近60年来，尽管心肺复苏（cardiopulmonary resuscitation, CPR）相关领域的研究取得很多进展，CPR技术的普及也备受重视，但心脏骤停（cardiac arrest, CA）患者的预后仍不容乐观^[1]。CA患者自主循环恢复（return of spontaneous circulation, ROSC）后脑损伤是其死亡的主要原因^[2]。因此，ROSC后脑保护一直是治疗的重点和难点^[3]。随着2002年2篇关于CA后亚低温治疗有里程碑意义的随机对照研究（randomized controlled trial, RCT）在《新英格兰医学杂志》上发表^[4-5]，亚低温治疗受到持续关注并被2005年及以后的各版《美国心脏病协会心肺复苏和心血管急救指南》（简称为CPR国际指南）和国内专家共识重点推荐为ROSC后昏迷患者脑保护的唯一治疗方法^{[1, 6-12]}。鉴于对目标温度的不断探索和新证据的出现，2011年5个专业协会建议将“治疗性低温”一词替换为“目标温度管理”（targeted temperature management, TTM），这意味着控制性目标温度的范围很广，甚至包括控制性常温^[13]。2015年CPR国际指南将TTM的目标温度从32~34℃调整为32~36℃^[8]。

然而，近年来TTM也引起争议^[14-17]。一些研究提出亚低温治疗并不能有效改善CA患者的存活率和神经预后，甚至弊大于利^[18]。这些新证据的出现很可能会影响人们对TTM的态度及其在临床实践中的应用。因而，本文结合近几年CPR领域基础及临床研究的最新进展，对TTM在ROSC后患者脑保护中的应用予以再次评价。

1 TTM的基础研究进展

在一个关于低温神经保护作用的系统回顾中，55项基础研究中有47项报告了低温具有神经保护作用^[19]。亚低温神经保护机制主要包括以下几个方面：降低大脑新陈代谢，减轻脑组织缺血缺氧；减轻线粒体损伤和功能障碍；影响凋亡启动的早期阶段和过程，从而抑制细胞凋亡；抑制大脑兴奋性毒性物质的释放；减轻脑细胞内水肿和细胞内酸中毒；抑制氧化应激等^{[2, 20-25]}。

2020年发表的一个Meta分析纳入了181项关于CA或全脑缺血后给予亚低温干预的动物研究^[26]，结果显示无论是采用短时间或长时间降温、深度降温或亚降温、提早或延迟降温，TTM作为一个脑保护措施在大多数实验条件下和所有被纳入的动物实验的结果中都是有益的。另一个2021年发表的Meta分析纳入了包括981只动物的45项基础研究^[27]，2/3小动物（大鼠和兔子）研究采用窒息模型，而大动物研究(猪和狗)均采用心室颤动模型，结果显示与常温组相比TTM对神经预后有很强保护的作用，且病死率降低了67%。小动物研究发现降温至达到目标温度所用时间越短、降温速度越快，TTM保护效应就越大；大动物研究发现较慢的复温速率与TTM脑保护效应呈正相关，而缩短的ROSC至开始降温的间隔时间也与TTM脑保护效应呈正相关。

2 TTM的临床研究进展

虽然动物实验显示亚低温治疗有显著的保护性效应，但临床研究却出现了不一致的结果。

2.1 支持亚低温获益的主要证据

2002年发表在《新英格兰医学杂志》的那2项RCT研究结果均显示低温显著改善了ROSC后患者神经功能预后^[4-5]。2019年《新英格兰医学杂志》发表的一项RCT研究比较了低温(33℃)和控制性常温(37℃)对伴有不可除颤心律ROSC后昏迷患者的影响，也发现低温组患者90 d有良好神经功能预后的存活率显著高于控制性常温组^[28]。

2.2 不支持亚低温获益的主要证据

然而，2013年《新英格兰医学杂志》发表的一项RCT研究挑战了TTM在CA后脑保护中的地位，研究^[16]发现，对于心源性院外CA昏迷患者，与36℃ TTM相比，33℃ TTM并没有改善出院生存率和神经功能预后^[16]。鉴于36℃极其接近于正常体温，因而该结果发布后，许多人认为亚低温（32~34℃）对ROSC后患者脑保护没有益处^[29]。2021年《新英格兰杂志》发表另一项关于TTM的RCT研究（TTM2）再次动摇了TTM在CA后脑保护中的地位^[17]。该研究将1 850名院外CA（心源性或不明原因的）昏迷的成年人随机分为TTM组（33℃）和控制性常温组（维持常温 < 37.5℃，对≥37.8℃发热患者控制性降温至≤37.5℃），两组患者在6个月病死率和神经功能预后方面差异无统计学意义^[17]。《新英格兰医学杂志》2015年发表的院外CA后昏迷儿童和2017年发表的院内CA昏迷儿童实施亚低温治疗的RCT研究也均未发现亚低温能显著提高有良好神经功能预后的1年存活率^[30-31]。最近一项研究回顾性分析了2006-2013年间美国的全国性大数据发现TTM还与伴有不可除颤心律CA患者的病死率增加相关^[32]。

