2022, Vol. 31
非创伤性急腹症（non-traumatic acute abdomen, NTAA）是指多种原因引起的急性腹痛，发病时间常少于一周，可能需要紧急手术干预。NTAA在急诊科是常见的病种，约5%~10%急诊患者以急性腹痛为主诉，其中65岁以上人群甚至高于20%[1]。长期以来，急诊科老年患者急性疼痛的处理都面临挑战，而老年NTAA更因一系列的病理生理变化和复杂多变的临床表现，使其疼痛缓解不理想[2-3]。
与年龄相关的药物代谢和清除的变化、不同药物之间的相互作用、机体储备能力下降等因素，使得老年患者的用药风险更高，部分患者还可能由于频繁应用阿片类药物和非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）而导致镇痛失败[4]。研究显示，与年轻患者相比，老年患者在急诊室和出院时接受阿片类镇痛的可能性较小[5]，这也使老年患者的急诊疼痛管理进一步复杂。为给老年急腹症患者提供及时、有效和安全的疼痛控制，急诊科医师可考虑探索使用非阿片类药物/NSAIDs类药的止痛方法，提供作用相当甚至更好的疼痛缓解方法，同时要求其有较低的不良反应发生率。近年来，关于氯胺酮与艾司氯胺酮的研究多集中在其抗抑郁作用机制，关于其应用于急性疼痛治疗的研究很少。因此，本研究拟观察单次静脉给予低剂量艾司氯胺酮对老年患者NTAA的镇痛作用。
1 资料与方法 1.1 一般资料选取2021年1月至8月联勤保障部队第904医院急诊科老年NTAA患者，入急诊室后监测生命体征，初步问诊后讲解时间点视觉模拟疼痛评分（visual analogue scale, VAS）定义并立即进行VAS评分。
纳入标准：(1)年龄≥65岁的NTAA；(2)VAS≥5分；(3)BMI为20~28 kg/m2；(4)患者意识清楚，能理解和使用VAS评分，且有镇痛治疗需求。排除标准：(1)合并外伤或严重心脑血管疾病；(2)急性酒精中毒；(3)对吗啡或艾司氯胺酮过敏；(4)体重小于40 kg或大于100 kg；(5)生命体征不稳定或意识障碍；(6)严重慢性病或精神病病史；(7)本人或家属依从性差，不能正确认识急腹症的危险程度；(8)疑诊胆管炎、胰腺炎的患者。
本研究经联勤保障部队第904医院伦理委员会批准（批准号LL2021006），患者及家属自愿参加并签署知情同意书。
1.2 镇痛方法与数据收集采用多功能监测仪（N12，迈瑞公司，中国）常规监测心电图、心率（heart rate, HR）、收缩压（systolic blood pressure, SBP）、舒张压（diastolic blood pressure, DBP）、呼吸频率（respiratory rate, RR）、脉搏血氧饱和度（saturation of pulse oxygen, SpO2）。记录每名患者的体重指数（body mass index, BMI）。使用随机数字表法将研究人群分为艾司氯胺酮组（SK组）和吗啡组（M组），采用静脉一次性给予0.3 mg/kg艾司氯胺酮（江苏恒瑞医药有限公司，2 mL/50 mg，国药准字H20193336）或0.1 mg/kg吗啡（东北制药集团沈阳第一制药有限公司，1 mL/10 mg，国药准字H21022436）进行镇痛处理。记录给药后的不同时间点的VAS评分与生命体征。基于以往的研究和临床经验确定具体给药方案：根据患者体重，使用静脉输液泵15 min内恒速输注上述剂量镇痛药物[6]。研究和临床经验表明，使用该法输注镇痛药物时，艾司氯胺酮在保留镇痛作用的同时神经系统症状轻微，吗啡的恶心与头晕等不良反应也较轻。
