2022, Vol. 31
脓毒症是指由宿主对感染的反应失调引起的威胁生命的器官功能障碍，常继发于严重创伤后的感染和各种化脓性感染，致病菌数量多、病菌毒性强以及宿主免疫功能低下均可导致脓毒症发生。现阶段对脓毒症患者的治疗主要由早期复苏、抗微生物治疗、感染源控制以及其他辅助治疗部分组成。但进一步的研究发现与脓毒症早期因感染所导致的机体炎症功能亢进、细胞炎症因子风暴暴发等损伤机制不同，在脓毒症后期会因多种机制的作用而导致机体免疫功能处于低下、抑制甚至失能的状态。这种免疫功能的抑制状态将导致机体发生二次感染等预后不良事件，因此，对脓毒症幸存患者的免疫抑制机制的研究逐渐浮上水面。
1 髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）的来源和分型MDSCs是由不成熟髓样细胞组成的群体，包括单核细胞、中性粒细胞和树突状细胞的祖细胞或前体细胞[1]，尽管MDSCs既往在癌症中的研究较多，但研究显示在慢性或急性炎症条件下MDSCs的数量也会扩张[2]。脓毒症的炎症环境会刺激这种未成熟髓样细胞从骨髓进入血液，并获得免疫抑制功能[3]。目前普遍认为癌症和脓毒症都具有免疫抑制的共同特征[4-5]，其中一大共通点便是MDSCs的产生，已有研究显示在脓毒症或脓毒症休克后出现慢性免疫抑制的患者中，其体内的MDSCs数量增加并使得淋巴细胞的增殖受到抑制[6-7]。
对MDSCs的鉴定仍需要继续的发展，目前普遍认为MDSCs有两个主要亚群，分别为多形核MDSCs（polymorphonuclear MDSCs，PMN-MDSCs）和单核MDSCs（monocytic MDSCs，M-MDSCs）[8-9]。在小鼠中，MSDCs的定义为Gr1+CD11b+细胞（Gr1：粒细胞受体-1抗原，由Ly-6G和Ly-6C抗原组成），其中PMN-MDSCs是CD11b+Ly6G+Ly6Clow细胞；而M-MDSCs为CD11b+Ly6G-Ly6Chigh细胞，在人类中，PMN-MDSCs是CD11b+CD14-CD33+（CD15+或CD66+）细胞；M-MDSCs是CD11b+CD14+HLA-DRlow/-CD15-细胞[2]。此外，有研究发现凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体-1（lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1，LOX-1）在正常中性粒细胞中几乎检测不到，但在大约1/3的PMN-MDSC部分中表达[10]。并且与人类相比小鼠的LOX-1与PMN-MDSC无关，因此认为可以将LOX-1作为人类PMN-MDSCs的标志物。
2 MDSCs在脓毒症中的调控在脓毒症的研究中发现，脓毒症宿主脾脏中的MDSCs会在3~5 d内扩张，在10~14 d后达到高峰，并在至少12周内保持高位[2]。致病性MDSCs的激活可由病原相关分子模式，如脂多糖、葡萄球菌肠毒素，损伤相关分子模式如高迁移率族蛋白1、细胞因子如干扰素（iInterferon，IFN）-γ、白介素（interleukin，IL）-1β、IL-4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-13、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、趋化因子3和急性期蛋白（α2-巨球蛋白、血清淀粉样蛋白A）等诱导发生[1, 3]。
目前发现髓样分化因子（Myeloiddifferentiationfactor88，MyD88）、糖蛋白130（gp130）、核因子I/A（NFI/A）能够调控MDSCs的扩增和免疫抑制功能，已有研究显示在盲肠结扎穿刺（cecum ligation and puncture，CLP）模型小鼠中，MDSCs无法在MyD88-/-生殖系小鼠和肝细胞特异性gp130-/-的小鼠体内扩增[11-12]。MyD88是MDSCs表面的一种连接分子，可连接IL-1受体和除TLR3外的所有Toll样受体从而启动核因子-κB信号通路[13]，作为TLR4/ MyD88诱导的细胞，相关研究证明MDSCs可以通过影响T细胞免疫功能从而抑制肺部炎症的进展[14-15]，并且有研究显示，在癌症环境中，表型为MyD88-/-的MDSCs将无法抑制抗原特异性T细胞的免疫应答[16]。gp130受体是IL-6家族细胞因子的信号转换器共受体，与转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）和C/EBP-β蛋白协同上调MDSCs的产生[17]。研究者观察到脓毒症小鼠高水平表达NFI/A，其进一步导致了MDSCs在脓毒症期间的扩增[18-19]，有研究发现骨髓细胞NFI/A的缺失将会抑制MDSCs的扩张[20]。此外，在CLP小鼠中NF-κB、C/EBP-β和STAT3轴的触发也将导致S100A9（也称为钙粒蛋白B）蛋白的表达上调，而S100A9蛋白有着上调microRNA-21和microRNA-181b转录的功能，而这些转录产物也能够调控MDSCs的功能[21]，如miR-21和miR-181b可以与NFI/A结合进而促进MDSCs的生成，而阻断microRNA-21和microRNA-181可以降低MDSCs的产生并改善脓毒症宿主的预后[19]。研究人员认为microRNA对MDSCs更具特异性，其能够影响造血干细胞向谱系特异性细胞的发育和分化[22]，有实验显示miR-155和miR-21除了可以增加STAT3的激活进而促进MDSCs的扩增外，还可以通过下调负调节因子的方式协同增强MDSCs的诱导[23]。
3 MDSCs的作用MDSCs具有免疫抑制的功能并会在脓毒症中释放，MDSCs在骨髓中获得其表型，然后迁移到淋巴结以阻止感染小鼠的淋巴细胞增殖[24]。MDSCs的增加将导致脓毒症患者的继发感染率增加，被认为可能是脓毒症诱导的免疫抑制的主要因素。已有研究描述了循环MDSCs比例增加与脓毒症后医院感染发生率之间的关联[25]。一方面，MDSCs可以通过在脓毒症早期限制过度炎症而使得宿主受益，从而防止早期器官功能障碍。但是另一方面，MDSCs也会通过放大长期免疫抑制和促进慢性危重病与持续性炎症免疫抑制和分解代谢综合征而有害。
MDSCs通过多种方法抑制免疫细胞的活性，包括L-精氨酸的降解、活性氧和活性氮（ROS、RNS）的产生、抗炎/免疫抑制细胞因子（如IL-10和转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β）的分泌以及T调节细胞（Treg）的激活[2]。M-MDSCs和PMN-MDSCs拥有不同的免疫抑制机制，M-MDSCs利用NO和细胞因子相关的机制，以抗原特异性和非特异性方式抑制T细胞反应，而PMN-MDSCs主要以抗原特异性方式抑制免疫反应[26]。诱导抗原特异性T细胞发生耐受是这些细胞的主要特征之一[27-28]。值得注意的是，目前也认为MDSCs在一定程度上有助于对抗感染。即MDSCs在脓毒症晚期可以通过大量产生活性氧清除大肠杆菌、B族链球菌及其他细菌[29-30]。但目前的研究更倾向于MDSCs在脓毒症中最终会造成免疫抑制这一负面影响，未来需要更多研究完善并补充这一观点。
