2022, Vol. 31
2. 温州医科大学附属第一医院急诊医学中心，温州 325000
2. Emergency Medicine Department, the First Affiliated Hospital, Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000, China
脓毒症（sepsis）是由于机体对感染反应失调而引起的危及生命的器官功能障碍[1]，全球每年罹患脓毒症的患者约有4 890万人，死亡人数高达1 100万[2]，是ICU危重症患者的主要死因之一。近年来血小板相关指标用于评估脓毒症患者预后的关系越来越受到关注，血小板计数（platelet count, PLT）、平均血小板体积（mean platelet volume, MPV）、血小板分布宽度（platelet distribution width, PDW）、血小板/淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio, PLR）等血小板相关参数可以作为预测脓毒症患者的死亡风险、评估其预后的良好指标[3-6]，但对PLT早期动态变化趋势与预后是否存在关系的研究较少。本研究主要观察脓毒症患者的早期PLT动态变化幅度与预后情况，进一步探讨其与患者预后的关系，旨在为临床早期识别脓毒症高危患者及评估预后提供参考。
1 资料与方法 1.1 一般资料采用回顾性研究的方法，选择2013年1月至2017年12月收住温州医科大学附属第一医院急诊重症监护病房（EICU）的脓毒症患者。
纳入标准：⑴符合2016年欧洲重症医学会与美国重症医学会联合发布的脓毒症3.0诊断标准，即入住ICU 24 h内，在有明确感染灶的情况下出现序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）≥2分，其中2016年前诊断为脓毒症的病例，经重新参照脓毒症3.0定义及诊断标准进行筛选后纳入；⑵年龄≥18周岁；⑶所有入选对象的诊治均需符合“拯救脓毒症运动”指南推荐的3 h和6 h集束化治疗方案。
排除标准：⑴年龄 < 18周岁者；⑵有造血干细胞移植及其他实体器官移植病史，或患有血液病、风湿免疫系统疾病者；⑶既往有血小板减少病史；⑷入院前接受化疗、糖皮质激素或免疫抑制剂治疗者；⑸入院前1周内使用影响血小板、凝血功能的药物及升血细胞治疗者；⑹入院前短时间内有大量失血和（或）输血史者；⑺EICU住院时间 < 24 h；⑻妊娠期或哺乳期患者；⑼临床资料不完整、病史不详尽的患者。
本研究符合医学伦理学标准，经温州医科大学附属第一医院伦理委员会批准，伦理批号：2022-（k）-02。
1.2 观察指标收集纳入病例的一般信息（性别、年龄），住院时间，患者是否有慢性疾病史（如高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺病等）及恶性肿瘤病史，吸烟饮酒史，感染部位、感染病原菌，入科后24 h内完成SOFA、简化急性生理学评分Ⅱ（SAPS-Ⅱ），入科时的乳酸、感染生物标志物、心脏功能、肝功能、肾功能、凝血功能以及入科后连续5 d的PLT；若同一天内有多个临床数据符合收集条件，则选用当天最差的临床数据指标，并随访患者28 d生存情况。计算血小板计数变化量（ΔPLT，当日PLT减去入院第一天的PLT）和ΔPLT%（当日PLT与入院第一天PLT的变化值，除以入院第1天的PLT的百分比）。
1.3 统计学方法应用SPSS 25.0软件进行试验数据的统计学分析。对计量资料数据先进行正态性和方差齐性检验，定量指标均呈非正态分布，以中位数（四分位数）[M（Q1，Q3）]表示，采用Wilcoxon秩和检验；分类指标以频数（率）表示，采用χ2检验。采用单因素和多因素Logistic回归分析筛选脓毒症患者28 d死亡的危险因素，绘制各项临床指标预测脓毒症患者28 d预后的受试者工作特征曲线（ROC），同时计算Youden指数，取最大值为截断值，比较不同临床指标对评估ICU脓毒症患者预后的价值。以P < 0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 两组患者的一般资料比较共选择临床诊断为脓毒症的患者612例，依据纳入排除标准，最终纳入549例脓毒症患者，其中男性370例（65.9%），女性179例（34.1%），中位年龄66岁。根据患者28 d生存情况分为两组，28 d病死率33.5%。两组在性别、年龄、感染部位、合并有COPD、恶性肿瘤基础疾病上差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 1。
