癫痫持续状态（status epilepticus，SE）是儿童最常见的神经系统急危重症。传统上SE定义为癫痫发作持续30 min以上或两次惊厥发作之间意识未恢复。这个定义可能导致对癫痫发作的监护与抢救延误而引起不良后果。目前国际上已经将SE定义修改为持续5 min以上癫痫发作，通常分为两个时间点，即t₁和t₂，分别为癫痫可能持续的时间和癫痫发作可能导致长期不良后果的时间。对于强直阵挛性发作，t₁是5 min，t₂是30 min。但对于局灶性SE或非惊厥型持续状态的时间点仍未确切界定^[1]。难治性SE（refractory status epilepticus, RSE）指持续或反复临床发作及脑电图痫性放电>60 min，经2~3种一、二线药物治疗无效。超级难治性SE（super-RSE，SRSE）定义为使用包括麻醉剂等治疗后发作持续24 h以上的发作状态^[1-2]。

SE患者需要更多的监护、医疗和护理，并与病死率相关，成人RSE病死率达16%~39%^[3]。新近一项涉及61个研究的文献总结惊厥型SE病死率为13%，RSE病死率为17.3%，其中儿童SE病死率为3.6%^[4]。虽然儿童SE病死率低于成人，如果延误治疗可能引起高致残率，甚至死亡^[5-6]。因此，儿科急诊与ICU应特别重视这类疾病的监护与管理。

1 SE、RSE、SRSE的原因和机制

SE的年发病率约为12.6/10万。儿童SE发病率明显高于成人，约为（5~25）/10万^[7-8]。但儿童SE与成人比较，流行病学、病因、神经恢复的潜力、抗惊厥药物和麻醉剂选择等不同。Betjemann等^[9]报告成人ICU中惊厥或SE患者约占住院患者数19%。在成人SE患者中，约23%~48%的进展为RSE，约22%的RSE进展为SRSE。但至今反映儿科RSE和SRSE的真实临床流行病学资料很少。2021年《儿童危重症杂志（PCCM）》发表以美国波士顿儿童医院牵头的17家医院儿童癫痫持续状态研究组（pediatric Status Epilepticus Research Group，pSERG）2011-2019年281例患儿中，31例（11%）表现为SRSE，250例（89%）表现为单纯RSE。

SE病死率与病因等多种因素有关。已有的文献报告RSE的短期和长期病死率差别很大（约6.6%~43%），美国多数研究报告病死率为20%左右。Chakraborty等^[10]报告美国明尼苏达州梅奥诊所成人新发SE的病死率32.2%。成人患者最常见的病因是急性脑损伤（包括脑血管疾病、中枢神经系统感染、脑肿瘤、创伤性脑损伤等）、中毒/戒断综合征、低水平抗癫痫药物、代谢失调和全身感染^[11]。儿童RSE和SRSE与患儿年龄、地区、种族差异等有关。在发展中国家，儿童RSE和SRSE最常见的病因中枢神经系统感染(如单纯疱疹病毒、结核病等)、病毒性/自身免疫性脑炎^[5]，其次是脑外伤、缺血缺氧性脑病、神经发育障碍、特发性癫痫、遗传性癫痫(PCDH19和GABRG2突变)等。在新发RSE或SRSE儿童中，发热性癫痫相关综合征（febrile infection related epilepsy syndrome, FIRES）也常见，通常见于既往“健康的”学龄期儿童^[12]。

无论是惊厥型还是非惊厥型SE，均可能引起人类脑损伤，在动物实验表现为神经元的丢失。所有SE、RSE和SRSE均存在细胞和分子水平的变化^[13]。SE早期阶段即存在γ-氨基丁酸(GABA)激动剂介导的抑制功能明显损害。未能控制的癫痫发作使GABA受体从细胞外膜内传递至细胞质中，降低靶向GABA激动剂的效力^[14]。同时，谷氨酸受体兴奋性增强，特别表现在上调N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)受体和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(α-amino-3- hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid, AMPA)受体，使细胞内钙离子浓度急剧增加，导致神经元兴奋、凋亡、坏死等。惊厥期间这种神经元的过度亢奋状态，导致很多抗癫痫药物抗药疗效降低，例如苯二氮卓类药物和巴比妥类药物^{[13, 15]}。

2 SE与SRSE的急诊治疗

癫痫发作处理主要包括控制惊厥、治疗病因和预防并发症。苯二氮卓类药物(benzodiazepine，BZD)是SE、RSE或SRSE患儿控制惊厥的首选药物和一线用药^{[5, 16]}。虽然有研究报告及时使用BZD并不显著改善SE的住院病死率^[17]，但及时控制惊厥、减少惊厥相关并发症是最重要的急救措施。RSE与SRSE应收入重症监护病房（ICU），在严密的临床指标和持续脑电图监护下，尽快控制惊厥^[15]。美国癫痫学会指南建议在SE起始的20 min内使用BZD进行初始治疗，40 min内开始加用使用非BZD类抗癫痫药物，并在60 min内进行持续输注抗惊厥药物治疗^[18]。Vasquez等^[19]回顾2011—2019年美国17家大学医院31例SRSE发现，延迟使用非BZD类药物与SRSE的发生有关，并与并发症和病死率增高相关，神经功能恢复至基线比例较低。有不少研究报道，临床实际上SE治疗时BZD和其他药物的使用存在明显延迟^[19-20]。其原因可能是患者就诊延误或接诊医师选择药物不熟悉。一项回顾性队列研究比较儿童SRSE与非SRSE患儿接受首剂BZD时间为惊厥开始后149 min (55.0~491.5) min vs. 62 min (33.3~120.8) min（P = 0.030），开始持续BZD注射时间分别是495 min (177.5~1, 255.0) min vs. 150 (90.0~318.5) min, P = 0.003，惊厥持续时间是120 h (58~368) h vs.3 h (1.4~5.9) h, P < 0.001^[20]。