本研究主要结局指标为患者给药后15、30、60和90 min的VAS评分。次要结局指标为给药后15、30、60和90 min的生命体征（包括HR、RR、SBP、DBP及SpO2）与给药后90 min时的简易精神状态量表（mini-mental state examination, MMSE）评分。安全性指标包括相关不良反应（头晕、恶心呕吐、皮肤瘙痒、全身乏力、呼吸抑制、低血压、意识障碍等）、急诊诊断正确率（入院初步诊断与出院诊断一致视为诊断正确）。MMSE评分是目前神经生理学检查应用最广泛的工具，可测试各种与认知相关的功能，通过对患者行时间和地点的定向力、注意力、短时记忆力、语言复述能力等检查，做出认知能力综合评分[7]。相关不良反应记录标准为：呼吸抑制（RR < 8次/min或呼吸暂停≥15 s）、低氧血症（SpO2≤90%或较基础值下降≥5%）、低血压[SBP下降幅度≥20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]、意识障碍（无法正常交流或呼之不应）。如患者在急诊室过程中在使用上述镇痛手段后仍VAS评分≥5分，并有额外的疼痛缓解需求，则给予0.5 μg/kg芬太尼作为补救镇痛手段。
1.3 统计学方法使用GraphPad Prism 8.2统计软件进行统计学处理。所有计量资料均符合正态分布，以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用成组t检验。计数资料采用百分比或率（%）表示，两组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法检验。对于两组不同时间点的VAS评分、生命体征比较采用重复测量方差分析，各时点组间差异及同一时间点的组内差异比较采用Sidak's多重比较检验。以P < 0.05为差异具有统计学意义。
| 指标 | SK组（n=39） | M组（n=45） | t/χ2值 | P值 |
| 年龄（岁）a | 70.74±3.74 | 71.22±3.81 | 0.581 | 0.563 |
| 性别（男/女） | 23/16 | 28/17 | 0.092 | 0.761 |
| BMI（kg/m2）a | 23.3±4.7 | 24.5±3.9 | 1.280 | 0.205 |
| HR（次/min）a | 96.4±11.8 | 92.8±12.1 | 1.376 | 0.173 |
| SBP（mmHg）a | 136.4±24.7 | 130.9±28.6 | 0.936 | 0.352 |
| DBP（mmHg）a | 87.3±22.9 | 85.9±26.7 | 0.256 | 0.799 |
| RR（次/min）a | 17.1±5.3 | 17.6±4.6 | 0.463 | 0.645 |
| SpO2（%）a | 97.4±2.2 | 96.8±2.7 | 1.105 | 0.272 |
| VAS（分）a | 7.4±1.7 | 7.2±1.9 | 0.505 | 0.615 |
| 注：BMI为体重指数，HR为心率，SBP为收缩压，DBP为舒张压，RR为呼吸频率，SpO2为脉搏氧饱和度，VAS为视觉模拟评分；a为x±s | ||||
选择符合上述纳入标准的患者共137例，随机数字表法分为两组，SK组68例，M组69例。试验过程中，SK组29例脱落剔除（其中13例自觉疼痛可忍受临时拒绝镇痛，15例因会诊医师劝导家属或患者放弃镇痛，1例有脑梗病史），M组24例脱落剔除（其中9例自觉疼痛可忍受临时拒绝镇痛，14例会诊医师劝导家属或患者放弃镇痛，1例疑似胰腺炎）。最终纳入SK组39例，M组45例。入组男性51例，女性33例，年龄65~79岁。患者的病因诊断包括：泌尿系结石36例，急性胃肠炎31例，上消化道穿孔9例，急性肠梗阻6例，急性阑尾炎2例。两组患者基本情况差异无统计学意义（P > 0.05），见表 1。
2.2 镇痛作用比较两组用药后不同时点VAS评分采用重复测量方差分析，结果显示，测量时间与用药之间不存在交互作用（P=0.114），两组的疼痛评分差异无统计学意义（P=0.153），不同时间点之间VAS评分不同（P < 0.001），见表 2。如图 1所示，两组老年NTAA患者的疼痛评分较基线值相比均呈下降趋势，其中在用药后15 min时，SK组镇痛效果更好，其他各时间点差异无统计学意义。
