噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome, HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistocytosis, HLH），是由多种致病因素导致淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞系统异常激活、增殖，分泌大量炎性细胞因子，进而引起严重的甚至致命性的一系列炎症反应^[1]。HLH临床少见，病死率较高，持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少、肝功能异常等是其主要临床表现^[2]。根据病因不同，分为原发性HLH和继发性HLH^[3]。原发性HLH有明确的家族遗传病史和（或）存在遗传性的基因缺陷，多见于儿童期发病；继发性HLH主要由感染、自身免疫性疾病及恶性肿瘤等导致。在成人HLH中，最常见的病因为恶性肿瘤，其中淋巴瘤最为常见^[4-6]。Rivieve等^[7]对162例HLH患者的研究中发现非霍奇金淋巴瘤是HLH的主要原因，占所研究对象的56%。根据我国的统计资料显示，非霍奇金T细胞或NK/T细胞淋巴瘤是最多见的类型，占所有恶性肿瘤相关HLH的69%^[8]。淋巴瘤相关HPS（lymphoma associated hemophagocytic syndrome, LAHS）的诊断需要同时具备HLH的诊断条件和淋巴瘤的病理诊断依据，但是很多LAHS患者淋巴瘤的表现并不典型，容易导致诊断延误，因此在诊疗过程中需尽快查找淋巴瘤的证据，而病理活组织检查是确诊淋巴瘤的金标准^{[6, 9]}。本文将2021年5月本院血液科收治的1例以HPS为首发表现的患者为确诊淋巴瘤行肝穿刺活检术后发生腹腔大出血导致休克抢救成功的病例（伦理审批号：IIT20220159A，患者知情同意豁免）进行分析总结，现报道如下。

1 资料与方法

患者男，53岁，因“皮肤黄染伴发热半月余”于2021年5月16日收入本科。入科查体：体温36.2℃，脉搏110次/min，呼吸19次/min，血压103/76 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。皮肤巩膜黄染，无贫血貌，颈部、腋窝、腹股沟淋巴结未及肿大，胸骨压痛阴性，心、肺查体无明显异常，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及。辅助检查：血常规：白细胞计数2.79×10⁹/L，中性粒细胞81.3%，血红蛋白93 g/L，血小板计数27×10⁹/L；国际标准化比值1.21，纤维蛋白原1.23 g/L，活化部分凝血活酶时间36.4 s，D-二聚体6610 μg/L FEU；总蛋白49.9 g/L，白蛋白29 g/L，谷丙转氨酶161 U/L，谷草转氨酶127 U/L，碱性磷酸酶678 U/L，胆碱酯酶3 913 U/L，总胆红素33.7 μmol/L，直接胆红素27.1 μmol/L，谷氨酰转肽酶209 U/L，甘油三酯5.1 mmol/L，羟丁酸脱氢酶346 U/L，乳酸脱氢酶476 U/L，C反应蛋白45 mg/L；B-型脑钠尿肽88.9 pg/mL，铁蛋白7308.35 ng/mL，白介素-6 21.32 pg/mL，白介素-10 1380.13 pg/mL，EBV-DNA、HCMV-DNA低于检测低限，血培养革兰氏阳性球菌感染，大便隐血（++）。

腹部CT扫描：脾大，胆囊壁增厚，胆囊炎考虑；骨髓常规：骨髓象可见胞膜融合的异常细胞团和噬血现象；骨髓免疫分型可见异常NK细胞占1.28%；骨髓活检病理结果：造血组织增生伴异常T淋巴细胞浸润。

分子病理：TCR重排（-）免疫组织化学: CD3（+），CD20（散在+），CD45（+），MPO（+），CD138（散在+），CD235（+），CD117（+），CD34（+），CD19（散在+），CD61（巨核+）。

PET/CT全身检查：全身多处FDG代谢增高，其中肝脏形态增大，肝实质密度降低，肝实质多枚局灶结节样FDG代谢增高，SUV最大值约6.8，脾大伴FDG代谢增高，扫描区骨髓FDG代谢多发斑片样不均匀增高，肝门区、胰体后方多枚稍大淋巴结影伴FDG代谢增高，考虑血液系统疾病（淋巴瘤可能伴节内外浸润）。患者发热、脾大、铁蛋白升高、低纤维蛋白原血症、骨髓有噬血现象，符合HLH-2004诊断标准^[1]，确诊为HLH。结合PET/CT及骨髓检查，首先考虑淋巴瘤可能。患者病情严重，但是淋巴瘤的诊断没有明确，需要进一步检查。

2021年5月20日起予芦可替尼15 mg口服2次/d联合地塞米松10 mg静滴1次/d先控制HLH症状，为后续进一步检查争取时间。为明确病理诊断，经过多学科MDT讨论认为该患者肝脏是唯一适合活检确诊淋巴瘤部位，在排除弥散性血管内凝血（DIC）等禁忌证后于2021年5月21日13:40经超声引导下肝脏穿刺活检术，16:00返回病房途中出现心慌不适，大汗淋漓，16:10到病房后立即予5%葡萄糖500 mL快速静滴，测快速血糖12 mmol/L，血压65/35 mmHg，心率98次/min，呼吸23次/min，血氧饱和度99%，患者神志尚清，呼之能应。立即开通两路输液通路，改林格液快速补液扩容，生理盐水40 mL+去甲肾上腺素10 mg微量泵维持升血压治疗，考虑肝穿刺后腹腔内大出血可能，按照低血压休克紧急抢救。同时立即腹腔穿刺抽出不凝固血，床边B超提示腹腔积液。急查血常规、凝血功能、血气并备血，予留置导尿。紧急联系肝胆外科、监护室和穿刺医生急会诊。血常规危急值报告血红蛋白50 g/L，予输注同型血浆和同型红细胞。17:40患者血压维持在114/70 mmHg左右在医护陪同下护送至手术室行超声引导下消融止血，血气分析危急值报告，血液酸碱度pH 6.98，予碳酸氢钠纠正酸中毒，继续补液扩容及输注血浆和红细胞，救治期间共输注血浆390 mL，红细胞8 U，患者心率仍在100次/min左右，去甲肾上腺素维持下血压在正常范围，腹腔Arrow管内仍有血性液体引出，考虑患者后续仍有再出血风险，当日19:36在全麻下行剖腹探查术，探查见腹腔内大量积血及血凝块，约500 mL左右，左肝三枚穿刺点少量渗血，右肝穿刺点呈射频消融止血后改变，未见明显活动性出血。术后转监护室进一步治疗，5月22日拔除气管插管，5月24日转回血液科病房后继续以芦可替尼及地塞米松控制病情，辅以护肝、抗感染、止血及营养支持治疗。

