急性胰腺炎（acute pancreatitis, AP）是临床常见的急腹症之一，引起AP的病因复杂多样，包括胆源性、代谢性、酒精性、血管性、外伤性、感染性、药物性、自身免疫性及其他遗传因素等。我国以胆源性胰腺炎为主，而在西方国家，酒精性胰腺炎较为常见。三十多年前有学者发现了高脂血症性急性胰腺炎（hyperlipoidemia acute pancreatitis, HLAP），其发生与血清胆固醇水平升高无关，而与血清三酰甘油（triglyceride, TG）水平显著升高密切相关，因此又被称为高三酰甘油血症性急性胰腺炎（hypertriglyceridemic acute pancreatitis, HTG-AP）^[1]。近年来，由于我国居民生活水平的提高和饮食习惯的改变，高脂血症引发的胰腺炎也越来越多，目前已超过酒精性胰腺炎，成为我国导致AP的第二大常见病因^[2]。鉴于近年来我国HTG-AP发病率不断上升，其诊断和治疗越来越受到重视，国内相关研究和共识也越来越多，但仍有较多问题，尚未形成定论，需进一步研究。本文结合目前国内外相关研究、指南共识和个人临床经验，针对HTG-AP目前诊疗过程中面临的突出问题提出如下观点。

1 病因及发病机制 1.1 病因

导致HTG-AP的病因大致可分为原发性和继发性脂蛋白代谢紊乱。原发性为原因不明或遗传所致，包括Ⅰ型高脂蛋白血症（又称家族性高乳糜微粒血症），Ⅳ型高脂蛋白血症（又称为家族性高甘油三酯血症），Ⅴ型高脂蛋白血症（又称原发性混合型高脂血症）。继发病因主要包括糖尿病、肥胖、大量饮酒和口服某些药物，如雌激素、罗格列酮、抗精神病药物、β受体阻滞剂、类固醇激素、噻嗪类药物等^[3]。

1.2 机制

虽然目前HTG已明确为AP的直接病因之一，但其致病机制尚不明确，有以下几种学说。⑴游离脂肪酸假说：该假说认为脂肪酶水解TG的脂蛋白释放出游离脂肪酸（free fatty acids, FFA），进而导致胰腺腺泡细胞及毛细血管内皮的损伤。正常情况下，FFA可与白蛋白结合，但如果增加的FFA超过白蛋白的最大结合能力，就会积累形成乳糜微粒，对胰腺组织造成损伤。腺泡微环境的损伤导致局部酸中毒并加重FFA的毒性。此外，酸性环境还会导致蛋白酶以及胰脂肪酶的释放和活化，进而导致胰腺自身消化功能受损^[4]。如果Havel的假说是HTG-AP的唯一发病机制，那么所有患有HTG的患者都会引起胰腺炎，而现实并非如此。⑵高黏度理论：HTG产生乳糜微粒进而引起血液粘稠度增加，导致胰腺缺血并损伤胰腺组织，但是其具体机制尚未阐明^[5]。⑶蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）的活化：胰腺腺泡细胞内存在着大量多种亚型PKC，FFA可激活PKC导致胰腺细胞损伤。⑷炎症反应：大量的FFA可诱发炎症递质的释放，从而引起瀑布式级联炎症反应，导致细胞膜受体活性变化及细胞器被破坏进而导致胰腺腺泡细胞损伤，甚至引起多器官衰竭^[3]。⑸遗传因素：有研究表明在HTG-AP患者中，囊性纤维化跨膜调节因子的基因突变率显著高于未发生AP的HTG患者^[6]。Ivanova等^[7]的研究发现载脂蛋白E的ε4等位基因突变在HTG-AP患者中更为常见。这些相关基因的研究提示HTG-AP的发生可能与基因遗传因素有关。然而这些相关基因及机制的研究病例较少，需要更多病例及针对HTG-AP全基因组关联分析，以明确其中机制及发现潜在的治疗靶点。

目前高脂血症导致AP的具体机制尚不明确，这一过程可能是多种基因突变及外界因素相互作用的结果。期待对HTG-AP的作用机制进行更多的研究，为HTG-AP患者提供更精准的治疗。

2 HTG-AP严重程度评估

目前，HTG-AP的严重程度的评估依旧采用针对AP严重度的评分系统，主要包括改良CT严重程度指数（modified CT severity index, MCTSI）、急性胰腺炎严重程度床旁指数（bedside index for severity in acute pancreatitis, BISAP）、Ranson评分、急性生理学与慢性健康状况评价系统Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ）评分。2021年《高甘油三酯血症性急性胰腺炎诊治急诊专家共识》^[1]中提到MCTSI在HTG-AP严重程度预测及并发症评估方面更具优势。但同时又有多项研究表明BISAP评分简便、易行，对HTG-AP的严重程度和预后的预测更好^[8-9]。至今为止，无论是对于AP还是HTG-AP严重程度的评估，已有的评分方法均存在不足，不能很好地满足临床需求，需要更多的研究及数据分析以找出更好的评估方法。在此情况下，密切监测患者的病情并反复评估是否存在器官功能障碍是必不可少的。

