2022, Vol. 31
2. 大连医科大学研究生院，大连 116000
2. Department of Clinical Medicine, Dalian Medical University, Dalian, 1160000, China
脑卒中是一种脑缺血或出血引起的疾病，由于脑细胞损伤或死亡而导致大脑功能障碍[1]。超过50%的脑卒中患者出现胃肠道并发症，包括胃肠运动障碍、肠道菌群失调、肠道渗漏、肠道出血，甚至肠源性脓毒症[2]。卒中患者一旦发生胃肠道并发症，往往导致不良预后，造成神经功能恶化，增加病死率[3]。研究发现，脑卒中患者外周血中D-乳酸（D- lactic acid，D-LA）和血浆二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）会显著升高[4]，D-LA和DAO均是肠道屏障损伤的标志物[5]。果胶是一种可溶性的膳食纤维，可以调节肠道微生物菌群，改善肠黏膜屏障[6-7]，因而专家推荐在神经系统疾病肠内营养时使用可溶性膳食纤维[8]。目前，果胶在老年卒中患者肠道屏障功能方面的临床研究相对较少，本研究在老年卒中患者肠内营养中添加果胶，观察其对肠黏膜屏障功能的影响，为老年卒中患者的营养支持治疗提供一定的依据。
1 资料与方法 1.1 一般资料本研究纳入2020年11月至2021年10月在泰州市人民医院重症医学科行肠内营养的老年卒中患者。本次研究入组患者共68例，随机（随机数字法）分为研究组和对照组，其中研究组36例，对照组32例。研究组36例中退出研究6例（出院2例，转科4例），纳入研究为30例。对照组32例中退出研究2例（均为出院），纳入研究30例。本研究获得患者家属的知情同意并经医院伦理委员会批准，伦理审批编号：KY2020-147-02。
1.2 纳入标准① 年龄≥60岁；
② 诊断为脑卒中患者，包括缺血性脑卒中、出血性脑卒中（原发性脑出血、动脉瘤破裂和蛛网膜下腔出血）的患者；
③ 预计入住ICU 48 h内需要行肠内营养支持；
④ 患者家属对参加此次研究表示知情同意。
1.3 排除标准① 既往有消化道肿瘤、胃大部切除术病史；
② 无法经肠道给予营养，如高流量的小肠瘘；
③ 各种肠内营养路径（鼻-胃-肠等）特殊禁忌，如胃排空障碍、小肠吸收不良等；
④ 患者肠内营养时间小于1周。
1.4 治疗方法对照组：老年卒中患者，48 h内开始常规肠内营养治疗。采用鼻胃管或鼻肠管喂养的方式，肠内营养输注泵匀速对患者进行鼻饲标准配方肠内营养液，连续治疗1周。对照组未添加膳食纤维。
研究组：常规肠内营养支持治疗的基础上，给予患者添加果胶膳食纤维（为舒能果胶，规格90 g/袋，厂家：奇新亮生物科技有限公司），每1 000 mL肠内营养添加90 g膳食纤维。泵入方法、用量和泵速同对照组，连续使用1周。
1.5 研究指标记录入组患者的临床基本资料，包括年龄、性别、基础疾病、入院时的APACHE Ⅱ评分等信息。以及肠道屏障功能指标（D-LA、DAO）、炎症指标（IL-6、PCT、CRP）。
1.6 检测方法患者入组后，在肠内营养的第1天、第7天抽取患者静脉血5 mL, 暂存于4℃冰箱中, 并于24 h内进行离心、取上层血清冻存于-80℃冰箱中，随后购买相应试剂盒进行统一测定（DAO使用上海优选生物科技有限公司的试剂盒采用微量法进行检测；D-LA使用美国BioAssay Systems公司的试剂盒采用MTT比色法进行检测）；同时行肠内营养的第1天、第7天在本院检验科获取炎症相关指标结果（IL-6、PCT、CRP）。
1.7 统计学方法采用SPSS 26.0软件对数据进行统计学分析，对于符合正态分布的数据以均数±标准差(x±s)的表示。用独立样本t检验对符合正态分布和方差齐性的计量资料进行比较；用χ2检验进行计数资料之间的比较，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 两组患者临床基本资料比较本次研究入组患者共60例，两组患者在年龄、性别、基础疾病（高血压、糖尿病、心脏病）、卒中类型、发病至入ICU时间、基线APACHE Ⅱ评分等方面进行比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表 1。
| 临床基本资料 | 研究组(n=30) | 对照组(n=30) | t值/χ2值 | P值 |
| 年龄（岁, x±s） | 73.32±8.46 | 72.10±8.54 | 0.367 | 0.717 |
