当前细菌耐药形势严峻，已严重影响人类健康和社会经济可持续发展。我国非常重视临床抗菌药物合理使用，先后颁发了《抗菌药物临床应用管理办法》^[1]等管理政策，以期扭转此前的滥用现象，提高抗菌药物科学化管理水平，延缓细菌耐药发生。但由于缺乏系统性措施和科学管理工具，大部分医疗机构并没有取得预期的管理效果，特别是近年抗菌药物用药结构超广谱化趋势日益严重^[2]。本院在常规管理基础上，自2015年以来，应用自研的抗菌药物临床应用决策支持系统（aCDSS），通过强大的知识库和规则引擎，对抗菌药物医嘱的各个环节实现全过程、全病例、专业化与精细化智能管控，同时通过后台数据的实时监控和合理性分析，及时将存在的问题和改进建议反馈临床医生及时改进，取得明显管理成效。本文将从2015年1月至2020年12月全院住院患者抗菌药物使用结构角度，评估抗菌药物管理成效，为其他医院科学管理提供参考。

本院是一家大型教学医院，从HIS和aCDSS中提取2015年1月至2020年12月全部出院病例的基本信息、抗菌药物使用医嘱明细和药库发药量明细，用于分析各类抗菌药物的使用率、使用人次比和使用强度。

住院患者抗菌药物使用涉及手术预防使用、非手术预防使用、治疗性使用以及出院带药。研究团队在构建完整的抗菌药物、疾病诊断、手术名称、临床微生物等知识库基础上，设计嵌入式程序植入EMR医嘱系统，依托集成知识库实现与医院各信息系统无缝衔接，依据预设的信息抽取规则、流程引擎，对手术预防用药、静脉使用、联合用药、分级管理、专档管理、微生物标本采样、非手术预防、出院带药等抗菌药物医嘱所有节点，实现全智能判断和全过程专业管控，为感染诊治提供在线实时决策支持。采用B/S架构构建使用指征、授权、手术预防、联合用药、微生物标本送检、出院带药等监控表，实时全天候各节点实时监控、特殊使用级抗菌药实时审核和合理用药数据多维度管理。见图 1。本文仅统计分析该系统临床应用以来全院所有住院患者抗菌药物使用率、使用强度的年度数据，不包括手术预防使用管理成效、微生物标本采样送检管理成效等数据。

图 1 抗菌药物临床应用决策支持系统拓扑图 Fig 1 Topological graph of antibiotic clinical decision support system (aCDSS)

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将抗菌药物分为青霉素类（包括阿莫西林克拉维酸）、第一-二代头孢菌素、第三-四代头孢菌素、碳青霉烯类、超广谱酶抑制剂复合物（包括哌拉西林他唑巴坦、哌拉西林舒巴坦、头孢哌酮舒巴坦、头孢噻肟舒巴坦、头孢他啶阿维巴坦）、其他β-内酰胺类（包括头霉素、单环类、氧头孢烯）、氨基糖苷类、大环内酯类、喹诺酮类、糖肽类、恶唑烷酮类、替加环素、多黏菌素、抗真菌药，除上述类别外的归类为其他类。抗菌药物使用率的分子为住院期间至少使用过一剂某抗菌药物的人次合计，分母为同期出院患者总人次，抗菌药物使用人次比的分子为住院期间至少使用过一剂某抗菌药物的人次合计，分母为同期抗菌药物使用总人次。限定日剂量（DDD）值参照《全国抗菌药物临床应用监测网》发布的抗菌药物DDD值（2019版），未列出品种参考WHO药物统计方法协作中心（WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology）公布的值^[3]。抗菌药物使用强度（AUD）是指住院患者每日每百张床位所消耗抗菌药物的累计DDD数，即抗菌药物使用强度=抗菌药物消耗量（累计DDD数）×100/（同期收治患者人天数）。

采用SPSS 24.0对数据进行处理分析，使用率和使用人次比年度数据纵向比较采用趋势χ²检验，多黏菌素的比较采用Fisher精确概率检验，使用强度年度数据纵向比较采用简单线性回归分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

本院抗菌药物使用率总体呈下降趋势，由2015年的44.18%逐年下降至2019年的38.75%和2020年的38.70%，趋势χ²检验χ²=1 245.323，P＜0.01。见图 2。

图 2 全院抗菌药物使用率年度趋势 Fig 2 Annual trend of the utilization rate of antimicrobials in inpatients

