冠脉无复流是急性ST段抬高性心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI）患者在急诊经皮冠状动脉介入（primary percutaneous coronary intervention, PPCI）术中发生的紧急、严重并发症，如术中没有快速识别并及时处理，患者往往在数分钟内即出现循环崩溃或恶性心律失常，导致患者病情加重和手术失败。即便术中经过处理恢复正常血流，但只要术中发生无复流，仍然会导致患者的预后恶化^[1-6]。因此，预防并减少无复流的发生对患者获得手术成功及良好预后至关重要，并且预防的意义要远大于治疗。

临床工作中，国内外指南对首次医疗接触时间（first medical contact, FMC）至导丝通过梗死相关动脉（infarct related artery, IRA）时间均提出了 < 120 min的要求^[7-8]。这使得介入术者PPCI术前能获得的患者临床资料非常有限，仅能获得患者的一般资料、病史、体格检查、血常规、指尖血糖和心肌酶学标志物快检结果。如何利用这些有限的临床数据，建立一种简便、快速而准确的无复流预测模型对PPCI无复流高危患者进行早期识别，对改善STMEI患者的预后具有重要意义。

收集2018年1月1日至2019年6月30日在中日友好医院心脏科行PPCI治疗的临床资料完整的STEMI患者病例数据。STEMI患者入选标准：⑴入院前48 h内出现缺血性胸痛[STEMI典型的缺血性胸痛为胸骨后或心前区剧烈的压榨性疼痛（通常超过10~20 min），可向左上臂、下颌、颈部、背或肩部放射]，常伴有恶心、呕吐、大汗和呼吸困难等，部分患者可发生晕厥，含服硝酸甘油不能完全缓解；⑵STEMI的特征性心电图表现为至少两个以上相邻导联ST段弓背向上型抬高（呈单相曲线）伴或不伴病理性Q波、R波减低（正后壁心肌梗死时，ST段变化可以不明显），常伴对应导联镜像性ST段压低；⑶急性心肌损伤[血清心脏肌钙蛋白（cardiac troponin, cTn）增高和（或）回落，且至少1次高于正常值上限（参考值上限值的99百分位值）]。排除标准：⑴发病时间超过48 h；⑵罪犯血管未成功开通者；⑶急诊冠脉造影未发现明确限制血流的冠脉固定狭窄。

本研究经医院伦理审查委员会批准（伦理审批编号：2019-67-K46）。

从病案数据库中调取入组患者的住院临床病历资料；手术影像数据来源于医疗影像管理系统工作站（pacs系统），逐一读图以判断是否发生术中无复流。具体纳入的资料包括性别、年龄、身高、体重、高血压病史、糖尿病病史、吸烟史、Killip分级、症状到入院时间、白细胞计数（white blood cell count, WBC）、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血红蛋白（hemoglobin, HGB）、血小板计数、平均血小板体积（mean platelet volume, MPV）、指尖血糖水平，计算中性粒细胞与淋巴细胞比率（neutrophil to lymphocyte ratio, NLR）与血小板与淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio, PLR）。

心肌梗死溶栓治疗（thrombolysis in myocardial infarction, TIMI）血流分级定义如下：0级为闭塞血管远端无前向血流灌注；1级为造影剂部分流过阻塞部位，但不能充盈远端血管；2级为在三个心动周期以上，造影剂可完全充盈病变冠脉远端血管，但造影剂充盈及清除速度较慢；3级为在三个心动周期以内，造影剂可以完全充盈病变冠状动脉远端血管，并可以迅速清除。

根据上述TIMI评分标准，将PPCI术中球囊扩张后或支架置入后冠状动脉前向血流TIMI≤2级，诊断为无复流，并排除冠脉夹层、持续性冠状动脉痉挛、急性支架内血栓形成、冠脉内膜下血肿压迫管腔、气体栓塞等情况。

采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析，正态分布的连续变量以均值±标准差（x±s）表示，分类变量以频数（率）表示。通过单因素和多因素Logistic回归分析筛选无复流的独立危险因素，将单因素分析中P < 0.1的变量纳入多因素Logistic回归分析。采用R软件rms程序包建立STEMI患者PPCI术后无复流风险预测列线图，计算代表模型判别能力的C指数；通过Hosmer-Lemeshow拟合优度检验，对比预测概率与实际观察概率，评价预测模型的校准能力。采用Bootstrap重复采样法（500次）对模型进行内部验证。以P < 0.05为差异有统计学意义。

本研究共纳入280例STEMI患者，其中男性218例（77.9%），平均年龄61岁，其中86例患者PPCI血运重建后出现无复流，无复流发生率为30.7%。STEMI行PPCI患者基线资料见表 1。