3.1 对T细胞影响脓毒症患者的T淋巴细胞基础代谢能力通常会发生改变，表现出无法进行有氧糖酵解、线粒体氧化磷酸化、ATP生成以及葡萄糖转运蛋白1表达的特点，同时也表现出摄取葡萄糖能力的下降，此外T细胞的增殖能力也无法达到与健康人相同的水平[4]。即使是在脓毒症后幸存的CD4+T细胞和CD8+T细胞，其细胞表型和功能也将出现重大缺陷，表现出功能下降或衰竭的特征，如产生IL-2和IFN-γ的能力下降以及增殖能力的下降[31-32]。有研究显示在脓毒症患者的T淋巴细胞上检测到共抑制受体如程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1, PD-1）、细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4）的表达增加[33-35], 这些抑制性受体的上调将加速T淋巴细胞的凋亡，从而最终导致宿主的免疫功能下降。
MDSCs通过产生精氨酸酶（Arginase 1, ARG1），将L-精氨酸代谢为L-鸟氨酸和尿素[36]，以及消耗L-精氨酸和L-半胱氨酸剥夺L-精氨酸[37]从而导致L-精氨酸短缺。精氨酸的缺失将导致CD3 ζ链的表达降低，从而影响T细胞受体信号传导并影响T细胞的功能[38]，并使得效应T细胞的增殖发生停滞。
MDSCs能够产生活性氧和活性氮，而NO与超氧化物反应，并由NADPH氧化酶、ARG1和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）在不同MDSCs亚群中协同催化，生成过氧亚硝酸盐（peroxynitrite, PNT），PNT通过硝化T细胞受体并降低其对同源抗原-MHC复合物的反应性，直接抑制T细胞功能[39]，因此NO的产生对这种能力至关重要。PNT还能通过硝化T细胞特异性趋化因子进而阻止T细胞的迁移[40]。
在MDSCs质膜上表达的ADAM17（去整合素和含金属蛋白酶域蛋白17）可降低幼稚CD4+和CD8+T细胞表面的CD62L表达，从而限制T细胞向淋巴结的迁徙[41]。此外，MDSCs表达半乳糖凝集素-9（Galectin-9，Gal-9），Gal-9与T淋巴细胞上的T细胞免疫球蛋白粘蛋白分子3结合，并诱导T细胞凋亡[42]，以及通过膜接触依赖机制减少NK细胞的数量并抑制其功能。
MDSCs能上调PD-L1的表达，而PD-L1是PD1的功能性配体，而脓毒症中PD-1的上调将会促使免疫细胞发生凋亡。PD-1的功能性配体有两种，分别是PDL-1和PDL-2，其主要功能都是与PD-1结合后向细胞内传递抑制性信号，抑制T淋巴细胞的活化并抑制细胞因子的生成。PD-1通常在活化的CD4+和CD8+ T细胞表面上调，以限制它们的过度激活和控制炎症[43]，然而，在严重感染导致的高抗原负荷下，PD-1持续上调，导致先天和适应性免疫应答受损[44]，PDL-1与PD-1结合后，可向细胞内传递抑制性信号，在抑制T细胞活化的同时还能抑制TNF-γ的产生及IL-2等炎症细胞因子的释放，同时促进IL-10的表达。在使用CLP和铜绿假单胞菌烧伤创面感染等小鼠脓毒症模型的研究中，PD-1在T细胞上表达上调，PDL-1在固有免疫细胞如单核细胞、树突状细胞、和中性粒细胞上调[45-46]。临床研究进一步证实了PD-1和PD-L1在脓毒症免疫细胞功能障碍中的作用。在脓毒性休克患者中，循环T细胞上的PD-1表达上调与T细胞增殖下降、宿主继发感染增加及更高的宿主病死率有着显著关联[33]。
3.2 对Treg细胞的影响在脓毒症中调节性T细胞的循环百分比增加[47]，其分泌的抑制性细胞因子如IL-10将对效应T淋巴细胞产生抑制作用，并导致机体的免疫功能低下。MDSCs促进抗原特异性天然Treg细胞的克隆扩增，并诱导幼稚的CD4+T细胞转化为诱导的Treg细胞。Huang等[48]证明，MDSCs通过分泌的IL-10和IFN-γ在体外和荷瘤小鼠体内诱导Treg细胞的发育。
Treg细胞是一种特殊的T细胞亚群，其主要起到免疫抑制作用，根据Tregs起源、抗原特异性和效应机制的不同，将其分为天然发生的Tregs和外周诱导产生的Tregs。Tregs具备免疫无能和免疫抑制性两大功能。Tregs通过抑制效应性T、B细胞活性，诱导自身免疫耐受从而避免自身免疫疾病的产生[49]。通过产生抑制性细胞因子IL-10，TGF-β和IL-35发挥抑制作用[50]；通过粒酶B及穿孔素依赖性方式杀死B细胞，导致其细胞功能的障碍[51-52]。Treg细胞也通过细胞毒T细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）影响树突状细胞从而抑制效应T细胞活化[53]。CTLA-4也称为CD152，由活化的CD4+和CD8+T细胞表达，并可以与抗原递呈细胞上的受体CD80和CD86受体结合。CTLA-4与CD28有更高的亲和力，因此CTLA-4可以对抗CD28诱导的T细胞共刺激从而抑制T细胞功能。研究表明，在CLP脓毒症模型中，CTLA-4在CD4+、CD8+和Treg细胞的表达上调。腹腔注射抗CTLA-4抗体可产生剂量依赖性的宿主保护作用，低剂量注射可显著提高小鼠生存率，降低脓毒症诱导的脾脏细胞凋亡[54]。CTLA-4是脓毒症免疫抑制的关键介质。脓毒症期间CTLA-4的持续上调将损害T细胞的免疫反应，使宿主免疫受到抑制。
在B细胞淋巴瘤的小鼠模型中，MDSCs表现出摄取肿瘤相关抗原并呈现它们以促进肿瘤特异性Treg的扩增的能力[55]。并且Treg细胞可以通过TGF-β依赖机制增强MDSCs的扩张和抑制功能[56]，从而形成正反馈加强MDSCs的免疫抑制能力。
3.3 对NK细胞的影响自然杀伤（natural killer，NK）细胞是机体重要的免疫细胞，不同于前述的T、B淋巴细胞，是无需预先致敏就能非特异性杀伤受感染细胞的淋巴细胞。活化的NK细胞也拥有产生IFN-γ的能力。有研究显示脓毒症患者的NK细胞产生细胞因子的能力下降，同时NK细胞的细胞毒性作用也发生降低[4]。其他的天然型淋巴细胞如：自然杀伤T（Natural killer T, NKT）细胞、黏膜相关不变T细胞，也会受到脓毒症的影响[4]。研究显示脓毒症小鼠NK细胞和NKT细胞中PD-1的表达显著增加[57]。同时研究显示脓毒症中增加的MDSCs也能通过膜接触依赖机制减少NK细胞的数量并抑制其功能[58]。在小鼠中，MDSCs对NK细胞的抑制机制主要与细胞间接触有关，需要TGF-β参与[59]，MDSCS上的膜结合TGF-β已被证明可诱导NK细胞无能从而损害其细胞毒性能力，降低NKG2D表达和IFN-γ产生[58]。PD-1主要由T细胞表达，但具有活化和更具反应性表型的NK细胞也可以表达PD-1[60]。因此，MDSCs表达的PD-L1可抑制NK细胞活性，而PD-L1阻断可恢复NK和T细胞功能[61]。此外，MDSCs产生的NO通过损害Fc受体介导的杀伤以及IFN-γ、TNF-α和颗粒酶B的分泌，对NK细胞产生强大的抑制作用，这一点已在与MDSCs共培养的NK细胞中证明[62]。
4 靶向MDSCs的治疗脓毒症诱导的免疫抑制将导致患者的不良预后，因此免疫刺激治疗将是一种合理的治疗选择[4]，目前已有多种对脓毒症后免疫抑制治疗的尝试并且这些尝试取得了积极的成效[63-64]，如使用γ干扰素、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF）恢复免疫细胞功能。而针对脓毒症中MDSCs的治疗也将成为新的治疗靶点。