5月27日肝穿刺活检报告：异形淋巴样细胞浸润，结合形态及免疫组织化学符合外周T细胞性非霍奇金淋巴瘤，非特指。肝脏活检结果未提示HLH。免疫组织化学：CD3（+），CD20（-），Ki-67（+，70%），CD2（+），CD4（少量+），CD5（部分+），CD7（部分+），CD8（少量+），CD10（-），CD56（+），Bcl-6（-），CD21（-），PD-1（部分+），CXCL13（-），ALK（-），CD30（+，20%），TIA-1（+），MUM1（+），Hepatocyte（-），CD19（-），EBER（-），CMV2（-），CD43（+），EMA（-），CK(pan)（-），Bob.1（-），Oct-2（-），PAX-5（-），CD45（+），Granzme B（+）。当日起予丙种球蛋白25 g/d冲击治疗，6月2日排除禁忌后予维布妥西单抗联合CHOP（环磷酰胺+多柔比星脂质体+长春地辛+地塞米松）方案化疗，化疗结束后继续予升白细胞、护肝、抗感染等对症支持治疗。

6月23日复查血常规白细胞计数5.21×10⁹/L，血红蛋白78 g/L，血小板计数393×10⁹/L；谷丙转氨酶63 U/L，碱性磷酸酶157 U/L，胆碱酯酶2606 U/L，总胆红素28.4 μmol/L，直接胆红素11.9 μmol/L，甘油三酯2.80 mmol/L；纤维蛋白原1.51 g/L，D-二聚体1 680 μg/L FEU，铁蛋白4166.55 ng/mL，降钙素原定量检测无殊。患者一般情况好，无明显发热畏寒等不适，口腔溃疡好转，于2021年6月24日顺利出院。

2 讨论

LAHS是由淋巴瘤诱导，或者在淋巴瘤化疗过程中免疫抑制引发的淋巴细胞、单核巨噬细胞异常增殖和活化，进而导致细胞因子过度释放，最终引起器官浸润和组织损伤的综合征^[6]。LAHS患者的临床表现不典型，文献报道有52.2%~73.3%的患者以持续发热、肝脾肿大、2~3系外周血细胞降低为首发表现，疾病进展迅速，常因没有可活检的肿块，或因凝血功能异常或血小板低无法行有创穿刺或活检术，无法获得明确的病理诊断进行病因治疗，从而出现疾病快速恶化，短时间内死亡，LAHS的中位生存期仅2个月；26.7%~47.8%的患者在淋巴瘤的进展或治疗过程中发生LAHS，病情进展或化疗药物可能掩盖LAHS的临床表现而延误诊治^[10-12]。本病例HLH诊断明确且为首发表现，PET/CT诊断提示淋巴瘤可能，为明确诊断，权衡利弊后选择肝脏作为活检部位穿刺，病理诊断淋巴瘤明确。

超声引导下穿刺活检技术目前已经成为临床医生获得疾病病理学诊断的一个重要手段^[13]，但HLH患者常伴有低纤维蛋白原血症、血小板减少等出血高风险因素，而尽快进行受浸润器官穿刺活检获得准确病理诊断从而进一步针对性化疗是治疗关键。因此如何权衡活检利弊，并降低脏器穿刺后出血风险非常重要。

分析本病例肝脏穿刺出血的原因可能为：①肝脏血供丰富，患者肝功能受损，穿刺后容易出血不止。②HLH时分泌大量炎性物质，激活凝血系统使凝血功能异常，同时该患者血小板严重减少。针对此类患者在行肝穿刺前首先需进行充分评估，排除DIC等禁忌证，根据病情穿刺前可适当输注新鲜冰冻血浆和血小板提高患者凝血功能，穿刺后观察30~60 min，转运前再次腹部B超确认是否存在腹腔积液；携带转运急救箱医护陪同转运。回病房后严密监测生命体征，观察腹部体征，动态监测患者血常规和凝血功能，避免搬动或剧烈翻身动作，重视患者主诉。如发生腹腔大出血需及时联系外科急诊手术止血。早期发现并在短时间内给予积极有效的救治，同时果断进行手术止血是本案例救治成功的关键。

随着超声引导下穿刺活检技术的日趋成熟，该方法成为确诊淋巴瘤尤其原发性结外淋巴瘤及其分型的首选方法^[14]。由于穿刺技术及穿刺部位的不同可能影响结果，多角度穿刺可提高成功率，但相应会增加风险。对于LAHS患者肝脏穿刺时需严格掌握指征并做好腹腔大出血应急预案，术后密切观察出血并发症并及时扩容抗休克止血治疗才能成功挽救生命。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  汪欣：资料收集整理，论文撰写；朱丽霞、郑小龙：论文修改；谢万灼：论文指导、修改