脓毒症(Sepsis)是危重症患者常见的死亡原因。2016年国际3.0版脓毒症将其定义为由于宿主对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍^[1]。脓毒症时全身炎症反应激活凝血系统，形成具有免疫作用的微血管血栓。随着炎症反应和凝血激活的相互影响，凝血紊乱严重者发展为弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC) ^[2]。2014年国际血栓和止血协会(The International Society of Thrombosis and Hemostasis，ISTH) 将DIC分为出血型、器官衰竭型、大出血型及无症状型四种类型^[3]，而脓毒症中常见的是以高凝状态为主的器官衰竭型DIC^[4]，且凝血紊乱早于多器官衰竭^[5]。虽然多种分子标志物被报道具有诊断DIC的价值，但尚无一种标志物可以单独诊断DIC^[4]。目前国际上诊断DIC存在多个评分系统，但是没有诊断DIC的金标准。近年来，有两个研究团队先后发布了新的脓毒症凝血紊乱的诊断标准：脓毒症诱导凝血病(sepsis-induced coagulopathy, SIC) ^[6] 和脓毒症相关凝血病(sepsis-associated coagulopathy, SAC) ^[7]，两者都采用了血小板计数(platelet count，PLT)和国际标准化比值(international normalized ratio，INR)作为评分指标。本文将对目前国际上常用的DIC评分系统、SIC和SAC评分系统以及新凝血分子标志物进行概述，希望为早期诊断脓毒症凝血紊乱提供参考。

1 日本厚生省标准(the Japanese Ministry of Health and Welfare，JMHW)

1987年日本厚生省基于回顾性研究颁布了第一个DIC诊断积分系统^[8]，纳入PLT、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物(Fibrin/fibrinogen degradation products，FDP) 和纤维蛋白原(fibrinogen，Fbg)。该标准首次采用评分系统，并对DIC的潜在病因、出血及器官衰竭进行了计分，总分≥ 7分诊断为DIC。有血液系统疾病时出血、PLT不计分，≥ 4分可诊断血液病继发DIC，JMHW标准尤其适用于诊断血液系统疾病的DIC，但是对诊断感染所致的DIC敏感度较差^[9]。

2 国际血栓和止血协会评分系统(The International Society of Thrombosis and Hemostasis，ISTH)

2001年ISTH^[4] 重新定义DIC为“不同病因导致局部损害而出现以血管内凝血系统激活为特征的一种获得性综合征，它既可源自微血管体系受损，又可导致微血管体系的损伤，严重损伤可导致器官功能障碍”，同时建立了非显性DIC(non-overtDIC)、显性DIC(overt-DIC)两种评分来反映应激代偿止血系统和应激失代偿止血系统。同JMHW评分相比，ISTH更强调实验室指标^[10]，选取了PLT、PT、Fbg和D-二聚体进行积分，总分≥ 5诊断为显性DIC。ISTH标准的界值在反映内源性抗凝物消耗方面具有足够的敏感度^[11]，很好地描述了以凝血激活和内源性抗凝物消耗为特征的患者状态。国内外的指南均推荐使用ISTH标准诊断DIC^[12-15]。由于脓毒症早期纤维蛋白原水平可能升高，并且与IL-6、C反应蛋白、血沉、降钙素原等炎症标志物水平升高相关^[16-17]，有助于反映疾病严重程度，但多在疾病晚期才出现明显下降，对于早期区分有无DIC、预测病死率作用不大^[17-20]。而Mori等^[21] 的研究表示纤维蛋白原的动态变化可以反应脓毒症病程中的高凝与高纤溶状态，以纤维蛋白原动态变化趋势分析而不是绝对计数计分的ISTH DIC评分可更有效预测患者的病死率，同时避免遗漏潜在的危重病例。有些研究建议去除ISTH标准中的纤维蛋白原指标^[22-23]。Ding等^[24] 比较了改良ISTH标准(去除纤维蛋白原计分项)与ISTH标准在脓毒症患者中的价值，在预测ICU病死率方面，两个标准能力相当；在诊断显性DIC方面，改良ISTH标准更敏感，可能有助于早期诊断脓毒症DIC。ISTH非显性DIC评分没有提供明确的界值，因此研究者越来越关注凝血标志物的诊断价值，如可溶性纤维蛋白单体(soluble fibrin monomer, sFM)、凝血酶- 抗凝血酶复合物(thrombin antithrombin complex, TAT)、抗凝血酶(antithrombin, AT)等^[25]。Oh等^[26] 在一项评估脓毒症预后的研究中使用了修改的非显性DIC标准，在ISTH标准中加入AT和蛋白酶C(protein C, PC)指标。结果显示非显性DIC患者的数量从17例(12.6%)增加到48例(35.6%)。新标准提高了诊断非显性DIC的敏感度，但是不提高对死亡的预测能力，因此只推荐作为脓毒症凝血紊乱的早期筛查工具。