| 指标 | 离均差平方和 | 自由度 | 均方 | F值 | P值 |
| 测量时间×用药 | 49.56 | 4 | 12.39 | 1.872 | 0.114 |
| 测量时间 | 754.20 | 4 | 186.30 | 28.150 | < 0.001 |
| 用药 | 13.54 | 1 | 13.54 | 2.046 | 0.153 |
| 残差 | 2713.00 | 410 | 6.62 |
|
| a为P=0.013 图 1 不同药物镇痛效果比较 Fig 1 Comparison of analgesic effects of different drugs |
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通过对各时间点的VAS评分的多重比较，SK组在给药后15 min时的VAS评分显著低于M组（P=0.013），其余各个时间点组间差异无统计学意义（P > 0.05），两组补救镇痛例数差异无统计学意义（P > 0.05），见表 3。
| 组别 | SK组（n=39） | M组（n=45） | t/χ2值 | P值 |
| VAS（分，x±s） | ||||
| 基线值 | 7.4±1.7 | 7.2±1.9 | 0.355 | 0.998 |
| 15 min | 3.1±1.8ab | 4.8±2.2a | 3.020 | 0.013 |
| 30 min | 4.1±3.2a | 4.3±2.9a | 0.355 | 0.998 |
| 60 min | 3.8±3.1a | 4.0±2.8a | 0.355 | 0.998 |
| 90 min | 3.9±3.0a | 3.8±2.6a | 0.178 | 1.000 |
| 补救镇痛（例，%） | 3（7.69） | 5（11.11） | 0.283 | 0.594 |
| 注：多重比较，组内比较aP < 0.05，组间比较bP < 0.05；VAS为视觉模拟评分 | ||||
不同药物治疗后组间差异、不同时间点间差异、药物治疗和时间点之间的交互作用均差异无统计学意义（P > 0.05）。多重比较结果显示，两组患者用药后各时间点的SBP、DBP、HR、RR、SpO2的组间差异比较均无统计学意义（均P > 0.05）；用药后90 min的MMSE评分组间差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 4。
| 指标 | SBP（mmHg） | DBP（mmHg） | HR（次/min） | RR（次/min） | SpO2（%） | MMSE | |||||||||||
| SK组（n=39） | M组（n=45） | SK组（n=39） | M组（n=45） | SK组（n=39） | M组（n=45） | SK组（n=39） | M组（n=45） | SK组（n=39） | M组（n=45） | SK组（n=39） | M组（n=45） | ||||||
| 基线值 | 136.4±24.7 | 130.9±28.6 | 87.3±14.9 | 85.9±16.7 | 96.4±11.8 | 92.8±12.1 | 17.1±5.3 | 17.6±4.6 | 97.4±2.2 | 96.8±2.7 | - | - | |||||
| 15 min | 131.3±26.2 | 127.7±29.3 | 82.5±16.1 | 82.1±19.6 | 93.3±13.1 | 88.5±14.6 | 13.4±4.5 | 11.3±3.8a | 98.1±2.4 | 94.4±3.5 | - | - | |||||
