2022, Vol. 31
2. 扬州市江都人民医院重症医学科，扬州 225200
2. Department of Critical Care Medicine, Jiangdu People's Hospital of Yangzhou, Yangzhou 225001, China
发热是脓毒症患者的一项重要生命体征，大约70%以上的患者会出现发热[1]。适度体温升高有助于机体清除病原微生物，并提高脓毒症患者存活率[2-3]。然而，有研究显示发热也会引起机体器官功能损害，而且与脓毒症患者不良预后密切相关[4]。因此，目前临床上针对发热的脓毒症患者是否需要进行降温治疗仍存在争议。临床常采用的降温措施包括物理降温和药物降温。脓毒症患者使用退热药物降温可能增加死亡风险[3]。本研究拟通过随机临床研究评估外部物理降温对脓毒症患者预后的影响，为脓毒症的体温管理和治疗提供新思路。
1 资料与方法 1.1 研究设计本研究为单中心、开放标签、随机临床试验，从2020年6月至2020年12月在苏北人民医院重症医学科进行。该试验经苏北人民医院医学伦理委员会批准（批件号KY2020026），并与患者或患者家属签订书面知情同意书。实验方案已在中国临床试验注册中心注册（注册号ChiCTR2000035240）。
1.2 研究对象纳入标准为核心体温大于38.3 ℃的成人脓毒症患者。不满足以下条件的患者将被排除：（1）预计ICU住院时间小于72 h；（2）怀孕及哺乳期；（3）入组前6 h使用过及入组后需要使用退热药物；（4）创伤性脑损伤及心搏呼吸骤停；（5）肿瘤；（6）自身免疫性疾病；（7）需要连续性肾脏替代治疗；（8）医师认为不适合物理降温的患者；（9）患者或家属拒绝参加试验。
1.3 随机与盲法所有符合入选标准患者按照1∶1的比例随机分配到控温组和对照组。随机化序列由一名在试验中不参与临床工作的研究者利用Excel软件生成。利用自制随机序列卡进行随机分组并达到分配隐藏效果。随机序列卡用A4纸制成，打印编号、随机数字及组别后反折4折，外露编号，随机数字和分组情况折在内侧隐藏，利用胶水密封并盖上密封章。每次入组前剪开一个编号展开后即知分组情况。
1.4 干预措施控温组患者在入组4 h内利用冰块、冰帽、冰毯机等物理降温的方式将核心体温降至正常范围（36.5~37.5℃）并维持至少48 h。对照组在体温不超过39.5℃时行标准护理，禁止行一切退热治疗，当患者核心体温升至39.5℃以上时由临床医生决定其治疗方式。48 h后两组患者维持温度目标及是否降温由临床医生决定。
1.5 临床资料收集 1.5.1 人口学资料性别、年龄、入院/出院时间、入ICU/出ICU时间、合并基础疾病、怀疑感染来源等。
1.5.2 基础生命体征体温、心率、急性生理与慢性健康评分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ评分）、入组时序贯器官功能衰竭评分（sepsis-related organ failure assessment，SOFA评分）、72 h-SOFA评分（定义为入组时SOFA评分减去72 h SOFA评分）。
1.5.3 主要结果28 d病死率。
1.5.4 次要结果72 h-ΔSOFA评分、总住院时长、ICU住院时长。
1.6 统计学方法本研究采用意向性治疗原则（intention-to-treat，ITT）进行统计分析，ITT分析人群采用改良的ITT人群（定义为所有经过随机分组并至少接受一次体温干预或纳入观察的人群）。本研究使用统计软件SPSS 26.0对数据进行统计学分析。计量资料首先利用Shapiro-Wilk检验资料正态性，P > 0.05可认为资料服从正态分布，服从正态分布资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验。不服从正态分布资料采用中位数（四分位间距）[M（Q1, Q3）]表示，两组间比较采用非参数秩和检验（Mann-Whitney U检验），连续变量差值的95%置信区间使用霍奇斯-莱曼（Hodges–Lehmann）中位数差异表示。计数资料采用频数（率）表示，两组间率的比较采用χ2检验。生存资料采用Kaplan-Meier生存分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。由于试验组和对照组之间基线特征匹配良好，因此未进行多变量分析。
2 结果 2.1 入组流程研究期间共128例感染或疑似感染患者入住苏北人民医院ICU，其中根据Sepsis 3.0诊断标准为脓毒症患者111例，依据纳入排除标准排除58例：体温小于38.3℃患者38例，行连续性肾脏替代治疗患者8例，肿瘤患者5例，患者或家属拒绝参与4例，入组前已使用退热药物患者3例。最终53例患者纳入研究，26例被随机分配到控温组，27例随机分配到对照组，控温组全部完成28 d随访，对照组1例失访。入组流程见图 1。
|
| 图 1 患者入组流程图 Fig 1 Flow diagram of study enrollment |
|
|