| 指标 | 存活组 （n=365） |
死亡组 （n=184） |
χ2/Z值 | P值 |
| 男性（例，%） | 234（64.1） | 136（73.9） | 6.605 | 0.021 |
| 年龄[岁，M（Q1，Q3）] | 64（53，75） | 71（61，81） | -4.526 | < 0.001 |
| 感染部位（例，%） | 45.338 | < 0.001 | ||
| 呼吸道 | 96（26.3） | 93（50.6） | ||
| 泌尿道 | 68（18.6） | 5（2.7） | ||
| 消化道 | 135（37.0） | 65（35.3） | ||
| 皮肤软组织 | 52（14.3） | 19（10.3） | ||
| 血流感染 | 14（3.8） | 2（1.1） | ||
| 基础病（例，%） | ||||
| 高血压 | 143（39.2） | 66（35.9） | 0.946 | 0.331 |
| 糖尿病 | 78（21.4） | 38（20.7） | 0.628 | 0.428 |
| COPD | 12（3.3） | 21（11.4） | 11.045 | < 0.001 |
| 慢性肾功能不全 | 12（3.3） | 5（2.7） | 0.003 | 0.958 |
| 慢性肝病 | 18（4.9） | 11（6.0） | 0.306 | 0.580 |
| 恶性肿瘤 | 38（10.4） | 42（22.8） | 17.810 | < 0.001 |
| 注：COPD为慢性阻塞性肺病 | ||||
选取两组脓毒症患者入科首日的相关实验室指标及疾病严重程度评分，进行比较分析，可见死亡组患者的降钙素原（procalcitonin, PCT）、C-反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、SOFA评分、SAPS-Ⅱ评分均显著高于存活组（P < 0.05）。其他大部分功能指标差异均无统计学意义。见表 2。
| 指标 | 存活组 （n=365） |
死亡组 （n=184） |
χ2/Z值 | P值 |
| 疾病严重程度评分 | ||||
| SOFA（分） | 10（8，12） | 12（9，14） | -2.155 | 0.031 |
| SAPS-Ⅱ（分） | 37（31，44） | 47（38，56） | -8.662 | < 0.001 |
| 感染标志物 | ||||
| PCT（μg/mL） | 7（1，50） | 39（10，91） | -6.287 | < 0.001 |
| CRP（mg/L） | 90（58，90） | 90（90，90） | -3.967 | < 0.001 |
| 心脏功能 | ||||
| TnI（μg/L） | 0.15（0.03，1.13） | 0.13（0.02，1.24） | -0.736 | 0.462 |
| BNP（ng/L） | 565（183，1160） | 570（173，1967） | -0.928 | 0.353 |
| 肝功能 | ||||
| ALT（U/L） | 27（15，82） | 39（19，103） | -2.750 | 0.006 |
| AST（U/L） | 52（29，148） | 65（32，156） | -1.296 | 0.195 |
| TBil（μmol/L） | 15（8，34） | 17（10，35） | -1.409 | 0.159 |
| DBil（μmol/L） | 9（5，25） | 10（6，26） | -1.596 | 0.110 |
| 肾功能 | ||||
| SCr（μmol/L） | 130（87，206） | 124（71，219） | -0.945 | 0.442 |
| BUN（μmol/L） | 10.3（7.1，13.9） | 11.5（7.5，19.1） | -2.411 | 0.011 |
| 凝血功能 | ||||
| PT（s） | 16.7（15.0，19.2） | 16.7（14.6，21.3） | -0.844 | 0.398 |
| INR | 1.35（1.18，1.61） | 1.34（1.15，1.82） | -0.720 | 0.472 |
