新生儿呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome, RDS)主要由于肺表面活性物质(pulmonary surfactant,PS)缺乏或不足所致,以呼吸窘迫进行性加重为主要临床表现。RDS早产儿通常采用气管插管-注入PS-拔管(intubation-surfactant-extubation, INSURE)技术补充外源性PS,但易导致支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)等并发症的发生[1]。
近年来,随着肺保护通气策略的提出,推荐使用无创呼吸支持的同时采用微管气管内注入肺表面活性物质(less invasive surfactant administration, LISA)技术为首选方式给予PS[2-3]。除了PS替代治疗及无创呼吸支持外,咖啡因也是治疗早产儿RDS的重要手段,可缩短机械通气和用氧时间,减少撤机失败风险及BPD发生率等[4]。本团队于2019年8月至2021年4月对胎龄26~32周的RDS早产儿开展了一项前瞻性随机对照研究,与INSURE技术比较,旨在探讨LISA技术联合枸橼酸咖啡因治疗早产儿RDS的临床疗效、安全性及预后。
1 资料与方法 1.1 一般资料选择2019年8月至2021年4月徐州市中心医院新生儿重症监护病房收治的112例胎龄26~32周的RDS早产儿为研究对象,进行前瞻性随机对照研究。采用随机数字表法,分为LISA联合组(n=58)和INSURE组(n=54)。本研究经本院医学伦理委员会审核批准(伦理审批号:XZXY-LJ-20180607-101),患儿监护人均签署知情同意书。
1.2 方法 1.2.1 纳入标准与排除标准纳入标准:所有患儿均符合RDS诊断标准[5]。①出生胎龄为26~32周;②出生后12 h内出现呼吸窘迫,并进行性加重;③出生后12 h内入院,需要给予并适合使用无创正压通气及PS治疗;④胸部X线检查表现为RDS Ⅰ~Ⅲ级。排除标准:①生后即需气管插管机械通气或入院前已应用PS;②治疗过程中,放弃治疗自动出院者;③入院时胸部X线检查表现为RDS Ⅳ级者;④合并严重先天畸形,遗传代谢病,循环系统严重不稳定,重度窒息,胎粪吸入综合征等。
1.2.2 治疗方法根据患儿鼻孔直径选用不同型号的双鼻塞,连接菲萍(Fabian)新生儿呼吸机(瑞士ACUTRONIC Medical Systems AG公司),采用经鼻持续气道正压通气(nasal continuous positive airway pressure, NCPAP)模式。
① LISA联合组:NCPAP呼吸支持下,应用喉镜经口将LISA管(华润双鹤药业股份有限公司)插入气管内,接口处和注射器密闭连接,3~5 min内匀速注入PS(批号:1812802, 华润双鹤药业股份有限公司),首次给药范围70~100 mg/kg。同时静脉注射负荷量枸橼酸咖啡因(批号:180201,成都苑东生物制药股份有限公司)20 mg/kg,24 h后给予维持量10 mg/kg,1次/d。②INSURE技术:暂停NCPAP呼吸支持,气管插管成功后固定气管导管,采用5号头皮针刺入气管导管,同时持续气囊正压通气(频率约40~60次/min), 3~5 min匀速注入PS,首次给药范围70~100 mg/kg,继续给予NCPAP呼吸支持。整个过程维持皮血氧饱和度(transcutaneous oxygen saturation, TcSO2)在90%~94%,注入过程中间断回抽胃管,观察有无PS反流。
1.2.3 无创呼吸机参数调节和撤机指征初调参数[6]:呼气末正压(positive end expiratory pressure, PEEP)为6~8 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa),流量为4~8 L/min,吸入氧体积分数分数(fraction of inspired oxygen, FiO2)为21%~40%。根据患儿临床症状、血气分析及TcSO2调节呼吸机参数,以达到维持TcSO2于90%~94%、动脉血氧分压(arterial partial pressure of oxygen, PaO2)>50 mmHg、动脉血二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide in artery, PaCO2)<50 mmHg的要求。