| 男性(n, %) | 21（70%） | 16（53%） | 1.763 | 0.184 |
| 女性(n, %) | 9（30%） | 14（47%） | ||
| 高血压(n, %) | 19（63%） | 23（77%） | 1.270 | 0.260 |
| 糖尿病(n, %) | 16（53%） | 12（40%） | 1.071 | 0.301 |
| 心脏病(n, %) | 12（40%） | 14（47%） | 1.111 | 0.292 |
| 缺血性脑卒中(n, %) | 24（80%） | 22（73.3%） | 0.373 | 0.542 |
| 出血性脑卒中(n, %) | 6（20%） | 8（26.7%） | ||
| 发病时间（h, x±s） | 3.17±1.24 | 2.88±1.08 | 0.97 | 0.336 |
| APACHE Ⅱ评分 | 20.40±3.67 | 19.53±2.85 | 1.021 | 0.311 |
两组患者在使用肠内营养的第1天，检测DAO与D-LA的水平，两组间差异无统计学意义；使用肠内营养第7天，再次检测DAO与D-LA水平，均较前下降，且研究组数值下降更明显，两组之间比较差异有统计学意义（P < 0.05），见表 2、图 1。
| 项目 | 研究组(n=30) | 对照组(n=30) | t值 | P值 |
| DAO（ng/mL） | ||||
| 第1天 | 8.58±1.93 | 8.04±1.70 | 1.144 | 0.257 |
| 第7天 | 4.05±1.56 | 5.53±1.67 | -3.556 | 0.001 |
| D-LA（μmol/L） | ||||
| 第1天 | 10.07±3.73 | 10.46±2.22 | -0.499 | 0.620 |
| 第7天 | 6.11±2.20 | 7.44±2.30 | -2.279 | 0.026 |
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| 图 1 使用肠内营养第7天，两组患者肠道屏障指标比较 Fig 1 Comparison of intestinal barrier biomarkers between the two groups on the 7th day |
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两组患者在使用肠内营养的第1天相关炎症因子（IL-6、PCT、CRP）的水平差异无统计学意义；使用肠内营养第7天，比较两组患者IL-6、PCT、CRP的水平，研究组均低于对照组，两组差异有统计学意义（P < 0.05），见表 3、图 2。
| 项目 | 研究组(n=30) | 对照组(n=30) | t值 | P值 |
| IL-6（pg/mL） | ||||
| 第1天 | 32.78±26.56 | 31.59±32.79 | 0.155 | 0.877 |
| 第7天 | 15.43±12.53 | 22.83±14.55 | -2.111 | 0.039a |
| PCT（ng/mL） | ||||
| 第1天 | 3.05±4.06 | 3.22±4.98 | -0.146 | 0.885 |
| 第7天 | 0.82±0.98 | 1.58±1.80 | -2.040 | 0.047a |
| CRP（mg/L） | ||||
| 第1天 | 29.95±31.72 | 28.76±28.63 | 0.153 | 0.879 |
| 第7天 | 6.94±6.60 | 11.37±9.05 | -2.165 | 0.035a |
| 注：aP < 0.05。本院检验科IL-6正常值参考范围为0~7 pg/mL；PCT正常值参考范围为0.000-0.0500 ng/mL；CRP正常值参考范围为0~10 mg/L。 | ||||
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| 图 2 （A、B、C）使用肠内营养第7天，两组炎症指标比较 Fig 2 Comparison of inflammation indicators between the two groups on the 7th day |