入组患者口统计学和临床资料等基线数据特征见表 1。患者平均年龄67.53岁，男性占60.4%，感染来源以肺部（22/53）和腹部感染（17/53）常见，合并基础疾病以高血压（14/53）和糖尿病（14/53）居多。入组时平均体温38.69℃。控温组和对照组患者间年龄、性别、感染来源、合并基础疾病、入组时SOFA评分、APACHE Ⅱ评分和入组时体温等均差异无统计学意义（P > 0.05），入组时两组基础炎性指标WBC、PCT和CRP等也差异无统计学意义（P > 0.05），两组间基线数据均衡可比。
| 项目 | 总数（n=53） | 控温组（n=26） | 对照组（n=27） | t/χ2/U值 | P值 |
| 年龄（岁）a | 67.53±9.80 | 68.04±8.87 | 67.04±10.76 | −0.369 | 0.714 |
| 男性（例, %） | 32（60.38） | 17（65.38） | 15（55.56） | 0.535 | 0.465 |
| 感染来源（例, %） | 0.326 | 0.850b | |||
| 肺部感染 | 22（41.51） | 11（42.31） | 11（40.74） | ||
| 腹部感染 | 17（32.08） | 9（34.62） | 8（29.63） | ||
| 泌尿感染 | 6（11.32） | 3（11.54） | 3（11.11） | ||
| 皮肤感染 | 4（7.55） | 1（0.04） | 3（11.11） | ||
| 其他 | 4（7.55） | 2（0.08） | 2（0.07） | ||
| 基础疾病（例, %） | 0.677 | 0.879c | |||
| 高血压 | 14（26.42） | 7（26.92） | 7（25.93） | ||
| 糖尿病 | 14（26.42） | 6（23.08） | 8（29.63） | ||
| 冠心病 | 4（7.55） | 1（0.04） | 3（11.11） | ||
| 脑梗 | 4（7.55） | 2（0.08） | 2（0.04） | ||
| 其他 | 5（9.43） | 3（12.54） | 2（0.04） | ||
| 无 | 12（22.64） | 7（26.92） | 5（18.52） | ||
| SOFA评分d | 13（9.50, 16.00） | 12（7.75, 16.00） | 13（11.00, 16.00） | 299.500 | 0.358 |
| APACHEⅡ评分d | 21（18.50, 26.50） | 21（18.00, 25.00） | 22（19.00, 28.00） | 316.000 | 0.532 |
| 体温（℃）a | 38.69±0.29 | 38.63±0.23 | 38.74±0.33 | −1.398 | 0.168 |
| WBC（×109个/L）a | 12.42±3.87 | 12.29±3.68 | 12.55±4.11 | 0.245 | 0.807 |
| PCT（ng/mL）d | 37（4, 44） | 34（0.5, 43） | 38（10, 45） | 302.500 | 0.388 |
| CRP（mg/L）d | 77（20, 122） | 76（10, 105） | 77（23, 147） | 310.000 | 0.466 |
| 注：a为（x±s）；b将泌尿感染和皮肤感染并入其他进行χ2检验；c将冠心病和脑梗并入其他进行χ2检验；d为M（Q1, Q3)；SOFA评分为序贯器官功能衰竭评分；APACHEⅡ评分为急性生理与慢性健康评分Ⅱ；WBC为白细胞；PCT为降钙素原；CRP为C反应蛋白 | |||||
入组时控温组和对照组基础体温差异无统计学意义[（38.63±0.23）℃ vs.（38.74±0.33）℃, P=0.168]，随机分配到控温组的26名患者在入组2 h内全部进行了物理降温（冰块、冰帽或冰毯机），其中88.5%患者（23/26）在4 h内体温降至目标温度（36.5~37.5℃），另3名患者在8 h内降至目标温度。其中96.2%患者（25/26）在48 h内体温维持在目标体温。对照组有2例体温超过39.5℃，其中1名由医师决定采用药物降温（吲哚美辛栓），见图 2。
|
| 图 2 两组患者入组48 h体温变化 Fig 2 Temperature changes of patients in both groups within 48 h after enrollment |
|
|
控温组患者28 d病死率为26.9%（7/26），对照组患者28 d病死率为37.0%（10/27），虽然与对照组患者相比，控温组患者28 d病死率低11.1%，但差异无统计学意义（P=0.430）。对照组死亡风险为控温组的1.38倍（RR=1.38, 95%CI: 0.62~3.07），见表 2。
| 项目 | 控温组（n=26） | 对照组（n=27） | RR值（95% CI） | P值 |