一方面，已有大量研究展示了在肿瘤环境中针对MDSCs的治疗所取得的成效。首先，如前所述，MDSCs是一群分化不成熟的细胞，那么推动MDSCs的分化成熟将是一种可行的选择[65]，既往研究显示全反式维甲酸、Runt相关转录因子-1和CpG寡核苷酸可使得MDSCs向成熟细胞分化[65-69]。并且微小RNA（miRNAs）、长链非编码RNA（LncRNAs）也可以调控MDSCs的分化，如miR-142-3p可通过调节STAT3和CCAAT/增强子结合蛋白β（C/EBPβ）信号通路来限制肿瘤诱导的MDSCs的产生[70]；Olfr29-ps1（一种LncRNA假基因）以通过IL-6介导的N6-甲基腺苷（m6A）修饰方式下调miR-214-3p的表达从而促进MDSCs的分化[71]；二烯丙基三硫化物也可以诱导MDSCs分化为成熟的APC[72]。其次，是减少MDSC的积累扩增[65]，AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）可通过减弱内质网应激与减弱NF-kB的激活及氧化来减少MDSCs扩增[65]；而硫化氢在肿瘤背景下通过减少iNOS表达和NO的生成降低MDSCs的数量也有所提及[71]；同样在肿瘤微环境中，miR-155可通过抑制细胞因子信号转导抑制因子-1导致MDSCs积聚[73]，而维生素D则是miR155的一种负调节剂[74]，其对脓毒症中MDSCs的作用将值得进一步研究。在小鼠结肠炎相关结直肠癌中，MyD88抑制剂治疗可减少CAC小鼠体内CD11b+Gr1+MDSCs的积聚，从而减少MDSCs积聚相关细胞因子（GM-CSF、G-CSF、IL-1β、IL-6和TGF-β）的分泌并减少与MDSCs免疫抑制能力相关的分子（iNOS、Arg-1）的表达[75]。直接阻断MDSCs的抑制能力则是目前研究的重点，PD-1/PD-L1通路作为MDSCs诱导脓毒症免疫抑制的重要机制，相关实验已表明阻断PD-1/PD-L1通路可降低脓毒症诱导的免疫抑制[76]。MDSCs通过促进Treg细胞产生导致T细胞功能下降，而IL-7作为T细胞生长、分化和效应器功能不可或缺的细胞因子，同时也对Treg细胞具有负性调节作用[77]，通过IL-7拮抗MDSCs诱导的Treg细胞免疫抑制作用将是一种有效方法，并已有实验发现IL-7免疫疗法可以改善脓毒症小鼠的免疫力和存活率[78]。二甲双胍通过AMPK/STAT3途径下调G-MDSCs的功能，延缓CT-26细胞结肠癌小鼠模型中的肿瘤进展[79]，并且在卵巢癌患者中，二甲双胍可通过抑制低氧诱导因子-a阻断MDSCs中CD39/CD73的表达从而损害MDSCs的功能[80]。值得注意的是，在肿瘤疾病中，对于MDSCs招募迁徙的研究也取得了成果，MDSCs上的趋化因子受体作为治疗靶点已被用于防止MDSCs向肿瘤部位或转移区域募集[72]。在肿瘤微环境中，趋化因子CC配体（chemokine C-C motif ligand，CCL）2和CCL5水平升高，Blattner等[81]证明，阻断MDSCs的趋化因子受体5可以抑制MDSCs的募集和免疫抑制活性，提高小鼠模型的生存率。但是否能在非肿瘤背景的脓毒症中沿用这些成果则需要进一步验证。
但另一方面，尽管根据MDSCs的作用，迄今为止大部分临床研究都将血液中高比例MDSCs与临床恶化、医院感染和脓毒症病死率相关联，但积极靶向MDSCs的治疗也可能会使危重患者面临粒细胞缺乏症的风险[2]，因此对MDSCs的治疗需要未来更多的研究。
综上所述，随着对脓毒症研究的发展，脓毒症患者在过度免疫反应后出现的免疫抑制现象逐渐引起研究者的注意，既往对MDSCs的研究主要集中在癌症邻域，MDSCs有两个主要亚群，即PMN-MDSCs和M-MDSCs，对MDSCs的鉴别仍需要进一步研究，目前对其的分型主要依赖于流式细胞术检测细胞表面分子。MDSCs的扩增和免疫抑制功能表达受到MyD88、gp130、转录因子NFIA以及一些microRNA的调控。脓毒症宿主体内的MDSCs被认为是导致脓毒症免疫抑制的重要机制之一，通过降解L-精氨酸、产生活性氧和活性氮、分泌抗炎细胞因子的手段，对宿主免疫细胞造成影响从而促使宿主发生免疫抑制。MDSCs已被广泛认为具有免疫抑制作用，并且在炎症环境中，MDSCs可以阻碍机体的免疫功能从而造成感染的持续进展，对脓毒症中MDSCs的研究将为脓毒症患者后期因免疫抑制而导致二次感染等预后不良事件提供新的研究靶点，为改善脓毒症患者预后提供可能。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
| [1] | Gabrilovich DI. Myeloid-derived suppressor cells[J]. Cancer Immunol Res, 2017, 5(1): 3-8. DOI:10.1158/2326-6066.cir-16-0297 |
| [2] | Schrijver IT, Théroude C, Roger T. Myeloid-derived suppressor cells in Sepsis[J]. Front Immunol, 2019, 10: 327. DOI:10.3389/fimmu.2019.00327 |
| [3] | Veglia F, Perego M, Gabrilovich D. Myeloid-derived suppressor cells coming of age[J]. Nat Immunol, 2018, 19(2): 108-119. DOI:10.1038/s41590-017-0022-x |
| [4] | Venet F, Monneret G. Advances in the understanding and treatment of Sepsis-induced immunosuppression[J]. Nat Rev Nephrol, 2018, 14(2): 121-137. DOI:10.1038/nrneph.2017.165 |
| [5] | Hotchkiss RS, Moldawer LL. Parallels between cancer and infectious disease[J]. N Engl J Med, 2014, 371(4): 380-383. DOI:10.1056/NEJMcibr1404664 |
| [6] | Mathias B, Delmas AL, Ozrazgat-Baslanti T, et al. Human myeloid-derived suppressor cells are associated with chronic immune suppression after severe Sepsis/septic shock[J]. Ann Surg, 2017, 265(4): 827-834. DOI:10.1097/SLA.0000000000001783 |
| [7] | Janols H, Bergenfelz C, Allaoui R, et al. A high frequency of MDSCs in Sepsis patients, with the granulocytic subtype dominating in gram-positive cases[J]. J Leukoc Biol, 2014, 96(5): 685-693. DOI:10.1189/jlb.5HI0214-074R |
| [8] | Damuzzo V, Pinton L, Desantis G, et al. Complexity and challenges in defining myeloid-derived suppressor cells[J]. Cytometry B Clin Cytom, 2015, 88(2): 77-91. DOI:10.1002/cyto.b.21206 |