NCPAP撤离指征:临床表现及胸部X线片好转,无辅助呼吸肌用力,呼吸频率正常,TcSO2及血气分析正常,循环稳定,并且持续24 h时,PEEP≤4 cmH2O、FiO2<25%时撤机。
1.2.4 再次使用PS[7]和气管插管指征[8]患儿在距离第1次给予PS 8 h后,如果病情在进展,需要的FiO2>40%、PEEP≥6 cmH2O,并初步排除气胸等其他原因,则再次给予PS。符合以下条件之一,给予气管插管机械通气:①当FiO2>40%,PEEP>8 cmH2O时,PaO2仍<50 mmHg或TcSO2<85%;②动脉血PaCO2>60 mmHg伴pH值<7.25;③反复呼吸暂停发作(呼吸暂停24 h内发作>6次,或>2次经气囊正压通气);④符合应用气管插管进行机械通气的其他情况。
1.2.5 观察指标① 血气指标:呼吸支持后1 h、6 h的PaCO2和PaO2,并计算P/F值,即PaO2/FiO2。②临床疗效:无创呼吸支持时间、总用氧时间、再次使用PS比例、撤机失败率、治疗72 h内气管插管率及呼吸暂停次数。③并发症:发生BPD、气漏、早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity, ROP)、脑室周围-脑室内出血(periventricular-intraventricular hemorrhage, PVH-IVH)、肺出血及新生儿坏死性小肠结肠炎(neonatal necrotizing enteroolitis, NEC)的例数。
1.3 统计学方法采用SPSS 20.0进行统计学分析。计数资料采用率(%)表示,采用四格表资料的Pearson χ2检验或连续性校正χ2检验。计量资料采用均数±标准差(x±s)表示,两组间比较采用成组t检验,治疗前后比较采用自身配对t检验;呈偏态分布的计量资料采用中位数(四分位数)[M(QL, QU)] 表示,组间比较采用Kruskal-Wallis H秩和检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 基本情况比较2019年8月至2021年4月共收治胎龄26~32周的早产儿386例,符合纳入标准145例,随机分为LISA联合组和INSURE组。依据排除标准排除33例,最终LISA联合组58例,INSURE组54例。两组性别、胎龄、出生体重、分娩前24 h至7 d孕母是否使用过完整疗程激素、分娩方式、出生后胸部X线分级、Apgar评分及出生12~24 h的SNAPPE Ⅱ等,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表 1。
组别 | 例数 | 男性(n,%) | 胎龄(周,x±s) | 出生体重(g,x±s) | 5 min Apgar评分≤7分(n,%) | 剖宫产(n,%) |
LISA联合组 | 58 | 32(55.2) | 30.2±1.8 | 1 363±367 | 13(22.4) | 32(55.2) |
INSURE组 | 54 | 31(57.4) | 30.1±1.7 | 1 412±353 | 11(20.4) | 44(53.7) |
χ2/t值 | 0.057 | 0.750 | -0.363 | 0.069 | 0.870 | |
P值 | 0.812 | 0.455 | 0.717 | 0.792 | 0.351 | |
组别 | 例数 | 妊娠期合并糖尿病(n,%) | 完整疗程激素(n,%) | SNAPPE-Ⅱ(分,x±s) | 胸部X线分级(Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ) (n,%) | 首次使用PS时间(分,x±S) |
LISA联合组 | 58 | 15(27.8) | 31(53.4) | 22.7±6.4 | 32/16/10 | 75.3±31.1 |
INSURE组 | 54 | 17(31.5) | 28(51.9) | 24.7±6.7 | 31/15/8 | 68.5±32.8 |
χ2/t值 | 0.370 | 0.029 | -1.624 | 0.248 | 0.824 | |
P值 | 0.393 | 0.866 | 0.107 | 0.856 | 0.495 | |
注:SNAPPE-Ⅱ为新生儿急性生理学评分(围生期补充并简化版);PS为肺表面活性物质 |
