功能受损可表现为感觉性失语、听觉性失语。而额下回主要负责运动性语言功能，如语句表达等[17]。本研究结构分析发现，病例组部分脑区（主要为颞上回）GMV明显减小，提示其与CPR后患者语言功能改变及短时记忆功能受损等症状具有相关性[18]。然而，受限于研究样本量偏少，且结构变化存在时间相关性，易受较多因素（如年龄、基础疾病状态）影响等，有待进一步探索其与CPR后不同临床症状的相关性。
本研究属于横断面初步研究，样本量较小。考虑到研究对象的特殊性和疾病的复杂性，后续研究需要进一步扩大样本量，分层分析不同基础疾病、临床症状及其严重程度与功能受损脑区之间的相关性。其次，还需要通过密切随访和纵向比较，追踪患者疾病发展和异常脑区影像学演变的动态变化。此外，结合对患者病情和MRI实施可行性的分析，如病情稳定程度、患者配合状态，MRI扫描时间较长及不能携带普通转运呼吸机等因素的影响，本研究仅纳入了神经功能预后良好患者进行MRI评估。后续研究会优化方案和流程，并应用于所有CPR患者，进一步阐明CA后脑损伤的神经病理生理机制。
综上所述，本研究应用头颅MRI技术，观察并分析了CPR成功患者相关脑区的结构和功能改变，为CPR患者可能出现的相关临床症状提供了神经影像学证据。通过对风险患者的识别和诊断，有助于临床医师提供更加有利于神经康复的个体化建议和治疗方案。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 王淦楠、吴倩：直接参与研究设计、数据收集与分析、论文撰写；张劲松：研究设计、文章审阅与指导；许晓泉、陈旭锋：数据收集与分析、论文修改
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