3 日本急诊医学学会标准(Japanese Association for Acute Medicine，JAAM)

由于JMHW标准不适合诊断感染相关的DIC，2006年日本急诊医学会提出了JAAM标准和改良JAAM标准^[22]。JAAM标准包括PLT、PT、Fbg、FDP和SIRS(systemic inflammatory response syndrome) 评分，总分≥ 5分可诊断为DIC；改良JAAM标准舍弃了纤维蛋白原指标，总分≥ 4分可诊断为DIC。JAAM标准的特点是纳入SIRS评分、PLT减少比例，有研究表明PLT的突然减少往往先于凝血因子的消耗和纤维蛋白的降解，动态监测血小板变化率比绝对计数更有助于早期诊断DIC^[23]。针对脓毒症人群的DIC诊断，有些研究者认为JAAM标准优于ISTH标准^{[23, 26]}。Hayakawa等^[27] 通过前瞻性研究比较了JAAM、JMHW、ISTH(non-overtDIC)三个标准在74名重症患者中诊断DIC的价值，JAAM标准和JMHW标准、非显性DIC标准相比分别有41.4%(24/58)、51.6%(32/62)的患者能更早诊断DIC，提示JAAM标准诊断DIC的敏感度更好。此外，研究发现与其他标准相比，JAAM标准预测死亡的敏感度最高(ISTH 50%、JMHW 51%、JAAM 80%) ^[28]，JAAM积分与脏器功能损伤密切相关，随着JAAM积分增加，脓毒症患者中多器官功能障碍(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)患病率也随之显著增加^[23]。因此，JAAM被推荐用来早期诊断脓毒症DIC以及指导多器官衰竭的早期治疗^{[23, 29]}。

4 中国血栓与止血学会DIC评分系统(Chinese DIC scoring system，CDSS)

中国血栓与止血学会于2014年提出CDSS评分系统^[30]，并于2017年写入我国DIC诊断专家共识^[31]，该评分系统不仅纳入了PLT、D-二聚体、PT及APTT、纤维蛋白原，还纳入了DIC相关的基础疾病与临床表现，并强调每日计分动态监测DIC。相比其他评分系统，CDSS的特点是在血液病患者中单独计算DIC评分，总分≥ 6分诊断DIC，其他原因总分≥ 7分诊断DIC。关于CDSS的回顾性分析发现，在非血液病患者中，以ISTH为金标准，CDSS和JAAM相比，诊断DIC敏感度提高，特异度更好；以JAAM为标准，CDSS和ISTH相比，诊断DIC敏感度较高，特异度相似^[30]。2017年一项纳入753例患者的多中心、前瞻性研究^[32] 对CDSS评分系统进行了验证，该研究表明在感染组和非感染组中，CDSS的DIC诊断率均高于JMHW和ISTH，但低于JAAM；CDSS预测死亡的敏感度在感染组高于JMHW，在非感染组高于ISTH。一项纳入1 076名患者的多中心、前瞻性研究表明CDSS与ISTH、JMHW评分系统相比，DIC诊断一致率接近80%，28 d全因病死率最高(36.5%) ^[33]。因此，CDSS对脓毒症DIC的诊断效果可能介于JAAM和ISTH之间，判断预后的价值可能优于ISTH。