3 TG水平与AP严重程度的相关性

国内外多数研究均支持在HTG-AP患者中，TG升高水平与AP的严重程度和预后呈正相关，包括胰周并发症的严重程度、全身炎症反应综合征的持续时间、多器官功能衰竭的持续时间、ICU入住和病死率^[10-12]。这些研究表明在HTG-AP患者当中，可以将HTG的水平作为评估病情严重程度的一个有效指标。然而，应该注意的是，随着时间的推移，TG水平下降并削弱了其与HTG-AP疾病严重程度的关联，目前认为发病48 h内的TG水平对HTG-AP的诊断和疾病评估最有用^[13-14]。

4 与其他原因导致AP相比，HTG-AP更严重吗？

Carr等^[15]通过比较5个国家和地区的1 564例HTG-AP患者和5 721例其他原因导致的AP患者的预后，发现HTG比其他原因的胰腺炎更容易转化为重症胰腺炎。我国一项回顾性研究也表明，HTG-AP与胆源性胰腺炎相比，急性呼吸窘迫综合征、急性肾损伤、深静脉血栓和多器官功能障碍综合征等系统并发症的发生率更高^[16]。但是匹兹堡大学医学中心的一项国际多中心前瞻性队列研究表明，HTG-AP与其他病因AP相比临床表现差异无统计学意义^[17]。Maatman等^[18]的一项大型队列研究也提示，高甘油三酯血症引起的坏死性胰腺炎与其他病因引起的坏死性胰腺炎具有相似的疾病严重程度、发病率和病死率。虽然与其他原因导致的AP相比，HTG-AP临床表现是否更加严重这一问题尚有较大争议，但是HTG-AP的发病年龄更小且有更高的复发率得到了多数研究的证实^{[17, 19]}，在临床上对于HTG-AP患者应该更加注意其出院后的健康指导及长期的综合治疗。

5 HTG-AP患者该如何选择降脂方案？

HTG不仅是AP的病因，持续的HTG还是致使病情不断恶化的诱因，且发病时TG水平和病情严重程度呈正相关被多数研究的证实^[10-12]，目前对于HTG-AP患者除包括液体复苏、抑酸、抑制胰液分泌、镇痛和营养支持等支持性治疗与其他病因引起的AP相同外，针对HTG-AP患者最重要的治疗方式是快速降低TG水平，发病初期应尽快将血清TG降至5.65 mmol/L以下，以降低病情严重程度、改善预后^[3]。目前降脂方案的选择也是HTG-AP治疗的主要争论点，针对HTG-AP患者早期治疗较为有效的降脂手段为抗高血脂药物、肝素、胰岛素和血液净化。

5.1 降脂药物的选择

抗高脂血症药物旨在降低严重高脂血症患者的TG浓度，常用的降脂药物包括贝特类、他汀类、烟酸、烟酸衍生物和ω-3脂肪酸。在这些降脂药中，贝特类药物因其药理作用被推荐为首选用药，对于可耐受肠内营养的胰腺炎患者应尽早开始口服贝特类降脂药。他汀类药物降TG的作用相对较弱，不推荐作为HTG-AP降脂的单一疗法。虽然他汀类与贝特类药物联用具有一定的协同作用，但两类药物均有潜在肝功能损伤和发生肌病、肌炎的危险，两者合用时不良反应发生率相应增高，故应高度重视其安全性。临床评估后确需他汀类与贝特类药物联合使用，应从小剂量开始，且建议两种降脂药早晚分开服用^[20]。ω-3脂肪酸可抑制肝脏合成TG，并能降低乳糜微粒及VLDL的水平，且副作用较少，因此ω-3脂肪酸与其他降脂的药物联合应用也备受关注。烟酸类药物可通过减少VLDL分泌从而使得血清TG水平降低，因此伴有HDL水平降低者可以考虑给予烟酸类制剂，但是烟酸可引起血糖显著的升高，用于糖尿病患者时需慎重。虽然有一些研究表明，联合应用降脂药治疗这些HTG-AP患者比单药治疗更有效^[21]，但是对于血脂较难控制的患者如何选择最佳的联合降脂方案尚需更多研究。