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2015年至2020年本院各类抗菌药物使用率如表 1所示，2015年使用率居前三位的是第一-二代头孢菌素、超广谱酶抑制剂复合物和第三-四代头孢菌素。2015年以来，相对窄谱的抗菌药物的使用率逐年上升，如第一-二代头孢菌素由2015年的17.67%升至2020年的19.77%，趋势χ²检验P＜0.01；大环内酯的1.28%类由2015年升至2020年的2.21%，P＜0.01。利奈唑胺的使用率总体也呈上升趋势，但2019年、2020年已逐年下降。广谱抗菌药物使用率则呈逐年下降趋势，与2015年相比，2020年超广谱酶抑制剂复合物下降54.9%（χ²=3 933.878，P＜0.01）、碳青霉烯类下降51.8%（χ²=2 753.996，P＜0.01）、替加环素下降48.9%（χ²=173.833，P＜0.01）、第三-四代头孢菌素下降近1/3（χ²=2 689.265，P＜0.01）、喹诺酮类下降近10%（χ²=80.558，P＜0.01）。

糖肽类和抗真菌药下降趋势也很明显，趋势χ²检验分别为χ²=330.388（P＜0.01）和χ²=50.086（P＜0.01），抗真菌药使用率近三年下降趋势尤为明显。其他β-内酰胺类使用率由2015年的5.33%上升至2017年的8.81%（χ²=1 114.656，P＜0.01），2017年后则逐年下降至2020年的6.95%（χ²=426.181，P＜0.01）。多黏菌素2018年引进本院，使用率由2018年的0.09%上升至2019年0.14%，2019年11月开始本院对其实施专人审核使用，2020年使用率大幅下降78.6%，Fisher精确概率检验，P＜0.01。

各类抗菌药物使用率年度变化趋势受总使用率逐年下降的影响，各类抗菌药物的使用人次比则能更客观反映使用结构变化趋势。

由表 2可见，本院6年来窄谱抗菌药物使用人次比逐年上升，其中第一-二代头孢菌素由2015年的40.25%升至2020年的51.07%，大环内酯类由2015年的2.91%升至2020年的5.71%，趋势χ²检验χ²值分别为2 690.115和769.580，P值均 < 0.01。利奈唑胺使用人次比2015-2018年呈上升趋势（2015-2018年趋势χ²检验，χ²=301.963，P＜0.01），但2018-2020年已逐年下降（2018-2020年趋势χ²检验，χ²=20.184，P＜0.01）。广谱抗菌药物使用人次比则呈逐年下降趋势，与2015年相比，2020年超广谱酶抑制剂复合物下降48.8%（χ²=2 911.126，P＜0.01）、碳青霉烯类下降45.4%（χ²=2021.949，P＜0.01）、替加环素下降40.6%（χ²=112.237，P＜0.01）、第三-四代头孢菌素下降26.8%（χ²=1808.899，P＜0.01）。

此外，糖肽类使用人次比下降18.7%（χ²=169.693，P＜0.01）、抗真菌药下降11.3%（χ²=10.137，P＜0.01）。其他β-内酰胺类在2017年前使用人次比逐年上升（χ²=1665.757，P＜0.01），由2015年的12.14%升至2017年的21.49%，此后三年维持在17%~18%间（2017-2020年趋势χ²检验，χ²=273.221，P＜0.01）。多黏菌素使用人次比由2018年的0.23%上升至2019年0.35%，2020年大幅下降至0.07%（下降80%），与2019年比较，Fisher精确概率检验，P＜0.01。青霉素类和喹诺酮类人次比趋势差异无统计学意义，P＞0.05。

2015年至2020年各类抗菌药物使用强度如表 3所示。2015年使用强度最高的前3位是第一-二代头孢菌素、超广谱酶抑制剂复合物和碳青霉烯类。2020年碳青霉烯类退居第4位，第3位则是其他β-内酰胺类。

2015年以来，第一-二代头孢菌素使用强度持续上升，由2015年的8.28上升至2020年的10.57（占全部抗菌药物的28.2%），上升趋势有显著意义，简单线性回归分析β = 0.894，P＜0.05。利奈唑胺使用强度总体也呈增高趋势，但2019年、2020年已逐年下降。超广谱酶抑制剂复合物使用强度2016-2020年呈显著上升趋势，简单线性回归分析β = 0.983，P＜0.01。