| 28 d病死率（例，%） | 7（26.9） | 10（37.0） | 1.38（0.62~3.07） | 0.430 |
控温组72 h-ΔSOFA评分为（4.31±3.39）分，对照组为（2.41±3.17）分，两组间均数差值为1.90（95%CI: 0.09~3.71），控温组显著高于对照组（P=0.040）。控温组总住院时长为11（7, 15）d，对照组为13（8, 19）d，两组间中位数差值为−2.0（95%CI: −6.0~1.0）d，差异无统计学意义（P=0.215）。控温组住ICU天数为8（6~13.5）d，对照组为12（8, 18）d，两组间中位数差值为−2.0（95%CI: −5.0~1.0）d，差异无统计学意义（P=0.166）（表 3）。
| 项目 | 对照组（n=27） | 控温组（n=26） | 差值（95% CI） | P值 |
| 72 h-ΔSOFA评分a | 2.41±3.17 | 4.31±3.39 | 1.90（0.09~3.71）c | 0.040 |
| 总住院时长（d）b | 13（8, 19） | 11（7, 15） | −2.0（−6.0, 1.0）d | 0.215 |
| ICU住院时长（d）b | 12（8, 18） | 8（6, 14） | −2.0（−5.0, 1.0）d | 0.166 |
| 注：a为x±s；b为M（Q1, Q3)；c均数差值置信区间采用独立样本t检验计算；d中位数差值置信区间采用“霍奇斯-莱曼”法（Hodges-Lehmann）估算 | ||||
对所有入组患者随访28 d时间，控温组和对照组分别有7例和10例发生了主要结局事件（死亡），通过Kaplan–Meier生存分析发现控温组28 d生存率高于对照组，但通过logrank法进行两组间生存率比较发现差异并无统计学意义（HR=0.60, 95%CI: 0.23~1.55, P=0.290）（图 3）。
|
| 阴影部分表示95%CI，所有患者随访至死亡或28 d；HR为风险比（hazard ratio） 图 3 Kaplan–Meier生存曲线 Fig 3 Kaplan Meier survival curve |
|
|
大约2/3的脓毒症患者会出现发热（核心温度超过38.3℃）[5]。发热引起大量白细胞激活和炎症因子释放，并造成组织细胞损伤[6]。虽然降温治疗在ICU发热患者中得到广泛应用，但其在脓毒症患者中的益处和风险尚缺少随机对照临床研究证实。本研究采用外部物理降温的方法控制发热，这可以避免药物降温引起的毒副作用。Schortgen等[7]研究显示，脓毒症休克患者48 h外部物理降温（维持体温正常）是安全的，并能降低血管活性药的需求和14 d病死率。因此，本研究采取了随机对照临床研究的方法，探讨了外部48 h物理降温（维持体温正常）对脓毒症患者预后的影响。本研究显示对于发热的脓毒症患者，早期进行外部物理降温，并将体温维持至常温范围虽然表现出了降低28 d病死率的趋势，但是这种影响差异并无统计学意义。本研究的研究发现外部物理降温能提高患者72 h ΔSOFA评分，即在消除基线影响后，能降低72 h SOFA评分，改善患者器官功能。
本研究与2019年发表的关于ICU中基于个体患者数据的Meta分析[8]结果基本一致，后者认为，与常规温度管理相比，积极的降温治疗既没有增加也没有减少病死率。同时，本研究的研究丰富了他们的结论，本研究将研究对象更具体地限制在了脓毒症患者当中，相比于全部ICU重症患者而言，大大降低了观察对象的异质性，将外部体温管理这一干预措施的实施情况更加个体化。与Schortgen等[7]的研究结果不一致，本研究未能发现外部降温对脓毒症患者改善病死率的益处。这种差异可能来自以下几个方面：首先，在研究对象的选择上，Schortgen等的研究对象为脓毒症休克患者，具有病情程度严重，血压难以维持，耗氧量高等特点，体外快速降温能迅速降低脓毒症休克患者的氧耗情况从而快速恢复血流动力学的稳定，改善早期病死率[9]。而本研究纳入的研究对象为脓毒症患者，部分未达到休克阶段，因此外部体温干预对氧耗的影响作用可能较小，对于这一问题，或许可以通过扩大研究规模后进行亚组分析来解释。另外，在Schortgen等[7]的研究中，所有患者在入组时均已接受体液复苏和血管升压药治疗，并且大多数患者已接受适当的抗生素治疗，这表明在绝大多数患者中，感染性休克治疗的3个主要治疗支柱均已在早期进行，而本研究中，降温被作为一种和其他治疗方案同时进行的干预措施，这可能会在一定程度上对预后造成影响。
宿主反应失调是脓毒症发生发展的病理生理基础[8]，机体反应失调会改变一系列生命体征，体温作为临床上最易监测的生命体征之一，它的改变往往与临床结果的改变有关[10]。然而，体温可能仅在非老年患者中是病死率的独立预测因子。最近的一项队列研究发现，脓毒症患者中，非老年患者的病死率随体温降低而升高，而老年患者的病死率与体温无关[11]，这可能是因为老年患者的宿主反应迟钝，体内促炎与抗炎反应激活缓慢有关[12]。值得关注的是，在本研究的研究中，控温组与对照组的平均年龄为67岁，整体处于老龄患者范围，这可能也是导致体温与病死率之间没有显著相关性的重要原因。