5 脓毒症诱导凝血病的诊断标准(Sepsisinduced coagulopathy, SIC)

随着脓毒症3.0定义的发布，Iba等^[6] 于2017年提出了脓毒症诱导凝血病(SIC)的诊断标准，这是第一个专门针对脓毒症凝血紊乱设计的评分系统。该标准纳入INR、PLT和序贯器官衰竭(sequential organ failure assessment，SOFA)评分，总评分≥ 4分可诊断SIC；其中SOFA总分为呼吸、循环、肝脏、肾脏四项SOFA分数之和，因纳入SOFA评分是为了确认脓毒症的存在，即使SOFA评分大于2分，SOFA的得分也仅限于2分^[10]。SIC积分简便且易于临床筛查凝血紊乱。一项评价重组血栓调节蛋白(rsTM) 治疗脓毒症的回顾性研究发现，有1 332例患者符合JAAM标准，902例患者符合SIC标准，两种标准对应的病死率分别为34.7% 和38.4%，SIC标准能筛选出更高死亡风险的患者，可能适合筛选抗凝受益患者^[6]。但也有研究认为SIC标准敏感度过高，会导致过度的抗凝治疗^[24]。为了进一步验证SIC标准的价值，Helms等^[34] 在一项纳入582例脓毒性休克患者的前瞻性研究中发现，与单独使用JAAM标准或ISTH显性DIC标准相比，SIC与二者结合不能提高诊断DIC的敏感度和特异度。另一项回顾性研究^[35] 发现，在脓毒症休克需要使用血管升压药的患者中，SIC评分可能有助于诊断致死性凝血障碍。ISTH标准和SIC的组合可以克服ISTH标准的低敏感度和补偿SIC的低特异度^[36]。因此，Iba等建议对脓毒症患者使用两步法序贯诊断，第一步根据SIC评分进行DIC筛查；若患者符合SIC标准，第二步计算显性DIC评分，这样逻辑上能够在不遗漏DIC患者的情况下及早启动治疗^{[13, 36-37]}。

6 脓毒症相关凝血病的诊断标准(Sepsisassociated coagulopathy, SAC)

脓毒症相关凝血病(SAC)代表与严重感染相关的凝血功能紊乱^[38]。Patrick等^[7] 在一项回顾性研究中评估了SAC预测住院死亡风险的价值，SAC评分纳入PLT以及PT-INR两个指标，根据INR和PLT将脓毒症患者分为四个等级：轻度、中度、重度SAC和无SAC。轻度SAC定义为INR ≥ 1.2且 < 1.4加上血小板计数≤ 150, 000/µL但>100 000/µL；中度SAC定义为INR ≥ 1.4但 < 1.6或血小板计数≤ 100, 000/µL但>80 000/µL；重度SAC定义为INR ≥ 1.6，血小板计数≤ 80 000/µL。研究结果^{[7, 39]} 表明SAC和脓毒症患者死亡风险密切相关，预测住院死亡风险的优势比(OR)在1.33到2.14之间^[7]。Umemura等^[40] 提出凝血障碍和疾病严重程度是脓毒症选择抗凝目标人群的关键因素。Lyons等^[7] 提出中度和重度SAC患者可能是潜在的脓毒症抗凝获益人群。为了进一步验证SAC的价值，Yamakawa等^[41] 进行了一项纳入1 892例脓毒症患者的验证研究，结果发现SAC和ISTH显性DIC标准的DIC诊断率仅为SIC与JAAM标准的一半，因此SAC和ISTH标准很可能会遗漏一些脓毒症抗凝受益患者，并不适合指导脓毒症凝血紊乱的抗凝治疗。