碳青霉烯类使用强度2015年以来则呈现显著下降趋势，从2015、2016年的5.20、5.57逐年下降至2020年的3.92，与2016年的高峰相比下降了29.6%，简单线性回归分析β = -0.915，P = 0.01。替加环素使用强度自2016起逐年下降，β = -0.969，P＜0.01，2020年较高峰下降7.1%。糖肽类使用强度2015-2019年呈下降趋势，β = -0.987，P＜0.01，但2020年有上升。喹诺酮类、氨基糖苷类和其他类使用强度也呈下降趋势，P＜0.05。多黏菌素使用强度2018年和2019年分别为0.09和0.19，2020年大幅下降84.2%至0.03。抗真菌药使用强度2015-2018呈逐年增高，2019年、2020年则逐年下降，但变化趋势整体上不明显。超广谱酶抑制剂复合物使用强度除了2016年较2015年有明显下降，之后则呈显著增高趋势，β = 0.983，P＜0.01。

为加强医疗机构抗菌药物临床应用管理，提高抗菌药物合理使用水平，我国先后出台了《抗菌药物临床应用管理办法》《抗菌药物临床应用指导原则》等法规和技术指导文件，并发布了抗菌药物临床应用管理评价指标，要求抗菌药物使用率和使用强度控制在合理范围内^{[1, 4]}。自2011年开展全国范围抗菌药物临床应用专项整治以来，我国住院患者抗菌药物使用率和使用强度整体呈下降趋势^[2]。

单纯从住院患者抗菌药物使用率和使用强度整体下降来评估抗菌药物合理使用改进是片面的，只有用药结构同步优化，即超广谱抗菌药物、高价抗菌药物使用率及使用强度保持同步下降，性价比高且窄谱的抗菌药物使用率及使用强度相对升高，才能切实遏制细菌耐药发展并减少有限医疗资源的消耗。虽然抗菌药物用药结构分析迄今少有报道，但近年我国碳青霉烯、替加环素、多黏菌素等超广谱抗菌药物的消耗量迅速增长是非常明确的^[2]，反映出临床医生普遍缺少由此导致的细菌耐药危害意识和合理用药理念^[4]。此外，感染诊治非常复杂，在现今患者入住前已经普遍在院外或门急诊使用过抗菌药物，而医生对微生物标本规范采样送检仍很不重视^[5]。虽然我国抗菌药物临床应用指导原则对微生物标本采样送检有非常明确要求^[6]，但首剂治疗性使用抗菌药物前采样比例依然较低，真正感染的敏感细菌难以检出、医疗环境耐药菌株则非常容易检出，导致培养阳性率低、临床分离菌株可靠性差、耐药监测数据严重虚高^[7-8]，这是导致临床应用超广谱化趋势的最主要专业原因。

超广谱抗菌药物使用率升高必将导致细菌耐药的进一步发展，CHINET和CARSS两大细菌耐药监测网数据均显示^{[2, 9-11]}，我国碳青霉烯耐药的肠杆菌科细菌（CRE）、鲍曼不动杆菌（CRAB）、铜绿假单胞菌（CRPA）等快速增长，已经为我们敲响警钟，因此优化抗菌药物用药结构迫在眉睫。

抗菌药物合理使用和临床应用管理是所有医疗机构共同面临的难题。国内迄今主要依赖“药师抽样检查或处方点评、偶邀请医生讨论、反馈临床、行政处理”的传统管理模式，局限性很明显，管理人员资源和能力难以克服、人工管理耗时费力、抽样调查的随机性和片面性大、分析结果以偏概全、事后回顾性管理具有滞后性，因此管控效果很差。近年国内外虽然有基于信息技术实现诊间提醒、用药数据抓取分析、门急诊处方筛查、手术预防用药疗程控制等，但都是基于药品说明书、某些指南或管理制度的非个性化警示或野蛮处置，专业性很差，或基于所在医院信息系统的以解决单点问题为目标的应用，由于缺乏专业知识库和流程规则的支撑，专业性和智能化差，不能实现过程管控，效果很有限，应用价值低。

本院自2009年开始组建以感染专家、临床药师、信息专家为主的研发团队，逐步创建感染诊治与抗菌药物合理使用相关知识库，在寻求与信息技术公司合作过程中逐步推行医嘱执行时间的PDA配置和软件设计、自建护理信息系统、术前抗菌药物预防使用流程改造、临床医生感染诊治知识线下培训等工作，于2011年与信息公司合作全面开展研发。经过约4年的研发、部分科室试运行优化，于2015年全院所有临床病区投入应用，对抗菌药物医嘱的各个环节实现全过程、全病例、专业化与精细化智能管控，包括入住医院后首剂抗菌药物治疗性使用医嘱执行前微生物标本有样必采信息化保障措施。

