2022, Vol. 31
2. 广东省人民医院（广东省医学科学院）重症医学科，广州 510080
2. Department of Critical Medicine, Guangdong Provincial People's Hospital (Guangdong Academy of Medical Sciences), Guangzhou 510080, China
脓毒症心肌损伤（sepsis-induced myocardial dysfunction, SIMD）为脓毒症基础上发生的短暂性心脏功能障碍[1]。研究显示，脓毒症患者心肌损伤的发生率显著升高，可高达10%~70%[2]。但由于脓毒症发生机制的复杂性，SIMD的诊断标准尚未统一，目前更多研究是使用心脏彩超参数来识别SIMD。然而，基层医院床旁心脏彩超尚未普及，SIMD容易被延误诊治。本研究旨在探索联合高敏肌钙蛋白T（cardiac troponin T, cTnT）与N端脑钠肽前体（N-terminal pro brain natriuretic peptide, NT-proBNP）诊断SIMD的价值，以及降钙素原（procalcitonin, PCT）与血小板（platelet, PLT）比值对SIMD发生的预警价值，期望能找到更适合于临床诊断SIMD的实验室指标，筛查出操作性强并能早期预警SIMD发生的相关指标，为临床早期诊断和预警SIMD的发生提供理论依据。
1 资料与方法 1.1 一般资料本研究参与国家自然科学基金青年科学基金项目，采用单中心回顾性研究方法，选择2016年8月至2021年10月广东省人民医院急危重症医学部收治的脓毒症患者为研究对象。本研究所有程序均符合医学伦理学标准，经医院医学研究伦理委员会审核批准，伦理批号：GDREC2018424H(R1)，严格履行知情同意程序。
1.1.1 纳入标准符合Sepsis-3.0脓毒症诊断标准者; 脓毒症起病7 d内; 年龄大于18岁者。
1.1.2 排除标准住院时间＜72 h; 肿瘤终末期; 需长期血液透析者; 严重器质性疾病如肝功能、肾功能异常者; 既往免疫功能异常者; 特殊人群如妊娠期及哺乳期妇女; 临床资料不完整者。
1.2 资料收集 1.2.1 基本资料cTnT和NT-proBNP是临床上常见的心肌损伤标志物，已有指南和研究表明，cTnT和NT-proBNP是SIMD发生的重要特征，其中，NT-proBNP受年龄、心脏负荷和肾功能等诸多因素的影响，年龄主要用于矫正体重和肾功能对NT-proBNP的影响，在不考虑年龄分层时NT-proBNP≥1 243 pg/mL可提示心肌损伤，cTnT≥300 pg/mL被认为可诊断脓毒症心肌损伤[4-6]。分组标准：入组后间隔72 h两次cTnT≥300 pg/mL，且NT-proBNP≥1 243 pg/mL定义为脓毒症心肌损伤; 将患者分为心肌损伤组和非心肌损伤组。收集患者入组时和72 h的一般资料，包括性别、年龄、既往疾病和基础生命体征等; 记录患者入组时APACHEⅡ评分、SOFA评分、感染部位和感染病原体等指标。
1.2.2 实验室指标记录患者入组时和72 h的cTnT、NT-proBNP、PCT、PLT、C-反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、血浆凝血酶原测定时间（prothrombin time, PT）、部分活化的凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）、白细胞计数（white blood cell, WBC）、血红蛋白（hemoglobin, HGB）、红细胞压积（hematocrit, HCT）、总当红素（total bilirubin, TBil）、直接胆红素（direct bilirubin, DBil）和肌酐（creatinine, CREA）等临床试验室指标。
1.3 脓毒症心肌损伤模型主要模型：纳入183例患者，以cTnT≥300 pg/mL且NT-proBNP≥1 243 pg/mL诊断SIMD，建立模型A1;纳入121例患者，符合上述诊断且排除既往心脏病病史建立模型A2。
验证模型：①纳入183例患者，以cTnT≥300 pg/mL诊断SIMD，建立模型B1;纳入121例患者，符合上述诊断且排除既往心脏病病史建立模型B2。②纳入183例患者，以NT-proBNP≥1 243 pg/mL诊断SIMD，建立模型C1;纳入121例患者，符合上述诊断且排除既往心脏病病史建立模型C2。