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研究组和对照组患者住ICU时间为[（7.62±3.24）vs.（9.73±4.51）]d，总住院时间为[（13.35±5.70）vs.（16.86±7.27）]d，两者差异均有统计学意义（P＜0.05）。研究者卒中相关肺炎的发生率（16.7% vs. 30%）、30 d病死率（13.3% vs. 20%），低于对照组，但两者差异无统计学意义（P > 0.05），见表 4。
| 指标 | 研究组(n=30) | 对照组(n=30) | t/χ2值 | P值 |
| 住ICU时间（d，x±s） | 7.62±3.24 | 9.73±4.51 | -2.081 | 0.042 |
| 总住院时间（d，x±s） | 13.35±5.70 | 16.86±7.27 | -2.067 | 0.043 |
| 卒中相关肺炎（n, %） | 5（16.7） | 9（30） | 1.491 | 0.222 |
| 30 d病死率（n, %） | 4（13.3） | 6（20） | 0.748 | 0.387 |
脑卒中患者大脑神经元发放冲动，肠壁的交感和副交感神经纤维接受讯息，从而影响肠道通透性、肠道动力、微生物群组成及免疫细胞激活，导致肠黏膜屏障功能不全、全身炎症反应[9]。D-LA是肠道细菌代谢的产物，DAO存在于小肠绒毛及上皮细胞内，两者在血清中浓度升高提示肠黏膜屏障功能受损[10-11]。本研究中，老年卒中患者使用肠内营养第1天时测得DAO和D-LA的水平均显著高于健康老年体检者[12]。Camara-Lemarroy等[13]在一项前瞻性横断面观察性研究中发现卒中患者D-LA浓度明显升高，且卒中程度越重，D-LA浓度越高。我们的研究结果与其相似，提示老年卒中患者的肠道屏障功能发病初期即受到不同程度的损害。两组患者使用肠内营养第7天，研究组额外添加果胶，发现两组患者DAO、D-LA均较前下降，其中研究组下降的幅度更大，其均值更接近于健康老年体检患者，且两组差异有统计学意义（P < 0.05）。郑松柏等[14]研究发现膳食纤维作为肠道菌群的底物，可保护肠黏膜屏障，改善肠道功能，进而改善老年人健康状况。叶会等[15]研究显示通过添加可溶性膳食纤维可有效改善老年重症患者胃肠道症状，更好地调节患者糖和脂代谢水平。本研究与上述研究结果一致，果胶能改善老年卒中患者的肠道屏障功能。
脑卒中患者往往出现细胞内离子失衡、线粒体衰竭和细胞内各种酶的失衡，从而导致细胞结构快速分解和完整性丧失，炎症因子释放，炎症反应贯穿卒中的整个病程[16]。神经功能损伤后常出现多种炎症因子水平升高[17]。本研究发现老年脑卒中患者炎症指标（IL-6、PCT、CRP）远高于正常值。在使用肠内营养第7天，两组炎症因子均较前明显下降，且研究组下降幅度更大，两组相比差异有统计学意义（P < 0.05）。既往研究发现，用高膳食纤维饮食干预脑缺血大鼠，血清CRP、IL-6减少，促进脑损伤和梗死的修复[18]。此外，膳食纤维还可通过促进益生菌的生长改善肠道屏障、避免肠道细菌移位，从而减轻炎症反应[19]。Ishisono等[20]在结肠炎小鼠模型的研究中发现，以果胶喂养的小鼠有较低水平的上皮损伤和炎症细胞浸润，炎症因子IL-1、IL-6和TNF-α水平也显著降低。炎症因子的降低，减轻了肠道屏障功能的损害，避免了肠道菌群移位，通过肠-脑轴“自下而上”的调节作用避免了中枢损伤进一步加重[6, 21]。
本研究存在一定局限性：①本研究为单中心、小样本量研究，果胶对老年卒中患者肠道屏障功能的影响需要更大样本量进一步研究；②本研究在重症医学科进行，所涉及的老年卒中患者病情相对较重，可能对病情较轻者不适用。
综上所述，说明果胶作为一种功能性食品成分发挥了新颖的作用，发挥了膳食纤维的非常规作用，能对老年卒中患者肠道屏障功能起到改善作用。同时果胶作为一种天然的膳食纤维，其获取简单、经济实用，对健康十分有益，值得进一步研究，值得在卒中患者中应用。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 侯斌，年崇文：实验操作、论文撰写；濮雪华：研究设计、数据收集及整理；朱尚：实验操作、统计学分析；张田甜、王霞：数据收集及整理、论文修改；叶纪录：研究设计、论文撰写
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