两组内比较,两组呼吸支持后1 h、6 h的动脉血PaO2及P/F比较,均显著高于治疗前,PaCO2则显著低于治疗前,差异均有统计学意义(P<0.05);组间比较结果:两组治疗前的PaCO2、PaO2及P/F值比较,差异均无统计学意义(P>0.05);LISA联合组呼吸支持1 h、6 h的PaO2及P/F值,均显著高于INSURE组相应时间点,而PaCO2则低于INSURE组,差异均有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
组别 | 例数 | PaCO2(mmHg) | PaO2(mmHg) | P/F值(mmHg) | ||||||||
治疗前 | 治疗后1 h | 治疗后6 h | 治疗前 | 治疗后1 h | 治疗后6 h | 治疗前 | 治疗后1 h | 治疗后6 h | ||||
LISA联合组 | 58 | 49.9±7.7 | 42.3±8.6 | 40.1±7.3 | 54.0±9.2 | 74.9±14.3 | 80.9±16.3 | 163±64 | 208±50 | 223±56 | ||
INSURE组 | 54 | 50.5±8.3 | 46.4±8.0 | 43.9±7.8 | 56.6±9.1 | 66.9±11.2 | 72.3±15.6 | 155±62 | 190±43 | 210±52 | ||
t值 | -0.385 | -2.593 | -2.127 | -0.857 | 1.942 | 2.342 | 0.618 | 2.031 | 2.373 | |||
P值 | 0.701 | 0.011 | 0.033 | 0.393 | 0.031 | 0.021 | 0.538 | 0.045 | 0.039 | |||
注: LISA联合组:①治疗后1 h、6 h vs.治疗前血PaCO2:t=-2.301,-2.252;P=0.026,0.022;②治疗后1 h、6 h vs.治疗前血PaO2:t=2.402,2.027;P=0.026,0.029;③治疗后1 h、6 h vs.治疗前血P/F值:t=4.386,5.413;P均<0.001。INSURE组:①治疗后1 h、6 h vs.治疗前血PaCO2:t=-2.606,-2.981;P均<0.005;②治疗后1 h、6 h vs.治疗前血PaO2:t=2.114,2.558;P=0.035,0.029;③治疗后1 h、6 h vs.治疗前血P/F值:t=5.987,4.543;P均<0.001。1 mmHg=0.133 kPa。PaCO2为动脉血二氧化碳分压,PaO2为动脉血氧分压,P/F值为动脉血氧分压/吸入氧气分数 |
LISA联合组无创呼吸支持时间、总用氧时间、再次使用PS比例、撤机失败率、治疗72 h内气管插管率及呼吸暂停次数均显著短于、低于、少于INSURE组,差异均有统计学意义(P<0.05)。两组患儿病死率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表 3。
组别 | 例数 | 无创呼吸时间[d, M(QL, QU)] | 总用氧时间[d, M(QL, QU)] | 第2次使用PS(例,%) | 撤机失败(例,%) | 72 h内气管插管(例,%) | 呼吸暂停[次,M(QL, QU)] | 病死率a (例,%) |
LISA联合组 | 58 | 3.0(1.0, 18.0) | 5.5(3.0, 21.0) | 9(15.5) | 6(10.3) | 5(8.6) | 5.0(3.0, 21.0) | 3(5.2) |
INSURE组 | 54 | 7.5(2.0, 22.0) | 10.5(4.0, 28.0) | 17(31.5) | 14(25.9) | 12(22.2) | 15.0(4.0, 28.0) | 5(9.3) |
χ2/Z值 | -2.576 | -2.218 | 3.998 | 4.628 | 4.018 | -2.013 | 0.704 | |
P值 | 0.012 | 0.016 | 0.046 | 0.031 | 0.045 | 0.025 | 0.401 | |
注:PS为肺表面活性物质。a有2个单元格1≤理论频数<5,故采用连续性校正χ2检验 |
LISA联合组BPD发生率低于INSURE组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组气漏、肺出血、ROP、PVH-IVH及NEC等合并症发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表 4。
组别 | 例数 | BPD | 气漏a | 肺出血a | ROP | PVH-IVHa | NECa |