1.4 统计学方法应用R语言4.1.3软件Lasso法对数据进行变量选择，以降低数据维度和消除变量间共线性，应用SPSS 25.0软件进行统计分析预警价值。各组间计量资料不符合正态分布，以中位数（四分位数）[M(QL，QU)]表示，组间比较采用非参数秩和检验。计数资料以例数（百分比）[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验。采用Logistic回归法分析脓毒症患者发生心肌损伤的独立危险因素。绘制受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic curve, ROC），分析PCT/PLT比值对SIMD发生的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 研究对象本研究纳入广东省人民医院急危重症医学部2016年8月至2021年10月共183例患者（图 1）。其中，男性121例，女性62例; SIMD定义为入组后间隔72 h两次cTnT≥300 pg/mL，且NT-proBNP≥1 243 pg/mL。
|
| 图 1 主要模型的研究流程图 Fig 1 Research flow chart of major models |
|
|
| 指标 | 非心肌损伤组 | 心肌损伤组 | Z/χ2值 | P值 |
| 年龄[岁，M(QL，QU)] | 63(52, 73.25) | 65(55.5, 74.5) | -1.707 | 0.088 |
| 性别 | ||||
| 男性(n, %) | 55(70.51) | 66(62.86) | 1.171 | 0.279 |
| 女性(n, %) | 23(29.49) | 39(37.14) | ||
| 心脏病史(n, %) | 16(20.51) | 46(43.81) | 10.843 | 0.001 |
| 肾脏病史有(n, %) | 4(5.13) | 24(22.86) | 10.855a | 0.001 |
| 体温[℃，M(QL，QU)] | 36.75(36.5, 37.33) | 36.7(36.5, 37.2) | -0.576 | 0.564 |
| 心率[次，M(QL，QU)] | 97.5(82.5, 120.5) | 100(85.5, 112.5) | -0.254 | 0.799 |
| 呼吸[次，M(QL，QU)] | 20(18, 24) | 20(20, 24) | -0.013 | 0.990 |
| 收缩压[mmHg，M(QL，QU)] | 125(112.25, 138.25) | 116(103, 130) | -2.515 | 0.012 |
| 舒张压[mmHg，M(QL，QU)] | 73(63.75, 81.5) | 70(60, 80) | -1.642 | 0.101 |
| APACHE Ⅱ[M(QL，QU)] | 19.5(14, 26) | 22(17, 27) | -1.698 | 0.090 |
| SOFA[M(QL，QU)] | 7(5, 12) | 10(7, 13) | -2.700 | 0.007 |
| GCS[M(QL，QU)] | 10(7, 14.25) | 10(6, 14) | -0.726 | 0.468 |
| 病原菌培养阳性(n, %) | 40(51.28) | 60(57.14) | 0.620a | 0.431 |
| Gram阴性菌(n, %) | 26(33.33) | 40(38.1) | 0.440a | 0.507 |
| Gram阳性菌(n, %) | 13(16.67) | 9(8.57) | 2.773a | 0.096 |
| 真菌感染(n, %) | 11(14.1) | 21(20) | 1.079a | 0.299 |
| 感染部位 | ||||
| 泌尿系感染(n, %) | 2(2.56) | 13(12.38) | 5.732a | 0.017 |
| 肺部感染(n, %) | 20(25.64) | 29(27.62) | 0.089a | 0.765 |
| 血流感染(n, %) | 11(14.1) | 18(17.14) | 0.310a | 0.578 |
| 腹部感染(n, %) | 8(10.26) | 8(7.62) | 0.390a | 0.532 |
| 其他部位感染(n, %) | 8(10.26) | 12(11.43) | 0.063a | 0.802 |
| 注：APACHE Ⅱ为急性生理与慢性健康评分，SOFA为序贯器官衰竭评分，GCS为格拉斯哥昏迷评分。 | ||||
| 指标 | 非心肌损伤组 | 心肌损伤组 | Z值 | P值 |
| Tbil (mmol/L) | 18.15(12.58, 33.63) | 18.3(11.4, 41.15) | -0.374 | 0.708 |
| Dbil (mmol/L) | 6.95(4.23, 18.08) | 7.4(3.7, 22.35) | -0.031 | 0.975 |