| [9] | Mandruzzato S, Brandau S, Britten CM, et al. Toward harmonized phenotyping of human myeloid-derived suppressor cells by flow cytometry: results from an interim study[J]. Cancer Immunol Immunother, 2016, 65(2): 161-169. DOI:10.1007/s00262-015-1782-5 |
| [10] | Condamine T, Dominguez GA, Youn JI, et al. Lectin-type oxidized LDL receptor-1 distinguishes population of human polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cells in cancer patients[J]. Sci Immunol, 2016, 1(2): aaf8943. DOI:10.1126/sciimmunol.aaf8943 |
| [11] | Delano MJ, Scumpia PO, Weinstein JS, et al. MyD88-dependent expansion of an immature GR-1(+)CD11b(+) population induces T cell suppression and Th2 polarization in Sepsis[J]. J Exp Med, 2007, 204(6): 1463-1474. DOI:10.1084/jem.20062602 |
| [12] | Umansky V, Blattner C, Gebhardt C, et al. CCR5 in recruitment and activation of myeloid-derived suppressor cells in melanoma[J]. Cancer Immunol Immunother, 2017, 66(8): 1015-1023. DOI:10.1007/s00262-017-1988-9 |
| [13] | Siednienko J, Gajanayake T, Fitzgerald KA, et al. Absence of MyD88 results in enhanced TLR3-dependent phosphorylation of IRF3 and increased IFN-β and RANTES production[J]. J Immunol, 2011, 186(4): 2514-2522. DOI:10.4049/jimmunol.1003093 |
| [14] | Skabytska Y, Wölbing F, Günther C, et al. Cutaneous innate immune sensing of Toll-like receptor 2-6 ligands suppresses T cell immunity by inducing myeloid-derived suppressor cells[J]. Immunity, 2014, 41(5): 762-775. DOI:10.1016/j.immuni.2014.10.009 |
| [15] | Ray A, Chakraborty K, Ray P. Immunosuppressive MDSCs induced by TLR signaling during infection and role in resolution of inflammation[J]. Front Cell Infect Microbiol, 2013, 3: 52. DOI:10.3389/fcimb.2013.00052 |
| [16] | Hong EH, Chang SY, Lee BR, et al. Blockade of Myd88 signaling induces antitumor effects by skewing the immunosuppressive function of myeloid-derived suppressor cells[J]. Int J Cancer, 2013, 132(12): 2839-2848. DOI:10.1002/ijc.27974 |
| [17] | Sander LE, Sackett SD, Dierssen U, et al. Hepatic acute-phase proteins control innate immune responses during infection by promoting myeloid-derived suppressor cell function[J]. J Exp Med, 2010, 207(7): 1453-1464. DOI:10.1084/jem.20091474 |
| [18] | McClure C, Ali E, Youssef D, et al. NFI-A disrupts myeloid cell differentiation and maturation in septic mice[J]. J Leukoc Biol, 2016, 99(1): 201-211. DOI:10.1189/jlb.4A0415-171RR |
| [19] | McClure C, Brudecki L, Ferguson DA, et al. microRNA 21 (miR-21) and miR-181b couple with NFI-A to generate myeloid-derived suppressor cells and promote immunosuppression in late Sepsis[J]. Infect Immun, 2014, 82(9): 3816-3825. DOI:10.1128/IAI.01495-14 |
| [20] | Dai J, Kumbhare A, Williams DA, et al. Nfia deletion in myeloid cells blocks expansion of myeloid-derived suppressor cells during Sepsis[J]. Innate Immun, 2018, 24(1): 54-65. DOI:10.1177/1753425917742956 |
| [21] | Dai J, Kumbhare A, Youssef D, et al. Intracellular S100A9 promotes myeloid-derived suppressor cells during late sepsis[J]. Front Immunol, 2017, 8: 1565. DOI:10.3389/fimmu.2017.01565 |
| [22] | Baltimore D, Boldin MP, O'Connell RM, et al. microRNAs: new regulators of immune cell development and function[J]. Nat Immunol, 2008, 9(8): 839-845. DOI:10.1038/ni.f.209 |