| Fib（g/L） | 4.72（3.50，6.27） | 4.24（3.00，5.60） | -2.813 | 0.005 |
| APTT（s） | 46.9（41.8，53.5） | 47.0（38.0，56.7） | -0.441 | 0.659 |
| Lac（mmol/L） | 3.7（2.5，5.5） | 4.1（2.6，6.3） | -1.314 | 0.161 |
| 注：SOFA为序贯器官功能衰竭评分，SAPS-Ⅱ为简化急性生理学评分Ⅱ，PCT为降钙素原，CRP为C-反应蛋白，TnI为肌钙蛋白I，BNP为B型脑钠肽，ALT为谷丙转氨酶，AST为谷草转氨酶，TBil为总胆红素，DBil为直接胆红素，SCr为血肌酐，BUN为尿素氮，PT为凝血酶原时间，INR为国际化标准比值，Fib为纤维蛋白原，APTT为活化部分凝血活酶时间，Lac为乳酸 | ||||
两组的每天ΔPLT均差异有统计学意义（P < 0.001），存活组每日的PLT减少情况明显小于死亡组；随着住院天数的增加，存活组出现血小板计数增长的比例逐渐增加（由29.6%增加至43.6%），而死亡组变化不明显（波动在12.0~16.3%之间）。死亡组PLR高于存活组（P < 0.01），而两组的MPV、PDW值则均差异无统计学意义（P>0.05）。见表 3。
| 指标 | 存活组 （n=365） |
死亡组 （n=184） |
χ2 /Z值 | P值 |
| 每日PLT（×109/L）a | ||||
| d1 | 127（74，206） | 89（45，148） | -4.779 | < 0.001 |
| d2 | 87（36，147） | 72（31，128） | -3.832 | < 0.001 |
| d3 | 75（35，138） | 67（31，124） | -2.749 | 0.006 |
| d4 | 67（38，124） | 66（25，118） | -2.142 | 0.047 |
| d5 | 78（44，136） | 63（28，121） | -4.231 | < 0.001 |
| PLT变化情况 | ||||
| ΔPLT d2（×109/L）a | -9（-25，3） | -23（-54，-6） | -5.569 | < 0.001 |
| ΔPLT d2%a | -11.8（-34.6，3.2） | -17.7（-46.8，-7.9） | -3.731 | < 0.001 |
| 正增长率（%）b | 108（29.6） | 28（15.2） | ||
| ΔPLT d3（×109/L）a | -13（-35，7） | -28（-76，-10） | -5.865 | < 0.001 |
| ΔPLT d3%a | -13.0（-39.9，10.4） | -23.3（-54.4，-5.0） | -4.773 | < 0.001 |
| 正增长率%b | 119（32.6） | 30（16.3） | ||
| ΔPLT d4（×109/L）a | -15（-57，14） | -47（-106，-17） | -7.393 | < 0.001 |
| ΔPLT d4%a | -19.4（-46.9，21.2） | -36.3（-86.5，-3.4） | -7.251 | < 0.001 |
| 正增长率（%）b | 130（35.6） | 22（12.0） | ||
| ΔPLT d5（×109/L）a | -10（-34，25） | -22（-69，-22） | -8.031 | < 0.001 |
| ΔPLT d5%a | 13.9（-30.9，41.7） | -6.4（-50.0，30.5） | -4.929 | < 0.001 |
| 正增长率（%）b | 159（43.6） | 28（15.2） | ||
| PLR a | 141（74，284） | 257（104，466） | -4.929 | < 0.001 |
| MPV（fL）a | 9.9（8.9，11.0） | 9.8（8.7，10.7） | -1.763 | 0.078 |
| PDW（CV%）a | 16.8（16.1，17.5） | 17.0（16.1，17.7） | -1.553 | 0.120 |
| MPV/PLT a | 0.11（0.06，0.23） | 0.07（0.05，0.14） | -5.326 | < 0.001 |
| 注：PLT为血小板计数，ΔPLT为血小板计数变化值，PLR为血小板/淋巴细胞比值，MPV为平均血小板体积，PDW为血小板分布宽度；a为M（Q1，Q3），b为例（%）；正增长率=当天PLT较PLT d1增长的病例数/该组的总病例数×100% | ||||