| ALB (g/L) | 28.5(24.25, 32.35) | 26.4(23.62, 29.56) | -1.936 | 0.053 |
| Na+ (mmol/L) | 141.2(135.88, 146.3) | 141.5(138, 146.05) | -1.110 | 0.267 |
| K+ (mmol/L) | 3.89(3.54, 4.18) | 4.03(3.58, 4.47) | -1.441 | 0.150 |
| PT (s) | 16.5(15.4, 18.1) | 18.3(16.25, 21.05) | -3.646 | ＜0.001 |
| APTT (s) | 46.3(40.53, 50.85) | 51(44.5, 59.85) | -3.471 | 0.001 |
| CRP (ng/L) | 155.5(74.7, 200) | 165.8(85.7, 200) | -0.789 | 0.430 |
| PCT(ng/mL) | 14.53(4.37, 30.12) | 35.39(11.06, 84.92) | -3.834 | ＜0.001 |
| WBC (109/L) | 12.95(8.28, 16.08) | 13.46(7.65, 20.64) | -0.636 | 0.525 |
| HGB (g/L) | 105.5(91, 119) | 94(79, 116) | -2.110 | 0.035 |
| HCT | 0.32(0.27, 0.36) | 0.29(0.24, 0.36) | -2.006 | 0.045 |
| PLT (109/L) | 164(91.25, 254.75) | 100(44, 184) | -3.423 | 0.001 |
| REA (μmol/L) | 102.28(73.48, 168.22) | 194.9(125.64, 317.83) | -5.268 | ＜0.001 |
| 注：Tbil为总胆红素，Dbil为直接胆红素，ALB为白蛋白，Na+为钠离子，K+为钾离子，PT为血浆凝血酶原时间，APTT为部分活化凝血活酶时间，CRP为C-反应蛋白，PCT为降钙素原，WBC为白细胞计数，HGB为血红蛋白，HCT为平均红细胞压积，PLT为血小板计数，CREA为肌酐 | ||||
与非SIMD组相比，SMID组患者的SOFA评分更高，既往心脏病和肾脏病病史者占比更多，PT和APTT明显延长，PCT和CERA明显升高，HGB、HCT和PLT更低，差异有统计学意义（均P＜0.05）; 而年龄、性别、CRP、ALB和是否病原菌培养阳性差异无统计学意义（均P＞0.05）。
2.3 二元Logistics回归法分析显示PCT/PLT比值是SIMD发生的独立危险因素（表 3）| PCT/PLT | β值 | P值 | 矫正OR(95%CI) |
| 模型A1 | 0.461 | 0.009 | 1.585(1.124~2.237) |
| 模型A2 | 0.615 | 0.020 | 1.850(1.103~3.102) |
| 模型B1 | 0.359 | 0.049 | 1.431(1.001~2.047) |
| 模型B2 | 0.534 | 0.094 | 1.706(0.913~3.190) |
| 模型C1 | 1.473 | 0.001 | 4.363(1.837~10.361) |
| 模型C2 | 1.377 | 0.003 | 3.963(1.609~9.760) |
| 注：模型A1：cTnT与NT-proBNP联合诊断SIMD模型，矫正因素包括既往心脏病病史、肾脏病病史和PT; 模型A2：cTnT与NT-proBNP联合诊断且排除心脏病病史SIMD模型，矫正因素包括既往肾脏病史和APTT; 模型B1：单一cTnT诊断SIMD模型，矫正因素包括既往肾脏病史和PT; 模型B2：单一cTnT诊断且排除心脏病病史SIMD模型，矫正因素包括肾脏病史和APPT; 模型C1：单一NT-proBNP诊断SIMD模型，矫正因素包括年龄、既往心脏病病史和ALB; 模型C2：单一NT-proBNP诊断且排除心脏病史SIMD模型，矫正因素包括年龄和ALB | |||
