体外膜氧合(ECMO)患者血液暴露于体外循环的非生物表面会引发复杂的炎症反应从而激活内源性和外源性凝血途径、补体系统、内皮细胞、白细胞和血小板等，导致患者血栓事件和ECMO机械并发症^[1-2]。为延长ECMO管路寿命及减少患者血栓并发症的发生，体外生命支持组织（ELSO）建议在可能的情况下ECMO患者应该给予全身抗凝策略^[3]，但其主要是基于以往体外循环的经验以及专家意见，但是抗凝治疗减少血栓事件的同时也明显增加了患者的出血风险，如何平衡出血与血栓事件是一个困扰临床医生多年的话题。

活化部分凝血活酶时间（APTT）是目前国际上ECMO中心最常用的抗凝监测指标^[4-5]，但是其在不同中心的抗凝目标范围差别很大，ELSO指南也未给出明确数值，事实上随着生物材料的技术进步，ECMO循环本身的抗凝强度要求也在降低。本研究通过搜集2015年3月至2021年3月江苏省人民医院体外生命支持中心非心脏外科术后的ECMO支持超过72 h的88例患者临床资料，分析疾病本身无需抗凝的患者较低的抗凝强度能否减少ECMO患者并发症的发生，为ECMO运行期间寻找最佳的抗凝目标提供临床实践依据。

入选标准：①2015年3月至2021年3月江苏省人民医院体外生命支持中心疾病本身无需抗凝的非心脏术后的ECMO患者，包括病毒性心肌炎、心力衰竭、重症肺炎、感染性休克、非肺栓塞或急性心肌梗死引起的心脏呼吸骤停等；②ECMO支持超过72 h。

APTT测定是使用全自动血凝分析仪（日本Sysmex CS-5100）及其配套试剂测定，正常值为25.0~31.3 s，临床上通常认为APTT基值的1.5~2倍即约为40~60 s为理想抗凝目标，每6~8 h监测一次，取其平均值，去除患者病因及机体状态等各种因素的影响第3天往往处于患者的相对稳定的抗凝状态。

根据ECMO运行第3天的平均APTT水平分为APTT＜50 s组及APTT≥50 s组；静脉静脉ECMO（VV-ECMO）中分为APTT＜50 s组及APTT≥50 s组；静脉动脉ECMO（VA-ECMO）中分为APTT＜50 s组及APTT≥50 s组。分别评估两组患者间的ECMO辅助时长、ECMO运行第3天的平均APTT水平、ECMO运行期间红细胞日均输注量、出血发生率、患者血栓发生率、全因病死率，以及ECMO启动时的实验室检查。

应用SPSS 25.0统计软件进行相关统计分析，通过Shaprio-Wilk检验计量资料的正态性，对于正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用成组t检验。偏态分布的计量资料以中位数（四分位距）表示，采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用χ²检验或Fisher确切概率法检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

符合入组标准患者88例，年龄中位数42岁，男性54例，女性34例；VV-ECMO 33例，VA-ECMO 55例。在ECMO运转过程中，共出现13例出血并发症及8例血栓并发症，出血组第3天APTT较无出血组延长[51.7 (46.9, 59.2) vs. 44.0 (40.3, 53.5) s, P = 0.040]，而血栓组和无血栓组在第3天APTT方面差异无统计学意义[45.0 (31.0, 52.4) vs. 45.9 (41.0, 60.6) s, P = 0.514]（见图 1）。

A：出血组和无出血组第3天APTT小提琴图；B：血栓组和无血栓组第3天APTT小提琴图 图 1 第3日APTT小提琴图 Fig 1 The violin plots of APTT level on the third day of ECMO.

图选项

88例患者中APTT＜50 s组53例，男性62.3%，年龄中位数42岁，ECMO辅助时长中位数6.7 d，第3天APTT中位数41.5 s，出血并发症4例（脑出血1例，蛛网膜下腔出血2例，腹壁出血1例），血栓并发症4例（小腿比目鱼肌血栓1例，颈内静脉血栓2例，颈内静脉及锁骨下静脉血栓1例）；APTT≥50 s组35例，男性60.0%，年龄中位数42岁，ECMO辅助时长中位数7.5 d，第3天APTT中位数57.8 s，出血并发症9例（脑出血1例，蛛网膜下腔出血2例，消化道出血1例，消化道出血合并血胸1例，消化道出血合并脑出血1例，血胸2例，腹腔出血1例），血栓并发症4例（小腿比目鱼肌血栓1例，双下肢深静脉血栓1例，膜氧合器血栓1例，动脉侧枝血栓1例），两组间性别、年龄以及ECMO辅助时长差异无统计学意义（P＞0.05）。丙氨酸氨基转移酶（ALT）及天门冬氨酸氨基转移酶（AST）APTT≥50 s组较APTT＜50 s组高（P < 0.05），而总胆红素、尿素氮、肌酐及白细胞、血红蛋白、血小板两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。APTT＜50 s组较APTT≥50 s组血栓发生率及病死率差异无统计学意义（P＞0.05），而出血发生率及红细胞日均输注量明显减少（P＜0.05）（见表 1）。