7 新型凝血分子标志物

随着对脓毒症凝血紊乱机制的认识加深，代表内皮损伤和凝血紊乱特征的分子标志物逐渐用来协助早期诊断脓毒症DIC：凝血酶-凝血酶原复合物(TAT)在脓毒症早期明显升高，可以反映凝血激活状态^[42]；可溶性血栓调节蛋白(soluble thrombomodulin, sTM) 在内皮细胞损伤时释放入血，削弱了内皮和蛋白C的抗凝功能，是脓毒症凝血紊乱的特征表现^[43]；组织纤溶酶原激活物-纤溶酶原激活物抑制剂-复合物(tissue plasminogen activator-inhibitor complex, t-PAIC)水平升高反映了纤溶抑制，与微血管纤维蛋白沉积密切相关，是脓毒症凝血紊乱的典型特征^[44]；α2纤溶酶抑制物-纤溶酶复合物(α2-plasmininhibitor-plasmin complex, PIC)反映了纤溶酶水平，在不同的基础疾病中作用有所不同^[45]。sTM和t-PAIC与脓毒症患者不良预后相关，sTM有助于DIC的早期预测^[46]。相比单独使用分子标志物，联合使用分子标志物对判断预后和诊断DIC的价值更高^[47-49]，有利于综合判断脓毒症患者的凝血激活状态、纤溶状态以及内皮损伤程度，以及重症患者的预后情况^[15]。研究^[47] 表明脓毒症DIC患者的血浆TAT、t-PAIC和sTM水平显著升高，在存活者和死亡者之间有显著性差异(P < 0.001)；TAT、t-PAIC、sTM和ISTH-DIC诊断预测28 d死亡风险的AUC值分别为0.646、0.755、0.783和0.658(P < 0.05)，结合分子标志物和DIC诊断预测28 d死亡风险的AUC值可达0.820(0.773~0.866，P < 0.0001)。但抗凝治疗可能对TAT测定产生影响，以致初期即接受抗凝治疗的脓毒症DIC与非DIC患者中TAT水平差异无统计学意义^[48-49]。Umemura等^[50] 以JAAM标准为基础，增加了蛋白C活性和纤溶酶原激活物抑制剂(plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)两项指标，该标准总分≥ 9分诊断DIC。相比JAAM和ISTH标准，修订的JAAM评分诊断DIC的敏感度(84.6%)和特异度(80.3%)更好。也有研究表明脓毒症患者入院时TAT和PAI-1显著升高、蛋白C活性降低，三者结合可以显著提高对显性DIC的辨别能力(AUROC 0.95)，被认为是区分有无显性DIC患者的最佳组合^[42]。但是，上述指标测量成本高，需要专门的实验室，目前尚未在临床中广泛应用。

8 韩国血栓与止血学会标准(Korean Society of Thrombosis and Hemostasis, KSTH)

2007年韩国血栓与止血学会颁布了DIC诊断标准，纳入PLT、PT/APTT、Fbg和D-二聚体，总分≥ 3分可诊断为DIC。有研究^[51] 报道在131例患者中，KSTH标准与ISTH相比，诊断DIC的一致性为84.7%。KSTH评分在预测严重创伤的24 h死亡风险和大量输血方面比ISTH评分更有效，且KSTH评分更重视纤维蛋白原水平^[52]。为了使ISTH和KSTH标准达到良好的诊断一致性，研究^[51] 建议ISTH标准中的血浆纤维蛋白原临界值应从100 mg/dL改为150 mg/dL，低于100 mg/dL应得2分。Ha等^[53] 将KSTH与ISTH、JMHW、JAAM、改良JAAM标准进行比较，结果显示根据JAAM和改良JAAM标准确诊DIC的例数比根据KSTH和ISTH标准多1.5倍，KSTH和JMHW标准在预测死亡风险方面优于ISTH、JAAM、改良JAAM标准。总体来说，KSTH标准与预后的相关性尚可，但诊断DIC的敏感度不高，在感染患者中没有充分验证。所以，没有得到韩国以外更多指南的推荐^[54]。

9 日本血栓和止血学会标准(Japanese Society on Thrombosis and Hemostasis，JSTH)