临床上约三分之一的SE患者使用BZD仍不能控制惊厥发作，需要尽快静脉使用非BZD类抗癫痫药物，常用药物是左乙拉西坦、丙戊酸、苯妥英/磷妥英等。2019年《新英格兰医学杂志》发表RCT研究发现使用BZD未控制惊厥的患者，使用左乙拉西坦、丙戊酸、磷妥英后约半数可终止惊厥，并改善意识状态; 磷妥英组引起低血压和需要气管插管机率稍多，左乙拉西坦组病死率稍高，但差异均无统计学意义^[21]。一项对22项研究的荟萃分析中左乙拉西坦和丙戊酸有效率分别为68.5%和75.7%，苯妥英约50.2%^[22]。静脉使用左乙拉西坦、丙戊酸、苯妥英/磷妥英在儿科患者的使用仍未获得美国食品与药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）的正式批准。在涉及儿童（< 18岁)、成人及老年组（>60岁）双盲随机对照研究中，也观察到各年龄组内不同药物的疗效和主要安全性结果差异无统计学意义。除儿童气管插管外，各年龄组内不同药物的安全性结果差异无统计学意义^[23]。儿童SE疗效的Meta分析左乙拉西坦对BZD难治性SE与苯妥英或磷妥英相当，并能减少呼吸抑制的机率^[24]。国内儿童SE主要使用丙戊酸钠针剂，具体用法是15 mg/kg剂量缓慢静脉推注，持续至少5~10 min；然后以1 mg/（kg·h）速度静滴，使血浆丙戊酸浓度快速达到75 mg/L左右，并根据临床情况调整静滴速度。

麻醉剂也是RSE和SRSE的治疗方法，但疗效仍未确定。常用药物包括氯胺酮和丙泊酚。氯胺酮选择性抑制丘脑的内侧核，阻滞脊髓至网状结构的上行传导，兴奋边缘系统，并对阿片受体有亲和力，阻断NMDAR受体，具有潜在的神经保护作用，但其现拟交感神经兴奋性，可能加重颅内高压^[25-26]。麻醉药物治疗的潜在危害仍存在争议^[27]。丙泊酚很少用于儿科SE，其安全性仍然有待研究。丙泊酚撤离时可能导致丙泊酚综合征，包括肝肾衰竭等^[28]；FDA警示可能增加死亡风险，儿科使用需要慎重^[29]。

其他治疗方法包括脑部手术、迷走神经刺激(VNS)、治疗性低温、吸入麻醉药及肌松剂、生酮饮食等，尚没有足够的证据显示对儿童RSE或SRSE有效，仍需进一步循证。

3 SE病情与预后的评估方法

原发疾病、惊厥并发症、长时间惊厥和抗癫痫药物的不良反应等对RSE和SRSE的预后相关^[30]。在某些情况下，癫痫发作并不是疾病的主要原因，而是严重脑损伤的附加症状。但Kellinghaus等^[31]报告一项涉及1 049例SE（其中RSE 457例）的前瞻性队列研究发现，93%的死亡患者未能在1 h控制癫痫发作。

系统性病情评估对SE的治疗和预后判断具有重要意义。传统上通过临床症状、影像学（包括CT和MRI）、脑电图，以及Glasgow昏迷评分等，来判断癫痫发作的原因与惊厥相关性损害。其中长程脑电图进行量化脑电图(quantitative electroencephalography, qEEG) ^[32]监测用于SE或RSE对癫痫发作程度的判断敏感度高达90%以上。国内多数儿童ICU也开展床旁动态脑电图监测。

最近有文献报告了一些病情严重程度和预后判断的指标对成人与儿童SE的管理有参考价值^[33]。其中儿童癫痫持续状态严重程度评分（Status epilepticus in pediatric patients severity score，STEPSS）较有参考价值，STEPSS基于2006年Rossetti等^[34]建立的SE严重状态评分（STESS），参数包括意识、癫痫类型、年龄和癫痫发作史等。优点是可以在就诊时进行，基于临床参数，可用于指导治疗和预后判断。用于成人STESS敏感度和特异度均为100%，以3分为截值，具体评分指标见表 1^[35]。END-IT^[36-37]：用于非惊厥性SE评估，是代表评分组成部分的首字母缩写词，包括脑炎、非惊厥性癫痫持续状态、地西泮抵抗、影像异常和气管插管等，以3分为截值, 见表 2。但这些评分方法未在ICU常规开展，对于SE患儿的全面评估仍有不足，例如合并休克、呼吸衰竭等并发症，需要结合其他方法并多模态脑功能监测。

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