| 30 min | 128.6±29.0 | 131.2±31.8 | 76.8±17.4 | 83.8±20.3 | 91.5±14.3 | 89.7±14.4 | 13.6±4.9 | 12.3±4.2a | 98.6±1.9 | 95.7±3.2 | - | - | |||||
| 60 min | 133.7±28.3 | 126.8±32.5 | 79.2±18.2 | 76.9±18.7 | 94.7±12.6 | 91.2±13.8 | 14.3±3.9 | 13.8±3.4 | 98.3±2.1 | 97.3±2.6 | - | - | |||||
| 90 min | 130.4±27.3 | 131.3±27.7 | 77.6±16.4 | 79.3±21.2 | 94.9±13.5 | 92.3±15.2 | 15.5±4.2 | 14.2±3.7 | 98.1±2.6 | 97.4±3.3 | 25.7±2.4 | 26.1±2.7 | |||||
| 注：SBP为收缩压，DBP为舒张压，HR为心率，RR为呼吸频率，SpO2为脉搏氧饱和度，MMSE为简易精神状态量表；组内比较，aP < 0.05 | |||||||||||||||||
两组患者在用药后，都有一定比例的头晕、恶心、乏力等一般镇痛药物不良反应症状，但皮肤瘙痒、呼吸抑制、低氧血症、低血压及意识障碍等发生率较低。所有不良反应程度均较轻，不影响问诊、查体与辅助检查。SK组头晕发生率显著高于M组，差异有统计学意义（P=0.005）；两组患者其余各类并发症发生率比较差异均无统计学意义（均P > 0.05）；两组患者诊断正确率差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 5。
| 指标 | SK组（n=39） | M组（n=45） | 统计值 | P值 |
| 头晕 | 24（61.54） | 14（31.11） | 7.808 | 0.005 |
| 恶心 | 4（10.26） | 4（8.89） | - | 1.000 |
| 乏力 | 8（20.51） | 9（20） | 0.003 | 0.953 |
| 瘙痒 | 0（0） | 1（2.22） | - | 1.000 |
| 呼吸抑制 | 0（0） | 4（8.89） | - | 0.120 |
| 低氧血症 | 0（0） | 3（6.67） | - | 0.245 |
| 低血压 | 0（0） | 0（0） | - | 1.000 |
| 意识障碍 | 0（0） | 0（0） | - | 1.000 |
| 正确诊断 | 34（87.20） | 38（84.44） | 0.128 | 0.721 |
急性腹痛是由非创伤性因素引起的腹部疼痛，是一种急诊常见的临床症状[8]。本研究使用艾司氯胺酮用于急诊老年患者NTAA的早期镇痛，并与吗啡镇痛进行比较。结果显示，尚未发现0.3 mg/kg的艾司氯胺酮镇痛用于该类患者的急诊镇痛的有效性与吗啡有显著差别，亦未发现严重不良事件。国内关于NTAA的早期镇痛专家共识提示，NTAA的常见病因包括急性阑尾炎、急性胰腺炎、盆腔炎、胆石症、输尿管结石等，这类患者往往起病急、疼痛程度重，对急诊镇痛的需求强烈[9]。共识同时探讨了急诊镇痛的依据、原则、方法等，具体使用药物包括对乙酰氨基酚、NSAIDs、曲马多、阿片类药物等，但罕有氯胺酮或艾司氯胺酮用于NTAA早期镇痛的研究。当前，老年急危重症的救治日益成为急诊工作的重要组成部分，老年人特殊的病理生理变化必然要求特有的急诊救治思维[10]，同时老年患者的疼痛还有其区别于一般成年人的评估困难、描述不准确、敏感度下降等特殊之处[11]。然而，我国各地区医疗水平发展不均，医务人员对各类镇静镇痛指南及规范的认知和实践存在差异，而合理的镇静镇痛又和患者预后密切相关[12]。