由表 4可知，COPD、恶性肿瘤、SAPS-Ⅱ评分、SOFA评分、PLR值都是脓毒症患者28 d预后的独立危险因素（均P < 0.05）。Fib、ΔPLT d2~d5和PLT d1为脓毒症患者28 d预后较好的保护因素（均P < 0.05）。
| 指标 | OR（95%CI） | P值 |
| 性别 | 1.329（0.832~2.123） | 0.234 |
| 年龄 | 1.002（0.986~1.018） | 0.803 |
| COPD | 4.167（1.769~9.815） | < 0.001 |
| 恶性肿瘤 | 1.815（1.034~3.817） | 0.038 |
| SAPS-Ⅱ | 1.071（1.046~1.096） | < 0.001 |
| SOFA | 1.060（1.001~1.121） | 0.041 |
| PLT d1 | 0.996（0.995~0.998） | < 0.001 |
| PLR | 1.001（1.001~1.002） | < 0.001 |
| Fib | 0.854（0.766~0.953） | 0.005 |
| ΔPLT d2 | 0.994（0.989~0.996） | 0.036 |
| ΔPLT d3 | 0.995（0.987~0.999） | 0.041 |
| ΔPLT d4 | 0.992（0.990~0.995） | < 0.001 |
| ΔPLT d5 | 0.998（0.993~0.999） | 0.012 |
| 注：COPD为慢性阻塞性肺病；SOFA为序贯器官功能衰竭评分；SAPSⅡ为简化急性生理学评分Ⅱ；PLT为血小板计数；PLR为血小板/淋巴细胞比值；Fib为纤维蛋白原；ΔPLT为血小板计数变化值 | ||
SOFA评分、SAPS-Ⅱ评分、ΔPLT d2~ΔPLT d5、PLR值以及PLT d1对脓毒症患者28 d的死亡风险均有较好的评估价值，均差异有统计学意义（P < 0.05），实验室指标中尤其以ΔPLT d4的ROC曲线下面积（AUC）最大，AUC为0.678（95%CI: 0.632~0.724）。SAPS-Ⅱ评分优于ΔPLT d4，两者敏感度接近，特异度有明显差别。见表 5、图 1~3。
| 指标 | AUC（95%CI） | P值 | 最佳临界值 | 敏感度（%） | 特异度（%） |
| SOFA | 0.556（0.505~0.607） | 0.032 | 9.5 | 60.9 | 49.6 |
| SAPS-Ⅱ | 0.726（0.681~0.771） | < 0.001 | 43.5 | 63.6 | 73.2 |
| ΔPLT d2 | 0.647（0.597~0.697） | < 0.001 | -22.5 | 71.5 | 57.6 |
| ΔPLT d3 | 0.653（0.605~0.701） | < 0.001 | -27.5 | 66.0 | 60.9 |
| ΔPLT d4 | 0.678（0.632~0.724） | < 0.001 | -26.5 | 57.8 | 71.7 |
| ΔPLT d5 | 0.673（0.628~0.718） | < 0.001 | -15.5 | 54.0 | 78.8 |
| PLR | 0.629（0.578~0.679） | < 0.001 | 256.8 | 50.5 | 72.6 |
| PLT d1 | 0.625（0.575~0.675） | < 0.001 | 157.5 | 41.3 | 79.2 |
| 注：SOFA为序贯器官功能衰竭评分；SAPSⅡ为简化急性生理学评分Ⅱ；△PLT为血小板计数变化值；PLR为血小板/淋巴细胞比值；PLT为血小板计数 | |||||
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| 图 1 SAPS-Ⅱ评分、SOFA评分预测脓毒症患者28 d死亡的ROC曲线 Fig 1 ROC curve of SAPS-Ⅱ score and SOFA score predicting 28-day mortality in sepsis patients |
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| 图 2 ΔPLT d2~d5预测脓毒症患者28 d死亡的ROC曲线 Fig 2 ROC curve of ΔPLT d2-d5 predicting 28-day mortality in sepsis patients |