将年龄、性别、既往心脏病病史、既往肾脏病病史、APACHEⅡ评分、SOFA评分、PT、APTT和PCT/PLT比值纳入Logistic回归分析。183例研究对象中，cTnT≥300 pg/mL且NT-proBNP≥ 1 243 pg/mL联合诊断SIMD患者105例（57.38%），使用单一指标诊断时，SIMD的发生率均为68.85%（cTNT≥300 pg/mL, NT-proBNP≥1 243 pg/mL）。结果显示，在cTnT与NT-proBNP联合诊断SIMD建立的模型A1（OR=1.585，95%CI为1.124~2.237, P=0.009）中，PCT/PLT比值是SIMD发生的独立危险因素; 在cTnT诊断SIMD建立的模型B1（OR=1.431, 95%CI 1.001~2.047, P=0.049）和NT-proBNP诊断SIMD建立的模型C1（OR=4.363, 95%CI 1.837~10.361, P=0.001）中，PCT/PLT比值亦是SIMD发生的危险因素。
排除既往存在心脏病病史的患者后，联合诊断模型A2（OR＝1.850, 95%CI为1.103~3.102, P=0.020），PCT/PLT比值升高仍是SIMD发生的独立危险因素; 排除既往存在心脏病病史的患者后，在cTnT诊断模型B2（OR=1.706, 95%CI 0.913~3.190, P=0.094）中，PCT/PLT比值不是SIMD发生的危险因素，而NT-proBNP诊断模型C2（OR=3.963, 95%CI 1.609~9.760, P=0.003）中，PCT/PLT比值亦是SIMD发生的危险因素。
2.4 ROC曲线分析PCT/PLT比值可预测SIMDPCT/PLT比值预测脓毒症心肌损伤（SIMD，模型A1）的最佳阈值为0.177，ROC曲线下面积（AUC）为0.693（P＜0.001），敏感度为65.7%，特异度为66.7%;排除心脏病病史后，PCT/PLT比值预测脓毒症心肌损伤（SIMD-no HD，模型A2）的最佳阈值为0.429，ROC曲线下面积（AUC）为0.733（P＜0.001），敏感度为55.9%，特异度为83.9%。见表 4，图 2。
| 分组 | AUC95%CI | P值 | 最佳截断值 | 敏感度 | 特异度 |
| 模型A1 | 0.693 (0.617~0.769) | ＜0.001 | 0.177 | 0.657 | 0.667 |
| 模型A2 | 0.733 (0.643~0.823) | ＜0.001 | 0.429 | 0.559 | 0.839 |
| 模型B1 | 0.677 (0.597~0.757) | ＜0.001 | 0.468 | 0.421 | 0.912 |
| 模型B2 | 0.701 (0.609~0.793) | ＜0.001 | 0.468 | 0.494 | 0.932 |
| 模型C1 | 0.700 (0.624~0.777) | ＜0.001 | 0.303 | 0.5 | 0.825 |
| 模型C2 | 0.699 (0.607~0.791) | ＜0.001 | 0.775 | 0.378 | 0.957 |
| 注：AUC为受试者工作特征曲线下面积 | |||||
|
| A：cTnT与NT-proBNP联合诊断SIMD模型; B: 单一cTnT诊断SIMD模型; C: 单一NT-proBNP诊断SIMD模型。 图 2 不同模型中PCT/PLT预警脓毒症心肌损伤的ROC曲线 Fig 2 ROC curve of PCT/PLT in different models to predict SIMD |
|
|
脓毒症心肌损伤尚缺乏统一的诊断标准，联合cTnT与NT-proBNP诊断SIMD的方法值得临床进一步探讨推广。Ryota等学者以左室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）＜0.5，或者较基线下降≥10%作为诊断心功能不全的指标[7]。LVEF主要反映左室容积的相对变化量，但不可直接指示心肌的收缩性能，且易受到左室前后负荷以及心室腔大小等因素的影响[8]。由于易受操作熟练度和检查者主观判断的影响，心脏超声检出的参数稳定性较差，同时很多基层医院尚未普及心脏彩超也限制了这一检查方法的应用。cTnT和NT-proBNP是临床常用来评价心脏功能的指标，cTnT属于心肌细胞胞内蛋白，用于反映心脏缺血性疾病、非心源性疾病所致的心肌细胞功能障碍，以及可逆性心肌损伤[9-10]; NT-proBNP则主要反映急性血流动力学改变的严重程度以及左室收缩舒张功能和左室肥大，其表达水平随心力衰竭严重程度的增加而升高[11-12]。结合本研究提示：单一cTnT指标对无既往心脏病病史患者SIMD的诊断差异无统计学意义（P=0.094）。可见，在评价心脏功能方面，cTNT和NT-proBNP具有各自的优缺点。由于各临床研究判断心肌受损标准不一致，发现脓毒症患者SIMD发生率在10%~70%不等[2, 13]，提示各个指标之间具有诊断差异性。本研究探讨了联合cTnT与NT-proBNP两个指标和单一指标诊断SIMD的可行性。结果显示，单一使用cTNT≥300 pg/mL或NT-proBNP≥1 243 pg/mL作为判断标准时，SIMD发生率均为68.85%;而联合cTnT与NT-proBNP作为判断标准时，SIMD发生率为57.38%，与文献报道的采用心脏彩超参数诊断SIMD的发生率49.6%和46.9%[14]更为接近。可见，相较于单一诊断指标，联合cTnT与NT-proBNP可能是诊断SIMD更为严谨可行的方法，有望成为早期诊断SIMD的潜在优势方案。