在本研究中，由于受到研究规模和样本量的限制，病死率作为主要研究终点可能敏感性不足。在这种情况下，SOFA评分似乎成为了一种可靠的具有替代作用的观察终点。在ICU病房中，SOFA评分所需数据简单易获取，具有很高的应用价值。Meta分析显示，在RCT研究中，ΔSOFA与病死率具有明显的相关性[13]。Jones等[14]通过一项前瞻性二次分析研究发现，在住ICU时间大于3 d的脓毒症患者，72 h-SOFA比0 h-SOFA在ROC曲线中具有更大的曲线下面积。曾勉等[15]通过大数据分析得到了同样的结论。因此本研究选取了72 h-ΔSOFA作为一项次要终点，以期论证降温是否可以影响脓毒症患者的器官功能。本研究发现在控温组，脓毒症患者72 h-SOFA评分比入组时下降约4.46，而对照组则降低2.48，这两者之间表现出了差异有统计学意义，这让本研究有理由认为外部物理降温可以改善患者的一部分器官功能。遗憾的是，本研究并没有继续深入研究外部物理降温对于哪个系统影响更为明显，这也许会是今后一个新的研究方向。
不可否认，本研究的研究还具有一些局限性。首先，由于受研究时间、人员物质等因素的影响，本研究的试验样本量相对较小，可能不能检测出相对较小的差异，后期仍需要开展大规模的随机临床试验来进一步探讨。其次，所有研究对象在入组时均已明确诊断为脓毒症，多数患者已经使用抗生素进行经验性抗感染治疗，本研究不能排除抗生素在降温过程中所发挥的作用，这可能会对患者预后造成一定影响。第三，由于物理降温方式难以对患者和研究者施盲，因此本研究的研究未采用盲法，而选择开放标签设计，这在一定程度上引入了偏倚。第四，这是一项单中心的研究，可能限制结果的普适性。
综上所述，外部物理降温不能显著降低脓毒症患者28 d病死率，但能明显降低脓毒症患者72 h SOFA评分，改善器官功能。然而，外部物理降温是否能改善脓毒症患者预后，尚需要大样本随机临床试验进一步证实。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 陈含冰：课题设计、实施，数据收集，统计分析及论文撰写；邵俊：课题实施，数据收集及统计学分析，论文修改；於江泉：课题实施，数据收集及统计学分析；郑瑞强：课题设计，质量控制，论文修改；陈齐红：课题设计，数据收集，质量控制，论文修改
| [1] | Circiumaru B, Baldock G, Cohen J. A prospective study of fever in the intensive care unit[J]. Intensive Care Med, 1999, 25(7): 668-673. DOI:10.1007/s001340050928 |
| [2] | Sundén-Cullberg J, Rylance R, Svefors J, et al. Fever in the emergency department predicts survival of patients with severe Sepsis and septic shock admitted to the ICU[J]. Crit Care Med, 2017, 45(4): 591-599. DOI:10.1097/CCM.0000000000002249 |
| [3] | Byung Ho Lee, Daisuke Inui, Gee Young Suh, et al. Association of body temperature and antipyretic treatments with mortality of critically ill patients with and without sepsis: multi-centered prospective observational study[J]. Crit Care. 2012 Feb 28;16(1): R33. DOI: 10.1186/cc11211. |
| [4] | Dias A, Gomez VC, Viola LR, et al. Fever is associated with earlier antibiotic onset and reduced mortality in patients with sepsis admitted to the ICU[J]. Sci Rep. 2021 Dec 14;11(1): 23949. DOI: 10.1038/s41598-021-03296-7. |
| [5] | Peres Bota D, Lopes Ferreira F, Mélot C, et al. Body temperature alterations in the critically ill[J]. Intensive Care Med. 2004 May; 30(5): 811-6. DOI: 10.1007/s00134-004-2166-z. |