| [23] | Li LM, Zhang J, Diao WL, et al. microRNA-155 and microRNA-21 promote the expansion of functional myeloid-derived suppressor cells[J]. J Immunol, 2014, 192(3): 1034-1043. DOI:10.4049/jimmunol.1301309 |
| [24] | Landoni VI, Martire-Greco D, Rodriguez-Rodrigues N, et al. Immature myeloid Gr-1+ CD11b+ cells from lipopolysaccharide-immunosuppressed mice acquire inhibitory activity in the bone marrow and migrate to lymph nodes to exert their suppressive function[J]. Clin Sci (Lond), 2016, 130(4): 259-271. DOI:10.1042/CS20150653 |
| [25] | Uhel F, Azzaoui I, Grégoire M, et al. Early expansion of circulating granulocytic myeloid-derived suppressor cells predicts development of nosocomial infections in patients with Sepsis[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2017, 196(3): 315-327. DOI:10.1164/rccm.201606-1143OC |
| [26] | Gabrilovich DI, Ostrand-Rosenberg S, Bronte V. Coordinated regulation of myeloid cells by tumours[J]. Nat Rev Immunol, 2012, 12(4): 253-268. DOI:10.1038/nri3175 |
| [27] | Koehn BH, Apostolova P, Haverkamp JM, et al. GVHD-associated, inflammasome-mediated loss of function in adoptively transferred myeloid-derived suppressor cells[J]. Blood, 2015, 126(13): 1621-1628. DOI:10.1182/blood-2015-03-634691 |
| [28] | Marigo I, Bosio E, Solito S, et al. Tumor-induced tolerance and immune suppression depend on the C/EBPbeta transcription factor[J]. Immunity, 2010, 32(6): 790-802. DOI:10.1016/j.immuni.2010.05.010 |
| [29] | Leiber A, Schwarz J, Köstlin N, et al. Neonatal myeloid derived suppressor cells show reduced apoptosis and immunosuppressive activity upon infection with Escherichia coli[J]. Eur J Immunol, 2017, 47(6): 1009-1021. DOI:10.1002/eji.201646621 |
| [30] | Derive M, Bouazza Y, Alauzet C, et al. Myeloid-derived suppressor cells control microbial Sepsis[J]. Intensive Care Med, 2012, 38(6): 1040-1049. DOI:10.1007/s00134-012-2574-4 |
| [31] | Cabrera-Perez J, Condotta SA, Badovinac VP, et al. Impact of Sepsis on CD4 T cell immunity[J]. J Leukoc Biol, 2014, 96(5): 767-777. DOI:10.1189/jlb.5MR0114-067R |
| [32] | Danahy DB, Strother RK, Badovinac VP, et al. Clinical and experimental Sepsis impairs CD8 T-cell-mediated immunity[J]. Crit Rev Immunol, 2016, 36(1): 57-74. DOI:10.1615/CritRevImmunol.2016017098 |
| [33] | Guignant C, Lepape A, Huang X, et al. Programmed death-1 levels correlate with increased mortality, nosocomial infection and immune dysfunctions in septic shock patients[J]. Crit Care, 2011, 15(2): R99. DOI:10.1186/cc10112 |
| [34] | Boomer JS, To K, Chang KC, et al. Immunosuppression in patients who Die of Sepsis and multiple organ failure[J]. JAMA, 2011, 306(23): 2594-2605. DOI:10.1001/jama.2011.1829 |
| [35] | Spec A, Shindo Y, Burnham CA, et al. T cells from patients with Candida Sepsis display a suppressive immunophenotype[J]. Crit Care, 2016, 20: 15. DOI:10.1186/s13054-016-1182-z |
| [36] | Wijnands KA, Meesters DM, van Barneveld KW, et al. Citrulline supplementation improves organ perfusion and arginine availability under conditions with enhanced arginase activity[J]. Nutrients, 2015, 7(7): 5217-5238. DOI:10.3390/nu7075217 |
| [37] | Srivastava MK, Sinha P, Clements VK, et al. Myeloid-derived suppressor cells inhibit T-cell activation by depleting cystine and cysteine[J]. Cancer Res, 2010, 70(1): 68-77. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-09-2587 |