单因素Logistic回归分析发现，年龄、高血压病史、Killip分级、MPV≥9 fL、血糖≥7.8 mmol/L、症状到入院时间与患者无复流的发生相关（P < 0.05）。多因素Logistic回归分析证实，Killip分级、MPV≥9 fL、血糖≥7.8 mmol/L、症状到入院时间是STEMI患者行PPCI发生无复流的独立危险因素（P < 0.05）。见表 2。

根据Logistic回归结果，STEMI患者PPCI术后无复流预测模型最终纳入Killip分级、MPV≥9 fL、血糖≥7.8 mmol/L、症状到入院时间4个因素。通过R软件构建PPCI术后无复流风险预测的列线图，结果见图 1。识别患者每个预测变量的相对应的分数，各变量对应得分总和对应患者在PPCI术后发生无复流的风险。例如一个患者Killip分级为Ⅱ级、MPV为10.3 fL、血糖为9 mmol/L、症状到入院时间为7 h，根据图 1的橙色区域，每个预测变量相对应的分数为5分、8分、5分、3分，总分为21分，根据图 1的绿色区域，总分21分对应的PPCI无复流发生率为60%。

图 1 STEMI患者PPCI术后无复流风险预测列线图 Fig 1 The nomogram for predicting the risk of no reflow phenomenon in STEMI patients undergoing PPCI

图选项

基于列线图分析结果，该模型预测PPCI患者无复流风险的ROC曲线下面积（AUC）为0.731，95%CI为0.668~0.795（图 2A），采用Bootstrap绘制内部校准图发现校准曲线贴近标准曲线，提示列线图模型可较好预测患者PPCI术后出现无复流（图 2B）。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验χ²=1.569，P=0.905，提示该模型的无复流风险预测值与实际观测值之间的差异无统计学意义，预测模型有较好的校准能力。

A：PPCI患者无复流风险的ROC曲线；B：列线图内部校准图 图 2 列线图区分度校准度 Fig 2 The discrimination and calibration of nomogram

图选项

伴随着冠脉介入治疗的高速发展和对急性心肌梗死再灌注治疗的全面普及，PCI术中冠脉无复流这一不良事件的发生愈发常见。有研究统计，PPCI术中无复流及慢血流现象的发生率高达2.3%~41%^{[2-3, 9-11]}。无复流的发生往往与更高的住院病死率、恶性心律失常等不良心血管事件发生率以及远期预后不良相关^{[1-3, 11-13]}。本研究中STEMI患者的PPCI术中无复流发生率为30.7%，这一结论提示真实世界PPCI无复流的发生率仍处于比较高的水平。

微循环栓塞被认为是冠脉无复流发生的最直接的原因^[14]。PPCI术中破裂斑块诱导形成的微血栓、粥样斑块被球囊或支架挤压后脱落的脂质碎屑都是导致微循环栓塞的直接栓子^[15]。同时，长时间心肌缺血损伤所导致的心肌水肿压迫同样也导致微循环系统的阻力升高和闭塞^[16]。此外，闭塞冠脉开通后的缺血-再灌注损伤所造成的微循环血管收缩同样也是冠脉无复流的重要病理机制之一^[17]。而对于STEMI患者而言，血栓负荷重、缺血时间长以及冠脉开通后的缺血-再灌注损伤往往都是客观存在且不可避免的，这也就意味着临床实践中PPCI术中无复流发生似乎也无法完全规避。那么，如何在众多的STEMI患者中，尤其在PPCI术前，筛选出发生无复流高危风险的这部分患者，并且有的放矢地给予预防性处理，减少甚至避免无复流的发生，对于改善STEMI患者的预后无疑是具有重大意义的。

既往的研究者围绕着这一临床难题也曾做出多个无复流预测评分模型^{[4, 18-21]}。Bayramoğlu等^[4]通过回顾性统计515名STEMI患者的资料，构建包含年龄≥65岁、射血分数≤40、Syntax评分≥22分、置入支架长度 > 20 mm、血栓负荷分级≥4级、Killip分级≥3级及症状到球囊开通时间≥4 h共7个危险因素的无复流预测模型，进而在包含632名STEMI患者的队列中进行验证分析，该模型预测无复流的敏感度是75.0%，特异度是77.7%。Yang等^[18]回顾性研究1 658名PPCI的STEMI患者资料，建立包括年龄≥65岁、术前未服用血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂、侧支循环≤2级、血栓负荷≥4分、靶病变直径≥3.5 mm及血糖水平≥8 mmol/L共6个相关危险因素的评分模型，继而在536名STEMI患者的队列中进行验证，该模型预测无复流的敏感度是53.2%，特异度是66.7%。可以看出，这些近期的大样本预测模型中，急诊冠脉造影中才能获得的数据信息为模型中的重要因素。