SIMD发生率居高不下，且心肌损伤是脓毒症患者死亡的危险因素，所以筛查SIMD的预警指标十分重要。PCT升高常作为临床上病原菌感染的重要特征之一，与炎症反应严重程度和不良事件的发生呈正相关[15]。脓毒症时，严重感染导致血液处于高凝状态，继而活化并过度消耗PLT，脓毒症可同时引起骨髓抑制，导致PLT生成减少[16]。PCT升高可提示脓毒症相关性脑病患者预后不良; PCT升高、PLT过度活化是脓毒症急性肾损伤发生的危险因素。本研究发现，既往心脏病病史和PCT/PLT比值均是SIMD发生的独立危险因素，但PCT/PLT比值对SIMD发生的预测价值更高; 根据PCT/PLT比值截断值（0.177）分组发现，小于截断值的患者PCT升高不明显，仅1例＞10 ng/mL，而PLT则均大于200×109/L。本研究结果显示，既往心脏病病史是SIMD发生的独立危险因素，本研究中既往存在心脏病史的62例患者中，SIMD的发生率高达74.19%，明显高于无心脏病病史患者SIMD的发生率（48.76%）。提示在临床上对于既往存在心脏病病史的脓毒症患者，PCT/PLT比值升高时更应警惕SIMD的发生。
综上，联合cTnT与NT-proBNP可能是诊断SIMD更为严谨可行的优势方案，PCT/PLT比值是SIMD发生的独立危险因素; 且既往有心脏病史的SIMD患者更可能发生心肌损伤。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 刘梦婷、钟文宏：统计学分析、论文撰写; 文茵、张诗荧、栗卓、游恒：数据收集及整理; 韩永丽、丁洪光：论文修改; 曾红科：研究设计、论文修改
| [1] | L'Heureux M, Sternberg M, Brath L, et al. Sepsis-induced cardiomyopathy: a comprehensive review[J]. Curr Cardiol Rep, 2020, 22(5): 35. DOI:10.1007/s11886-020-01277-2 |
| [2] | Beesley SJ, Weber G, Sarge T, et al. Septic cardiomyopathy[J]. Crit Care Med, 2018, 46(4): 625-634. DOI:10.1097/ccm.0000000000002851 |
| [3] | Jeong HS, Lee TH, Bang CH, et al. Risk factors and outcomes of sepsis-induced myocardial dysfunction and stress-induced cardiomyopathy in sepsis or septic shock: a comparative retrospective study[J]. Medicine (Baltimore), 2018, 97(13): e0263. DOI:10.1097/MD.0000000000010263 |
| [4] | Januzzi JL, van Kimmenade R, Lainchbury J, et al. NT-proBNP testing for diagnosis and short-term prognosis in acute destabilized heart failure: an international pooled analysis of 1256 patients: the International Collaborative of NT-proBNP Study[J]. Eur Heart J, 2005, 27(3): 330-337. DOI:10.1093/eurheartj/ehi631 |
| [5] | 叶绍东, 黎励文, 蔺亚晖, 等. 规范应用心肌肌钙蛋白和利钠肽现场快速检测专家共识(2020年)[J]. 中国循环杂志, 2020, 35(11): 1045-1051. DOI:10.2969/j.issn.1000-3614.2020.11.001 |
| [6] | Maeder M, Fehr T, Rickli H, et al. Sepsis-associated myocardial dysfunction: diagnostic and prognostic impact of cardiac troponins and natriuretic peptides[J]. Chest, 2006, 129(5): 1349-1366. DOI:10.1378/chest.129.5.1349 |