5.2 肝素的应用

肝素能促使脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase, LPL）从内皮细胞表面释放入血，进而增加血LPL含量，促进脂肪水解，降低血脂水平。在HTG-AP治疗中虽然有肝素联合胰岛素与血浆置换降脂效果相当的报道^[22]，但是单独使用肝素治疗HTG目前仍存在争议，因为随着肝脏对LPL的降解，血浆中LPL的储存被消耗，最终导致循环中乳糜微粒增加和反跳性高甘油三酯血症，且肝素增加了AP患者胰床出血的风险，故使用肝素降脂的方案仍需在临床中全面评估。

5.3 血液净化的利弊

血液净化可以快速清除血浆中的乳糜微粒、降低TG及胰酶的浓度、减少炎症因子对胰腺及全身组织器官的损害，当无创性降脂方案效果不佳时血液净化是临床治疗重症HTG-AP的常用方法。虽然有不少研究报道血浆置换能快速降低TG水平并缓解患者临床症状^[23]，但也有报道显示接受和不接受的AP患者在并发症、病死率方面差异无统计学意义^[24]。此外，血浆置换可能引起输血相关性过敏、出血、感染、血管损伤及血栓形成等风险，且治疗费用高等缺点。有研究比较血液滤过与肝素和胰岛素输注的紧急降脂治疗效果，结果显示血液滤过虽然能较快降低血脂浓度，但两组患者的局部胰腺并发症、是否需要手术干预、病死率和住院时间等指标差异无统计学意义^[25]。这些结果表明，虽然在高脂血症胰腺炎的情况下血液净化能够降低TG浓度，但它似乎不能在降低并发症发生率和病死率方面带来结局益处，不应鼓励常规使用。血液净化的介入指征、方案选择等问题仍需要开展大样本多中心的随机对照研究，以进一步比较不同降脂方法对HTG-AP患者临床预后的影响，从而优化早期降脂治疗具体实施方案。

5.4 靶向降脂治疗在HTG-AP患者中的应用

除了上述降脂方案外，靶向药物降脂治疗已经成为降脂治疗的科研前沿，以降低TG为主的血管生成素样蛋白3抑制剂、载脂蛋白C3抑制剂等成为HTG患者，特别是原发性HTG患者降脂的有效药物。这些新兴药物对于治疗HTG-AP患者及HTG患者胰腺炎复发的干预效果尚待更多临床研究证实。

6 妊娠合并HTG-AP的诊治

由于妊娠期间孕妇体内激素水平的变化，所有孕妇体内的TG水平以及总胆固醇水平均会生理性增加，尤其是孕中期，TG的水平可升高至妊娠前的2~4倍^[26]。国内有研究表明高脂血症可能是妊娠期AP的首要病因^[27]。妊娠期HTG-AP诊断相对困难，且因降脂治疗在孕妇中的研究较少，对于胎儿作用的报道更少，所以治疗也更加棘手。国内外尚无妊娠期HTG-AP诊疗的相关指南及专家共识。

妊娠期HTG-AP患者的治疗难点包括降脂治疗方案的选择及妊娠终止时间及方式的选择。降脂方案的选择：首先可通过给予高蛋白、低脂低热量配方的营养支持治疗以期降低患者血脂。如临床确实需要应用降脂药物治疗，应考虑药物致畸对于胎儿的影响。他汀类药物属于FDA安全性X类药物，妊娠期禁用；贝特类药物和烟酸均属于FDA安全性C类药物，妊娠期使用应慎重。虽有在妊娠合并HTG-AP患者中使用贝特类药物及烟酸降脂的个别病例报告显示其未对胎儿有不良影响，但不具普遍性^[28]。另有报道显示单用ω-3脂肪酸可用于降低孕妇TG水平，但其降脂效果并不确切^[29]。胰岛素联合肝素降脂在妊娠合并HTG-AP患者中的应用研究亦较少。除上述药物降脂外，国内也有早期采用双重血浆置换治疗妊娠期HTG-AP取得较好疗效的报道^[30]，但是该研究样本量较少，安全性及其优越性还需更多循证医学证据，且血浆置换费用昂贵、并发症较多，临床上尚无法广泛使用。HTG-AP导致胎儿流产以及发生并发症的风险均高于其他类型AP^[31]，对于重症患者适时终止妊娠是确保母婴安全和治愈妊娠期HTG-AP的必要条件，但是妊娠终止时间及方式的选择仍有较大争议。因此对妊娠期HTG-AP患者应该如何选择降脂方案及何时采取什么方式终止妊娠是以后应该重视的临床研究方向。

综上所述，HTG-AP的发病率越来越高，在临床上也越来越受到重视，各学会共识和指南的修订规范了HTG-AP临床诊治流程。但HTG-AP的发病机制、降脂方案的选择及妊娠期HTG-AP的治疗等方面仍有诸多疑问期待进一步的高质量的研究来解答。也期待基因学相关研究的突破为患者提供更加精准的诊疗，改善患者预后，减少疾病复发。

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