2015年实施aCDSS以来，住院患者抗菌药物使用率由2015年的44.18%逐年下降至2019年的38.75%和2020年的38.70%，住院患者抗菌药物使用强度在平均住院日持续缩短基础上一直维持在38左右，远低于全国监测网中心成员单位的平均使用强度。从各类抗菌药物使用率分析发现，本院近6年相对窄谱的抗菌药物如第一-二代头孢菌素、大环内酯类的使用率逐年显著上升，而广谱抗菌药物的使用率则呈逐年下降趋势，特别是超广谱酶抑制剂复合物、碳青霉烯类、替加环素的使用率，2020年与2015年相比分别下降了54.9%、51.8%和48.9%。此外，第三-四代头孢菌素、喹诺酮类、糖肽类、抗真菌药也有显著下降，说明使用结构呈现出良好的优化趋势。

各类抗菌药物使用率年度变化趋势受总使用率逐年下降的影响，但各类抗菌药物使用人次比则能更客观反映使用结构变化趋势。本院近6年窄谱抗菌药物的使用人次比逐年上升，尤其是第一-二代头孢菌素由2015年的40.25%升至2020年的51.07%，而广谱抗菌药物、糖肽类和抗真菌药的使用人次比则呈显著的逐年下降趋势。2020年超广谱酶抑制剂复合物、碳青霉烯类、替加环素和第三-四代头孢菌素较2015年分别下降48.8%、45.4%和40.6%和26.8%，糖肽类下降18.7%，抗真菌药也下降了11.3%，进一步证实本院住院患者抗菌药物使用结构的优化趋势。

抗菌药物使用强度是迄今反映临床抗菌药物合理使用的最全面指标，包括与使用率所不能反映的使用疗程、联合用药比例均呈显著的正相关。2015年以来，本院第一-二代头孢菌素使用强度指标持续升高，由2015年的8.28上升至2020年的10.57，占全部抗菌药物的28.2%，分析主要与本院采用aCDSS管控后手术预防使用抗菌药物越来越规范相关（数据另投稿），包括Ⅰ、Ⅱ类切口手术绝大多数选用头孢唑林和头孢呋辛预防使用。

本院碳青霉烯类、替加环素等的使用强度2015年以来不但没有增高，反而呈现显著下降趋势，2020年与之前的最高值相比分别下降了29.6%和7.1%，分析既与通过aCDSS切实落实对碳青霉烯类、替加环素等特殊使用级抗菌药物分级管理和2017年开始实施的专档管理有关，更与本院aCDSS功能之一即信息化措施保障首剂抗菌药物治疗性使用医嘱执行前微生物标本有样必采，使得病原学诊断价值得到显著提升关系密切，而且本院每年向临床医生只提供首剂抗菌药物使用前微生物标本临床分离菌株的统计数据^[12]，很大程度上避免了临床医生被耐药菌株和虚高的耐药监测数据误导使用超广谱抗菌药物。

超广谱酶抑制剂复合物虽然使用率明显下降，但使用强度除了2016年较2015年有明显下降，之后则呈逐年增高趋势，与全国监测数据相似^[2]。分析与严格的信息化管控使碳青霉烯类、替加环素主要应用于重症患者初始抗菌治疗，而超广谱酶抑制剂复合物则作为前两类抗菌药物的主要替代药品和降阶梯治疗的主要品种，平均使用天数延长导致消耗量逐年增加。与糖肽类抗菌药物逐年下降不同的是，作为糖肽类主要替代品的利奈唑胺使用率和使用强度，本院与全国很多医院一样总体都呈增高趋势^[13]，分析与利奈唑胺组织浓度高、抗菌起效更迅速^[14-15]，更受临床医生倾向选择有关。抗真菌药使用强度的逐年下降既与使用率下降有关，也是信息化对联合用药的管控导致不必要的抗真菌药联合使用逐年减少所致。

综上表明，近6年本院住院患者抗菌药物使用率整体呈逐年下降基础上，以第一-二代头孢菌素为主的相对窄谱且高性价比抗菌药物使用占比和使用强度持续升高，而碳青霉烯类、替加环素、第三-四代头孢菌素、超广谱酶抑制剂复合物等超广谱抗菌药物以及糖肽类、抗真菌药的使用占比持续下降，碳青霉烯类、替加环素、喹诺酮类等使用强度大幅降低，用药结构得以持续优化，说明依托aCDSS为主的综合管理措施成效显著，具有很好的推广应用价值和前景。

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