考虑到DIC的病因多样，可能需要能区分不同基础疾病的DIC诊断标准。目前的诊断标准各有缺陷，ISTH标准的敏感度太低，JMHW标准对感染患者的敏感度太低，JAAM标准不适用于所有病因。因此，日本血栓和止血学会于2016年提出新的DIC诊断标准^[9]，将DIC分为“造血功能障碍型DIC”、“感染型DIC”和“基础型DIC”，纳入以下指标作为基础型DIC的诊断标准：PLT、FDP、Fbg、PT比值、AT和凝血激活相关分子标志物，后者可选择TAT、可溶性纤维蛋白或凝血酶原片段。在造血障碍型DIC的诊断标准中剔除了PLT，在感染型DIC的诊断标准中剔除了纤维蛋白原评分。基础型和感染型DIC的诊断界值为评分≥ 6分，造血障碍型DIC的诊断界值为评分≥ 4分；如果出现肝功能衰竭，所有类型的评分总分扣除3分。在随后的验证研究中，感染型DIC的诊断分值由6分修改为5分^[55]。一项在193名接受TM-α治疗的感染相关DIC患者中的回顾性研究显示，抗凝治疗结束时患者JSTH标准得分越高，患者病死率也越高，JSTH可能作为识别终止抗凝时机的评分标准^[56]。由于JSTH评分复杂，2017年Iba等^[57] 提出了简化JSTH评分，仅纳入PLT、FDP、PT比值和AT四项指标，总分≥ 4分诊断DIC。与JSTH标准相比，简化JSTH标准预测脓毒症患者28 d死亡风险的敏感度(80.3% vs. 77.7%)和特异度(34.3% vs. 34.4%)没有降低，因此简化JSTH标准可用于脓毒症DIC的早期诊断^[58]。简化JSTH评分实验室指标少且易于获得，增加了其临床的适用性。但是，JSTH标准及简化标准在脓毒症DIC患者中的应用价值仍有待更多前瞻性研究验证。

10 Covid-19相关凝血病(Covid-19 associated coagulopathy，CAC)

Covid-19患者主要受损器官在肺部，且为新型冠状病毒引起的病毒感染，凝血紊乱表现与脓毒症感染所致并不完全相同，但凝血障碍仍然是新冠肺炎患者预后不良的主要因素之一。在一项183例回顾性研究中，死亡患者中有71.4% 发生了DIC，存活者中有0.6% 发生DIC^[19]。Zheng等^[59] 对200例新冠肺炎患者凝血指标进行分析，结果显示疾病早期PT、APTT延长并不明显，PLT降低也较少，表现为D-二聚体、纤维蛋白原的升高，预示发生静脉血栓栓塞、肺栓塞的风险较高，以及不良的结局^[59-60]；该研究还表示病死率随着SIC和DIC评分的增加而增加，且当SIC评分>4和CDSS评分>5时可用于预测病死率^[59]。而唐宁等^[61] 的研究显示SIC评分为≥ 4或D-二聚体>3.0 ug/mL的患者接受抗凝治疗后28 d的病死率低于未接受抗凝治疗的患者(40% vs. 64%，P = 0.029；32.8% vs. 52.4%, P = 0.017)。Kapoor等^[62] 也比较了DIC、SIC评分与新冠肺炎的关系，结果显示较高的DIC评分、SIC评分和D-二聚体数值与重症新冠肺炎、住院病死率相关。新冠肺炎凝血变化机制尚不明确，国内外相关研究结果也不完全一致，目前常用的DIC诊断标准是否能较好地反映新冠肺炎患者凝血紊乱变化、预测预后仍需进一步研究明确。

11 总结

脓毒症凝血病是一种严重的脓毒症并发症，早期识别脓毒症DIC并及时干预十分重要。传统凝血指标不能反映脓毒症凝血紊乱全貌，而与凝血分子标志物结合可能更有助于疾病的识别和诊断。常用的诊断标准JAAM、ISTH、JMWH、CDSS各有特点和适用场景，新的标准SIC和SAC非常便捷，JSTH标准结合了凝血分子标志物。尽管脓毒症凝血病的最佳诊断标准尚无定论，但是笔者认为结合凝血分子标志物的工具可能是解决问题的最终途径。

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