33例VV-ECMO患者中APTT＜50 s组23例，第3天APTT中位数41.0 s；APTT≥50 s组10例，第3天APTT中位数56.0 s，两组间性别、年龄以及ECMO辅助时长差异无统计学意义（P＞0.05）；两组实验室指标ALT、AST、总胆红素、尿素氮、肌酐及白细胞、血红蛋白、血小板两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。APTT＜50 s组较APTT≥50 s组病死率、出血发生率降低、红细胞日均输注量减少，血栓发生率升高，但两组间差异无统计学意义（P＞0.05）（见表 2）。

55例VA-ECMO患者中APTT＜50 s组30例，第3天APTT中位数41.8 s；APTT≥50 s组25例，第3天APTT中位数58.1 s，两组间性别、年龄以及ECMO辅助时长差异无统计学意义（P＞0.05）；APTT≥50 s组中AST较APTT＜50 s组高（P < 0.05），而ALT、总胆红素、尿素氮、肌酐及白细胞、血红蛋白、血小板两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。APTT＜50 s组和APTT≥50 s组病死率、出血、血栓发生率及红细胞日均输注量两组间差异无统计学意义（P＞0.05）（见表 3）。

ECMO在各种病因引起的呼吸和循环衰竭的危重症患者中的应用越来越广泛^[6-7]，其在心肺复苏中的地位也逐渐受到重视^[8-9]。ECMO在为危重症患者救治带来希望的同时，其并发症，尤其出血性和血栓性并发症，包括颅内出血性和缺血性卒中、手术部位出血和ECMO管路血栓形成经常发生^[10]，增加了患者的致残率和病死率^[11-12]。APTT作为ECMO期间目前应用最广泛的监测指标，其目标值的升高与患者的出血并发症显著相关^{[11, 13]}，降低抗凝强度能否减少患者并发症的发生是临床上值得探讨的问题。本研究搜集的88例非外科术后ECMO患者，其疾病本身无明显抗凝治疗适应证，APTT≥50 s抗凝组出血发生率为35.7%，与国际上相关报道类似^[13-14]，而降低抗凝强度APTT＜50 s组出血发生率为7.5%，明显降低，同时低抗凝组ECMO运行期间日均红细胞输注量明显低于较高抗凝组，先前的观察性研究也曾提示较小的肝素剂量与较低的出血并发症相关^{[11, 15]}。而患者血栓并发症发生率两组之间差异无统计学意义，提示较低的抗凝强度并未增加血栓风险，这与国外一些ECMO中心所采用的低抗凝强度甚至不常规抗凝的结果一致^[16-17]。两组13例出血并发症的患者中有8例死亡，而血栓并发症的8例患者通过临床调整治疗方案7例存活，提示出现出血并发症的患者死亡风险更高，较低的抗凝强度是合理的。而在VA-ECMO和VV-ECMO亚组中低抗凝强度组同样有着较低的出血发生率，但差异无统计学意义，考虑与亚组中样本量太小有关。

本研究中的患者为非心脏术后患者，出血并发症主要包括颅内出血、消化道出血、胸腔出血、腹腔出血以及1例罕见的腹壁大出血，其出血是易于致命的颅内出血或影响循环稳定的脏器出血，而插管部位的少量出血不宜界定，且对于外周经皮插管的患者而言易于通过管路周围皮肤结扎的方式解决，因此插管部位的出血未纳入本研究中，而代之于日均红细胞输注量。血栓并发症主要包括患者深静脉血栓形成、1例更换膜氧合器和1例侧枝血栓形成予以更换，而对于不需要干预的膜氧合器少量血栓不被记入血栓并发症，这与文献报道的血栓并发症一致^[17]。

本研究通过回顾性分析本院非心脏外科术后的88例ECMO支持超过72 h的患者临床资料，发现对于疾病本身无需抗凝的患者较低的抗凝强度减少了ECMO患者出血并发症的发生，此类患者较低的抗凝强度是合理的，而VA-ECMO和VV-ECMO亚组中低抗凝强度组同样有着较低的出血发生率，但差异无统计学意义，考虑与样本量太小有关，更大样本的研究有待于开展。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  胡德亮：数据采集、论文书写及修改；张劲松、梅勇、吕金如：数据质控与审阅；张华忠、李伟、张刚、孙峰、张忠满、朱轶：数据采集及统计分析；陈旭锋：研究设计、论文修改