| [38] | Darcy CJ, Minigo G, Piera KA, et al. Neutrophils with myeloid derived suppressor function deplete arginine and constrain T cell function in septic shock patients[J]. Crit Care, 2014, 18(4): R163. DOI:10.1186/cc14003 |
| [39] | Nagaraj S, Gupta K, Pisarev V, et al. Altered recognition of antigen is a mechanism of CD8+ T cell tolerance in cancer[J]. Nat Med, 2007, 13(7): 828-835. DOI:10.1038/nm1609 |
| [40] | Molon B, Ugel S, del Pozzo F, et al. Chemokine nitration prevents intratumoral infiltration of antigen-specific T cells[J]. J Exp Med, 2011, 208(10): 1949-1962. DOI:10.1084/jem.20101956 |
| [41] | Hanson EM, Clements VK, Sinha P, et al. Myeloid-derived suppressor cells down-regulate L-selectin expression on CD4+ and CD8+ T cells[J]. J Immunol, 2009, 183(2): 937-944. DOI:10.4049/jimmunol.0804253 |
| [42] | Sakuishi K, Jayaraman P, Behar SM, et al. Emerging Tim-3 functions in antimicrobial and tumor immunity[J]. Trends Immunol, 2011, 32(8): 345-349. DOI:10.1016/j.it.2011.05.003 |
| [43] | Crawford A, Wherry EJ. The diversity of costimulatory and inhibitory receptor pathways and the regulation of antiviral T cell responses[J]. Curr Opin Immunol, 2009, 21(2): 179-186. DOI:10.1016/j.coi.2009.01.010 |
| [44] | Wherry EJ, Kurachi M. Molecular and cellular insights into T cell exhaustion[J]. Nat Rev Immunol, 2015, 15(8): 486-499. DOI:10.1038/nri3862 |
| [45] | Wang F, Huang X, Chung CS, et al. Contribution of programmed cell death receptor (PD)-1 to Kupffer cell dysfunction in murine polymicrobial Sepsis[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2016, 311(2): G237-G245. DOI:10.1152/ajpgi.00371.2015 |
| [46] | Patil NK, Bohannon JK, Luan LM, et al. Flt3 ligand treatment attenuates T cell dysfunction and improves survival in a murine model of burn wound Sepsis[J]. Shock, 2017, 47(1): 40-51. DOI:10.1097/SHK.0000000000000688 |
| [47] | Venet F, Chung CS, Kherouf H, et al. Increased circulating regulatory T cells (CD4(+)CD25 (+)CD127 (-)) contribute to lymphocyte anergy in septic shock patients[J]. Intensive Care Med, 2009, 35(4): 678-686. DOI:10.1007/s00134-008-1337-8 |
| [48] | Huang B, Pan PY, Li QS, et al. Gr-1+CD115+ immature myeloid suppressor cells mediate the development of tumor-induced T regulatory cells and T-cell anergy in tumor-bearing host[J]. Cancer Res, 2006, 66(2): 1123-1131. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-05-1299 |
| [49] | Sakaguchi S. Naturally arising CD4+ regulatory t cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses[J]. Annu Rev Immunol, 2004, 22: 531-562. DOI:10.1146/annurev.immunol.21.120601.141122 |
| [50] | Tang QZ, Bluestone JA. The Foxp3+ regulatory T cell: a jack of all trades, master of regulation[J]. Nat Immunol, 2008, 9(3): 239-244. DOI:10.1038/ni1572 |
| [51] | Zhao DM, Thornton AM, DiPaolo RJ, et al. Activated CD4+CD25+ T cells selectively kill B lymphocytes[J]. Blood, 2006, 107(10): 3925-3932. DOI:10.1182/blood-2005-11-4502 |
| [52] | Deaglio S, Dwyer KM, Gao WD, et al. Adenosine generation catalyzed by CD39 and CD73 expressed on regulatory T cells mediates immune suppression[J]. J Exp Med, 2007, 204(6): 1257-1265. DOI:10.1084/jem.20062512 |