| [7] | Sato R, Kuriyama A, Takada T, et al. Prevalence and risk factors of sepsis-induced cardiomyopathy: a retrospective cohort study[J]. Medicine (Baltimore), 2016, 95(39): e5031. DOI:10.1097/MD.0000000000005031 |
| [8] | Klaeboe LG, Edvardsen T. Echocardiographic assessment of left ventricular systolic function[J]. J Echocardiogr, 2019, 17(1): 10-16. DOI:10.1007/s12574-018-0405-5 |
| [9] | Favory R, Neviere R. Significance and interpretation of elevated troponin in septic patients[J]. Crit Care, 2006, 10(4): 224. DOI:10.1186/cc4991 |
| [10] | Frencken JF, Donker DW, Spitoni C, et al. Myocardial injury in patients with Sepsis and its association with long-term outcome[J]. Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2018, 11(2): e004040. DOI:10.1161/CIRCOUTCOMES.117.004040 |
| [11] | Schmitt W, Rühs H, Burghaus R, et al. NT-proBNP qualifies as a surrogate for clinical end points in heart failure[J]. Clin Pharmacol Ther, 2021, 110(2): 498-507. DOI:10.1002/cpt.2222 |
| [12] | Januzzi JL, van Kimmenade R, Lainchbury J, et al. NT-proBNP testing for diagnosis and short-term prognosis in acute destabilized heart failure: an international pooled analysis of 1256 patients: the International Collaborative of NT-proBNP Study[J]. Eur Heart J, 2005, 27(3): 330-337. DOI:10.1093/eurheartj/ehi631 |
| [13] | 周淑清, 沈涛. 高敏肌钙蛋白水平与脓毒症心肌损伤严重程度及脓毒症预后的关系[J]. 临床急诊杂志, 2018, 19(9): 607-610. DOI:10.13201/j.issn.1009-5918.2018.09.005 |
| [14] | 孙雪莲, 肖红丽, 谭志敏, 等. 脓毒症心肌损伤患者临床特征及危险因素研究[J]. 中华急诊医学杂志, 2019, 28(4): 494-497. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2019.04.019 |
| [15] | Simon L, Gauvin F, Amre DK, et al. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and meta-analysis[J]. Clin Infect Dis, 2004, 39(2): 206-217. DOI:10.1086/421997 |
| [16] | Assinger A, Schrottmaier WC, Salzmann M, et al. Platelets in Sepsis: an update on experimental models and clinical data[J]. Front Immunol, 2019, 10: 1687. DOI:10.3389/fimmu.2019.01687 |