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| 图 3 PLT d1和PLR值预测脓毒症患者28 d死亡的ROC曲线 Fig 3 ROC curve of PLT d1 and PLR value predicting 28-day mortality in sepsis patients |
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脓毒症由于其高发病率和高致死率的特点，一直受国内外学术界广泛关注[7-9]。脓毒症早期症状的不典型性以及缺乏有效预测和预后的手段，阻碍临床对脓毒症进行有效分诊和早期实施确定性治疗，进而影响患者的病死率[10]。目前临床上多采纳SOFA等疾病严重度评分系统作为评估预后的工具，但评分系统多数都是为所有危重症患者设计的评分工具，不针对脓毒症患者，不具备特异性，与最终的实际临床结局有差异[11-15]，时至今日仍有争议，其用于脓毒症患者预后的预测价值尚需进一步的验证和改进[16]。此外，评分系统多数相对复杂，其敏感性和准确性更依赖于医护人员对评分系统的熟悉程度，且其中涉及的多个生物标志物操作繁琐、检查耗时、价格昂贵。因此，探讨和开发能早期、可靠、便捷地反映脓毒症病情严重程度和预后的方法，与传统评分工具形成相互补充，具有重要的现实意义。
PLT减少是脓毒症常见的并发症，尤其脓毒症休克患者PLT减少发生率更高[17]。本研究脓毒症休克组PLT减少发生率明显高于未发生休克脓毒症组（60.1% vs. 44.7%）。既往研究报道脓毒症相关PLT减少症的发病率随着病原体以及感染的程度的加重而升高，其可能的发生机制有：⑴巨核细胞直接受损，使机体产生血小板减少；⑵病原体直接针对血小板的破坏或机体消耗血小板，从而导致血小板生存时间缩短；⑶免疫反应介导的血小板破坏增加；⑷严重的细菌感染，导致的弥散性血管内凝血；⑸革兰阴性菌入侵骨髓后，其所产生的内毒素对骨髓巨核细胞的毒性作用抑制血小板的生成[18]。脓毒症患者的血小板通过血小板-血管内皮细胞相互作用，引起器官功能衰竭，导致患者的高病死率[19-21]，近期研究进一步表明血小板与脓毒症的严重程度及预后有着密切的关系[22]。
目前，关于早期PLT动态变化与脓毒症患者预后关系的研究较少。Akca等[23]发现，在大部分ICU脓毒症患者中，PLT的变化存在双相性，起初呈下降趋势，在第4天PLT达到最低点，然后逐渐上升。Moreau等[24]在大型重症医疗和手术患者数据库中发现，在第4天PLT下降30%可以比较准确地预测脓毒症患者住院病死率。本研究的ROC曲线分析也证实，早期PLT动态变化尤其是入院第4天PLT的变化情况，与临床常用的两种评估工具（SAPS-Ⅱ及SOFA）一样，对ICU脓毒症患者28 d预后均具有一定的预测作用。近年来也有较多关于PLR值对脓毒症患者预后的研究。陈昕涛等[25]收集了入住ICU的178例脓毒症患者的资料，根据PLR水平分为高中低三组，观察各组的预后并比较其与乳酸、SOFA评分对脓毒症患者病死率的预测价值，结果发现，高PLR组的累计生存率明显降低，PLR值具有预测脓毒症患者1年病死率的价值（AUC=0.690），与本研究结果相符。但也有研究与之持相反结论，认为PLR值与脓毒症患者的转归没有相关性[26-28]。PLR是否可较准确预测脓毒症患者预后情况，尚需多中心、大样本的研究加以验证。
综上所述，脓毒症患者在早期即出现PLT及相关参数的变化，不仅可以评估脓毒症患者的病情严重程度，也可以用于预测患者的临床转归。本研究证实，早期PLT动态变化与脓毒症患者预后具有密切的关联性，与传统的SOFA评分、SAPS-Ⅱ评分一样，都可以用于评估脓毒症患者的预后。相对于疾病评分系统容易受评分者主观判断影响、评分可能不够精确，早期的PLT动态变化更客观，且具有简单易行、依从性好、经济负担小的特点，可与传统的PLR、评分系统等形成互补，增加临床对脓毒症患者预后评估的准确性，值得临床借鉴和推广。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 陈晨松：研究设计、论文撰写；方俊杰、陈乾峰：数据收集及整理、统计学分析；卢中秋、赵光举：研究设计、论文修改
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