| [53] | Oderup C, Cederbom L, Makowska A, et al. Cytotoxic T lymphocyte antigen-4-dependent down-modulation of costimulatory molecules on dendritic cells in CD4+ CD25+ regulatory T-cell-mediated suppression[J]. Immunology, 2006, 118(2): 240-249. DOI:10.1111/j.1365-2567.2006.02362.x |
| [54] | Inoue S, Bo LL, Bian JJ, et al. Dose-dependent effect of anti-CTLA-4 on survival in sepsis[J]. Shock, 2011, 36(1): 38-44. DOI:10.1097/SHK.0b013e3182168cce |
| [55] | Serafini P, Mgebroff S, Noonan K, et al. Myeloid-derived suppressor cells promote cross-tolerance in B-cell lymphoma by expanding regulatory T cells[J]. Cancer Res, 2008, 68(13): 5439-5449. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-07-6621 |
| [56] | Lee CR, Kwak Y, Yang T, et al. Myeloid-derived suppressor cells are controlled by regulatory T cells via TGF-β during murine colitis[J]. Cell Rep, 2016, 17(12): 3219-3232. DOI:10.1016/j.celrep.2016.11.062 |
| [57] | Shindo Y, McDonough JS, Chang KC, et al. Anti-PD-L1 peptide improves survival in Sepsis[J]. J Surg Res, 2017, 208: 33-39. DOI:10.1016/j.jss.2016.08.099 |
| [58] | Li HQ, Han YM, Guo QL, et al. Cancer-expanded myeloid-derived suppressor cells induce anergy of NK cells through membrane-bound TGF-beta 1[J]. J Immunol, 2009, 182(1): 240-249. DOI:10.4049/jimmunol.182.1.240 |
| [59] | Li ZY, Pang YL, Gara SK, et al. Gr-1+CD11b+ cells are responsible for tumor promoting effect of TGF-β in breast cancer progression[J]. Int J Cancer, 2012, 131(11): 2584-2595. DOI:10.1002/ijc.27572 |
| [60] | Quatrini L, Mariotti FR, Munari E, et al. The immune checkpoint PD-1 in natural killer cells: expression, function and targeting in tumour immunotherapy[J]. Cancers (Basel), 2020, 12(11): E3285. DOI:10.3390/cancers12113285 |
| [61] | Tumino N, di Pace AL, Besi F, et al. Interaction between MDSC and NK cells in solid and hematological malignancies: impact on HSCT[J]. Front Immunol, 2021, 12: 638841. DOI:10.3389/fimmu.2021.638841 |
| [62] | Stiff A, Trikha P, Mundy-Bosse B, et al. Nitric oxide production by myeloid-derived suppressor cells plays a role in impairing fc receptor-mediated natural killer cell function[J]. Clin Cancer Res, 2018, 24(8): 1891-1904. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-17-0691 |
| [63] | Meisel C, Schefold JC, Pschowski R, et al. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor to reverse Sepsis-associated immunosuppression: a double-blind, randomized, placebo-controlled multicenter trial[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2009, 180(7): 640-648. DOI:10.1164/rccm.200903-0363OC |
| [64] | Delsing CE, Gresnigt MS, Leentjens J, et al. Interferon-gamma as adjunctive immunotherapy for invasive fungal infections: a case series[J]. BMC Infect Dis, 2014, 14: 166. DOI:10.1186/1471-2334-14-166 |
| [65] | Gao X, Sui H, Zhao S, et al. Immunotherapy Targeting Myeloid-Derived Suppressor Cells (MDSCs) in Tumor Microenvironment[J]. Front Immunol, 2020, 11: 585214. DOI:10.3389/fimmu.2020.585214 |
| [66] | Mirza N, Fishman M, Fricke I, et al. All-trans-retinoic acid improves differentiation of myeloid cells and immune response in cancer patients[J]. Cancer Res, 2006, 66(18): 9299-307. DOI:10.1158/0008-5472.Can-06-1690 |