艾司氯胺酮是一种新型麻醉镇静镇痛药物，与传统药物氯胺酮相似，属苯环利定的衍生物，为非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。以往氯胺酮单独作为镇静镇痛药物不多，因其常引起恶心、呕吐、不自觉体动反应等，并具有一定的交感兴奋作用[13]。而艾司氯胺酮为右旋结构，因其NMDA受体和µ受体亲和力比氯胺酮更强，故效价更高。艾司氯胺酮起效更快，持续时间也较短，且镇痛强度约为消旋氯胺酮的2倍，可控性高、镇痛更强。同时，艾司氯胺酮不抑制呼吸且有一定的兴奋循环作用，与苯二氮类、丙泊酚等镇静药物相比，其对呼吸循环系统的抑制作用轻[14]，因此十分适用于有潜在血流动力学不稳定或呼吸抑制等风险的老年患者。
本研究首次比较了艾司氯胺酮和吗啡镇痛在急诊老年NTAA患者中的作用。有研究表明，与吗啡镇痛相比，艾司氯胺酮除了可提供较满意的镇痛效果外，还有不导致显著呼吸抑制、血流动力学变化、瘙痒、尿潴留、Oddi's括约肌收缩等不良反应的优点[15]。同时，该药物在急诊使用过程中不需要麻醉科医师提供气道方面的辅助，安全性良好[15]。相比于麻醉剂量，小剂量的氯胺酮在急诊应用更加广泛，可缓解绝大多数严重疼痛，不良反应轻微，未见严重不良事件发生[16]。对于老年患者来说，高龄、感染、疼痛、镇痛药物使用等都是引起急性认知功能障碍或谵妄的高危因素，因此在临床中使用镇静镇痛类药物时往往存在很大顾虑[17]。本研究结果提示，对于用药90 min后的MMSE评分，未发现艾司氯胺酮会较吗啡相比产生更显著的认知功能障碍。
研究验证了艾司氯胺酮应用于急诊老年NTAA镇痛的可行性，并与吗啡镇痛方案进行有效性和安全性比较，结果显示艾司氯胺酮用于NTAA镇痛可提供与吗啡相仿的血流动力学和呼吸系统的稳定性，患者在急诊室诊治期间生命体征平稳，意识改变轻微，极早期（15 min）内的镇痛作用较吗啡更强，十分有利于病史采集过程及完成初步诊断。这些作用最主要的原因与低剂量艾司氯胺酮的药理作用特点有关，其循环兴奋作用避免了其他镇静镇痛药物对老年患者血流动力学的潜在不利影响，同时低剂量持续泵注的给药方法又可以最大程度地避免其神经系统的不良反应。既往也有研究表明，静脉注射艾司氯胺酮0.2 mg/kg治疗严重急性创伤性疼痛，发现有36%的患者出现神经心理不良反应（头晕、不真实感和眩晕等）[18]；相比静脉推注，短时间泵注氯胺酮的镇静程度及不真实感发生率更低，且不影响其镇痛强度[6]。因此，给药的浓度和速度可能是影响患者体验及不良反应发生率的关键因素。本研究同时发现，虽然艾司氯胺酮在用药后表现出相对吗啡更高的头晕发生率，但程度均较轻，两组皮肤瘙痒、呼吸抑制等不良反应差异无统计学意义。所以笔者认为，如老年患者无需在短时间内完成转诊离开急诊室，该镇痛方法相对安全。
本研究存在一定的局限性：(1)研究为单中心探索性研究，样本量偏少，但研究结果可为后续大规模确证性研究提供参考；(2)由于艾司氯胺酮潜在的神经功能作用对后续病史采集可能的影响，未观察到更大药物剂量或更长给药时间的作用情况，急诊镇痛的最佳使用剂量和方法还有待进一步研究；(3)研究结果发现，艾司氯胺酮的强镇痛作用时间较短，小剂量持续泵注或联合使用其他种类的镇痛或解痉药物可能是更为合理的急诊镇痛方法。
综上所述，0.3 mg/kg艾司氯胺酮单次静脉泵注应用于急诊老年NTAA患者的总体有效性和安全性与使用吗啡相仿。但艾司氯胺酮早期镇痛效果更佳，且在提供较满意镇痛的同时，苏醒时间短，可控性高，同时不影响急腹症的正确诊断，是可考虑的急诊老年NTAA镇痛替代方案之一。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 张颖洁、马伟雄：研究设计、数据收集及整理、论文撰写；王忠祥：数据收集及整理、统计学分析；虞大为、王诗波：研究设计、论文修改
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