LISA联合组 | 58 | 5(8.6) | 3(5.2) | 4(6.9) | 13(22.4) | 3(5.2) | 4(6.9) |
INSURE组 | 54 | 13(24.1) | 5(9.3) | 5(9.3) | 11(20.4) | 5(9.3) | 6(11.1) |
χ2值 | 4.951 | 1.335 | 0.211 | 0.069 | 0.704 | 0.611 | |
P值得 | 0.026 | 0.248 | 0.464 | 0.792 | 0.401 | 0.434 | |
注:BPD为支气管肺发育不良;ROP为早产儿视网膜病;PVH-IVH为脑室周围-脑室内出血;NEC为新生儿坏死性小肠结肠炎。a有2个单元格1≤理论频数<5,故采用连续性校正χ2检验 |
外源性PS替代疗法联合CPAP对RDS的治疗具有重要意义[9-10]。INSURE技术是目前应用较广泛的PS替代疗法,但在实施过程中,气管插管不仅会引起呼吸道损伤,同时PS注入时,气囊正压通气不能精确控制压力,可增加BPD、早产儿视网膜病、颅内出血等并发症发生的风险[1]。
LISA技术是在持续无创呼吸支持下,使用喉镜将PS经细管注入气管,利用患儿自主呼吸促PS的分布,避免了气管插管及气囊正压通气[11]。Halim等[12]将100例胎龄 < 32周的RDS早产儿作为研究对象,发现LISA组对机械通气的需求明显减少,平均无创通气的时间为40 h短于INSURE组的71 h。虽然多数研究认为LISA技术在降低机械通气率和减少并发症等方面有优势[13-14],但也有部分研究持有不同观点。Kaniewska 等[15]对NCPAP呼吸支持的129例胎龄为24~33周RDS早产儿进行回顾性分析,结果发现,与INSURE比较,LISA技术在PS给药后72 h内FiO2、气管插管率、机械通气持续时间及NCPAP持续时间均差异无统计学意义。LISA的临床疗效与以几个因素相关:患儿自主呼吸时对PS的耐受性、PS在肺组织的分布、无创正压呼吸支持的疗效、并发症的发生率、应用咖啡因等甲基黄嘌呤类药物提高呼吸肌动力及肠内营养耐受性等。
RDS早产儿由于存在呼吸中枢发育不完善及呼吸肌动力不足,往往在撤机后再次使用无创呼吸支持[16]。咖啡因作为兴奋呼吸的药物,其作用机制包括刺激延髓呼吸中枢﹑增加呼吸活动、改善化学感受器敏感度、阻断腺苷受体及改善呼吸肌功能等[17-18]。本团队开展的一项研究证实[19],咖啡因联合无创正压通气治疗早产儿RDS,能有效改善其氧合,缩短无创辅助通气时间。Borszewska等[20]对986名胎龄≤32周的RDS早产儿研究发现,早期应用枸橼酸咖啡因显著降低了气管插管率和机械通气的持续时间,并显著降低脑室内出血和PDA的发生率。
本研究结果显示,LISA联合组应用枸橼酸咖啡因后1 h和6 h的PaO2、PaCO2及P/F比值均明显改善;无创呼吸支持时间、总吸氧时间均更短(P<0.05),其中无创呼吸支持时间及吸氧时间均减少约5 d,同时减少了撤机失败率、再次PS使用率、气管插管率及呼吸暂停次数。考虑与以下因素有关:①LISA技术时患儿耐受性好,避免了气管插管引起的气道损伤。②由于CPAP的序贯治疗,避免了气囊较高且不稳定的压力或过度肺膨胀导致的肺损伤。③枸橼酸咖啡因通过兴奋呼吸中枢及增加膈肌收缩,增强患儿的自主呼吸及呼吸肌功能,从而增加肺泡通气量。这提示,LISA技术联合枸橼酸咖啡因可起到协同作用,对治疗早产儿RDS具有良好的临床疗效。
随着救治超低、极低出生体质量儿水平的日益提高,BPD的发病率也随之增加。避免气管插管、早期合理使用无创呼吸支持、选择合适的方式给予PS及早期咖啡因治疗是降低BPD的主要途手段。Aldana-Aguirre等[21]将895例胎龄 < 32周早产儿随机对照研究,LISA给药组与常规给药组相比,新生儿的BPD的发生率和病死率明显降低。早产儿在生后即使用咖啡因,能更有效地降低BPD等并发症的发生率。本研究采用LISA联合枸橼酸咖啡因治疗早产儿RDS,发现BPD的发生率较INSURE组下降了约16 %(P < 0.05)。LISA技术联合枸橼酸咖啡因可改善RDS早产儿肺发育结局,可视为早产儿肺保护性策略的一部分。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 金宝:设计实验、实施研究、采集数据、分析数据、论文撰写;杨波:实施研究、采集数据、分析数据;雷红林、苏敏、黄迪:实施研究、采集数据;马秀慧:研究指导、论文修改
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