| [67] | Iclozan C, Antonia S, Chiappori A, et al. Therapeutic regulation of myeloid-derived suppressor cells and immune response to cancer vaccine in patients with extensive stage small cell lung cancer[J]. Cancer Immunol Immunother, 2013, 62(5): 909-18. DOI:10.1007/s00262-013-1396-8 |
| [68] | Kusmartsev S, Su Z, Heiser A, et al. Reversal of myeloid cell-mediated immunosuppression in patients with metastatic renal cell carcinoma[J]. Clin Cancer Res, 2008, 14(24): 8270-8. DOI:10.1158/1078-0432.Ccr-08-0165 |
| [69] | Wang H, Li W, Guo R, et al. An intragenic long noncoding RNA interacts epigenetically with the RUNX1 promoter and enhancer chromatin DNA in hematopoietic malignancies[J]. Int J Cancer, 2014, 135(12): 2783-94. DOI:10.1002/ijc.28922 |
| [70] | Su Y, Qiu Y, Qiu Z, et al. MicroRNA networks regulate the differentiation, expansion and suppression function of myeloid-derived suppressor cells in tumor microenvironment[J]. J Cancer, 2019, 10(18): 4350-6. DOI:10.7150/jca.35205 |
| [71] | Shang W, Gao Y, Tang Z, et al. The Pseudogene Olfr29-ps1 Promotes the Suppressive Function and Differentiation of Monocytic MDSCs[J]. Cancer Immunol Res, 2019, 7(5): 813-27. DOI:10.1158/2326-6066.Cir-18-0443 |
| [72] | De Cicco P, Ercolano G, Rubino V, et al. Modulation of the functions of myeloid-derived suppressor cells : a new strategy of hydrogen sulfide anti-cancer effects[J]. Br J Pharmacol, 2020, 177(4): 884-97. DOI:10.1111/bph.14824 |
| [73] | Chen S, Wang L, Fan J, et al. Host miR155 promotes tumor growth through a myeloid-derived suppressor cell-dependent mechanism[J]. Cancer Res, 2015, 75(3): 519-31. DOI:10.1158/0008-5472.Can-14-2331 |
| [74] | Bruns H, Böttcher M, Qorraj M, et al. CLL-cell-mediated MDSC induction by exosomal miR-155 transfer is disrupted by vitamin D[J]. Leukemia, 2017, 31(4): 985-8. DOI:10.1038/leu.2016.378 |
| [75] | Wang L, Hu D, Xie B, et al. Blockade of Myd88 signaling by a novel MyD88 inhibitor prevents colitis-associated colorectal cancer development by impairing myeloid-derived suppressor cells[J]. Invest New Drugs, 2022, 40(3): 506-518. DOI:10.1007/s10637-022-01218-6 |
| [76] | Chang K, Svabek C, Vazquez-Guillamet C, et al. Targeting the programmed cell death 1: programmed cell death ligand 1 pathway reverses T cell exhaustion in patients with Sepsis[J]. Crit Care, 2014, 18(1): R3. DOI:10.1186/cc13176 |
| [77] | Lundström W, Fewkes NM, MacKall CL. IL-7 in human health and disease[J]. Semin Immunol, 2012, 24(3): 218-224. DOI:10.1016/j.smim.2012.02.005 |
| [78] | Shindo Y, Fuchs AG, Davis CG, et al. Interleukin 7 immunotherapy improves host immunity and survival in a two-hit model of Pseudomonas aeruginosa pneumonia[J]. J Leukoc Biol, 2017, 101(2): 543-554. DOI:10.1189/jlb.4A1215-581R |
| [79] | Xu P, Yin K, Tang X, et al. Metformin inhibits the function of granulocytic myeloid-derived suppressor cells in tumor-bearing mice[J]. Biomed Pharmacother, 2019, 120: 109458. DOI:10.1016/j.biopha.2019.109458 |
| [80] | Li L, Wang L, Li J, et al. Metformin-Induced Reduction of CD39 and CD73 Blocks Myeloid-Derived Suppressor Cell Activity in Patients with Ovarian Cancer[J]. Cancer Res, 2018, 78(7): 1779-91. DOI:10.1158/0008-5472.Can-17-2460 |
| [81] | Blattner C, Fleming V, Weber R, et al. CCR5(+) Myeloid-Derived Suppressor Cells Are Enriched and Activated in Melanoma Lesions[J]. Cancer Res, 2018, 78(1): 157-67. DOI:10.1158/0008-5472.Can-17-0348 |