综合而言，目前常见的经典评分模型包含的预测因素主要包括⑴一般病史资料：年龄、症状到入院时间、糖尿病史等；⑵既往用药史：是否服用血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂等；⑶临床检验指标：血糖水平、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数等；⑷心功能指标：射血分数、Killip分级等；⑸造影特征及手术过程相关因素：冠脉侧支循环情况、血栓负荷情况、靶病变直径、置入支架长度、症状到球囊开通时间等；⑹其他评分系统：Syntax评分等。然而在临床工作中，国内外指南提出的FMC至导丝通过IRA时间 < 120 min的要求，一方面使得急诊介入医师在PPCI术前没有时间去等待生化指标结果或超声心动图结果，另一方面也不可能在PPCI术中进行syntax评分这样相对复杂的评分。同时，前文提到的现有这些评分体系中的侧支循环情况、血栓负荷情况、靶病变直径、置入支架长度等危险因素又需要在行PPCI过程之中或之后方能得到，急诊介入术者更难有时间在PPCI术中针对这些危险因素去进行分析和评分，这使得很多现有无复流的评分模型临床实际应用严重受限。

实际工作中，患者自入院至行PPCI前，急诊医师能获得关于患者的资料仅包括一般情况（年龄、体重、身高等）、病史（发病时间、既往史、吸烟史等）、体格检查、血常规、血气分析、指尖血糖和心肌酶学标志物这类快检资料。本研究正是基于临床实际应用的需求，利用这些有限资料做出的无复流预测模型，最终模型中的4个无复流独立预测因素均是通过查体、血常规、指尖血糖检测和问诊即可快速得到的临床数据，结合可视化模型的建立，大大提高了该模型的临床实际应用价值，即便是急诊非介入医师同样可以快速、直观地评估接诊STEMI患者发生无复流的风险，并做出早期预警。

本研究结果表明，入院时的KillipⅢ~Ⅳ级的STEMI患者具有更高的无复流风险（OR=3.537，95%CI：1.665~7.514，P=0.002）。Killip分型已被证明是STEMI患者早期风险分层的有效工具^[22]，较超声心动图检查和入院时BNP评估更简单、耗时更少。入院时，Killip Ⅲ~Ⅳ级意味着较大面积的心肌梗死，这导致更严重的微血管床损伤和冠状动脉灌注压降低，因此可以解释本研究中Killip Ⅲ~Ⅳ级患者发生无再流的风险显著增加。

早在2003年，Iwakura等^[23]就发现高血糖水平是急性心梗发生无复流的独立预测因素，其无复流组患者入院时的血糖水平显著高于未发生无复流组患者。这与韩雅玲等^[24]研究发现一致。本研究通过多因素Logistic回归分析证实，入院血糖≥7.8 mmol/L是PPCI术中无复流发生的独立危险因素（OR=2.583，95%CI：1.528~4.367，P < 0.001）。高血糖水平导致无复流发生的可能机制包括：⑴增加梗死心肌周围炎性细胞的浸润，参与心肌缺血-再灌注损伤；⑵刺激粘附分子的表达增加，促进炎性细胞在冠脉微循环中的粘附、瘀滞，导致微循环栓塞；⑶造成高凝状态，形成微循环血栓，加重组织微循环障碍。

MPV的升高反映血小板的激活，也预示着机体的高凝状态。高MPV水平以及MPV与淋巴细胞的比值均被证明是STEMI患者PPCI术中发生无复流的独立预测因素，且与STEMI患者的预后不佳密切相关^[25-26]。本研究与既往研究结果一致，同样证实MPV≥9 fL是无复流发生的独立预测因素。

本研究证实症状到入院时间是预测无复流的独立危险因素，尤其是在症状出现12 h后才入院的患者，其PPCI发生无复流的风险是症状出现6 h内入院患者的5倍。再灌注时间越长，无复流的发生率越高，相应的无复流心肌面积越大^[27]。Turschner等^[28]证实长时间的缺血导致更为严重的心肌水肿，造成微循环阻力升高，这是导致无复流的重要机制之一。此外，长时间的缺血导致毛细血管和内皮细胞完整性破坏、血小板激活以及微栓塞形成，进而造成微血管损伤及微血管床的破坏，最终导致无复流的发生^[29]。

综上所述，本研究根据Logistic回归结果构建了无复流可视化预测模型，进而使用Bootstrap法绘制内部校准图法以及Hosmer-Lemeshow拟合优度检验均证实该预测模型有较好的校准能力。同时，该预测模型所纳入的变量获取更加简便，利用可视化模型工具进行评估所需时间更短，更利于临床使用和推广。该可视化模型工具的临床使用，有助于早期识别无复流高危风险的STEMI患者，并在PPCI术中在发生无复流之前给予前瞻性的预处理，相信对于减少STEMI患者PPCI术中无复流的发生将提供更多的支持。当然，本文所构建的无复流可视化预测模型依然存在缺乏大样本、多中心的外部验证等局限性，仍有待在未来的研究中进一步验证和完善。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  董哲：统计分析、论文撰写；刘晓飞、张虎：数据收集及整理；闫圣涛：研究设计、论文修改