| [6] | Barichello T, Generoso JS, Singer M, et al. Biomarkers for sepsis: more than just fever and leukocytosis-a narrative review[J]. Crit Care, 2022, 26(1): 14. DOI:10.1186/s13054-021-03862-5 |
| [7] | Schortgen F, Clabault K, Katsahian S, et al. Fever control using external cooling in septic shock: a randomized controlled trial[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2012, 185(10): 1088-1095. DOI:10.1164/rccm.201110-1820OC |
| [8] | Young PJ, Bellomo R, Bernard GR, et al. Fever control in critically ill adults. An individual patient data meta-analysis of randomised controlled trials[J]. Intensive Care Med, 2019, 45(4): 468-476. DOI:10.1007/s00134-019-05553-w |
| [9] | Manthous CA, Hall JB, Olson D, et al. Effect of cooling on oxygen consumption in febrile critically ill patients[J]. Am J Respir Crit Care Med, 1995, 151(1): 10-14. DOI:10.1164/ajrccm.151.1.7812538 |
| [10] | Houwink AP, Rijkenberg S, Bosman RJ, et al. The association between lactate, mean arterial pressure, central venous oxygen saturation and peripheral temperature and mortality in severe Sepsis: a retrospective cohort analysis[J]. Crit Care, 2016, 20: 56. DOI:10.1186/s13054-016-1243-3 |
| [11] | Shimazui T, Nakada TA, Walley KR, et al. Significance of body temperature in elderly patients with Sepsis[J]. Crit Care, 2020, 24(1): 387. DOI:10.1186/s13054-020-02976-6 |
| [12] | Chester JG, Rudolph JL. Vital signs in older patients: age-related changes[J]. J Am Med Dir Assoc, 2011, 12(5): 337-343. DOI:10.1016/j.jamda.2010.04.009 |
| [13] | de Grooth HJ, Geenen IL, Girbes AR, et al. SOFA and mortality endpoints in randomized controlled trials: a systematic review and meta-regression analysis[J]. Crit Care, 2017, 21(1): 38. DOI:10.1186/s13054-017-1609-1 |
| [14] | Jones AE, Trzeciak S, Kline JA. The Sequential Organ Failure Assessment score for predicting outcome in patients with severe Sepsis and evidence of hypoperfusion at the time of emergency department presentation[J]. Crit Care Med, 2009, 37(5): 1649-1654. DOI:10.1097/CCM.0b013e31819def97 |
| [15] | 曾勉, 张莉珊, 葛珊慧, 等. 不同时点序贯器官衰竭评估评分对重症医学科患者院内死亡的预测价值比较[J]. 中华重症医学电子杂志(网络版), 2019, 5(2): 139-144. DOI:10.3877/cma.j.issn.2096-1537.2019.02.011 |