《新英格兰医学杂志》发表的5个关于亚低温其他适应症的RCT研究（2001年的闭合性颅脑外伤昏迷患者、2005年的动脉瘤破裂引起蛛网膜下腔出血术中患者、2008年的严重颅脑外伤后昏迷儿童、2015年的颅脑外伤成年患者和2016年的癫痫持续状态成年患者）也均未发现亚低温能显著改善神经功能预后^[33-37]。

3 TTM从基础研究向临床实践转化的困难和临床试验中的常见问题

动物实验发现亚低温对ROSC后脑损伤有保护作用，为何人体研究中却没有显示出亚低温的明显优势?

3.1 CA是一种异质性疾病

CA具有不同的损伤类型及其发病机制。动物模型没有基础疾病，且多数CA/CPR动物模型为电诱导室颤（脑损伤常较轻）或窒息缺氧（脑损伤常较重）引起的，具有可控性。而院外CA患者多见于中老年人，引起CA的原因不同（室颤缺血性、窒息缺氧性或创伤性等），并发症不同，也常伴有一种或多种基础疾病，或多种不良生活习惯，这些均影响ROSC后病理过程^[20]。然而，目前临床上尚缺乏精确的手段对患者进行分类或快速评估脑损伤，尤其是在医院外环境下。因而，如果将未分类的患者纳入一个目标温度组进行临床试验，则可能会导致不均衡的结果。这是因为动物实验已显示不同的脑损伤类型及程度，低温效果有可能不一样^[27]。

3.2 动物实验和临床实践的差异

基础研究表明较低的温度可能对脑损伤有较大的益处^[27]，然而临床研究却发现轻度、中度或深度低温，与常温相比，均不改善ROSC患者的存活或神经功能。低温治疗在动物实验中的结果和临床实践存在差异可能是由于动物和人之间，或动物不同种类之间，脑损伤的某些病理机制重要性有可能不同。低温治疗所针对的破坏性机制，可能在特定动物模型的损伤机制中是关键的，但在人类其重要性要小得多。因而，低温治疗对动物有显著效果，能降低动物特定大脑区域的病理组织学损伤程度，对人类虽有类似的病理组织学效应但可能弱于动物，所以低温治疗应用到患者身上就可能无法产生预期的显著效果。

3.3 临床研究对象的选择常有偏倚

一个对关于院外CA后患者亚低温治疗的有随机分组的临床研究进行回顾性分析表明，包括2002年《新英格兰医学杂志》2项RCT在内5个早期研究都存在较高的研究对象选择性偏倚和随机错误风险^[38]。后来的TTM和TTM2研究也有研究对象选择偏倚^[16-17]，被纳入的大多数CA患者伴有可除颤心律（TTM为80%，TTM2为74%)且进行了旁观者CPR（TTM为90%，TTM2为80%），存活率均较高(≥50%)。然而，不同国家的旁观者CPR率差别很大，最新的流行病学数据显示欧洲28个国家的旁观者CPR率13%~82%，平均为58%^[39]，而发展中国家可能要低得多（在中国为4.5%）^[40]，不同国家的ROSC后患者出院存活率差异也很大。其次，TTM2研究将部分不可逆脑损伤CA患者纳入研究，这些患者采取任何治疗措施，康复的机会都很小，TTM对这些患者的益处也是微乎其微。TTM和TTM2研究存在的这种选择性偏倚可能会部分地削弱TTM的有益影响，因此这两个研究结果能否推广到整个CA人群，尤其是能否推广到旁观者CPR率很低的人群，仍然是一个不容忽视的问题。

3.4 对照组患者的体温管理也可能会影响结论

2002年《新英格兰杂志》的两个亚低温RCT^[4-5]中对照组均为非控制性常温，即仅维持正常的体温，对体温没有另外的干预，部分患者还存在发热，因而这两个研究出现的阳性结果（即低温让患者获益）尚不清楚是归因于低温本身的治疗效果，还是归因于低温避免或减轻了由发热引起的脑损伤。然而，2013年TTM研究中对照组患者的体温被严格控制在36℃（采用冰盐水、冰袋、体表或血管内TTM装置）^[16]，2021年TTM2研究中对照组为控制性常温，即维持常温≤37.5℃，如升至≥37.8℃，则降温至37.5℃（采用体表或血管内TTM装置）并维持至28 h，随后再维持常温（36.5~37.7℃）至72 h^[18]。从严格意义上来说，这两个TTM研究的对照组也采取了目标温度的管理（采用与实验组一样的控温措施避免发热），因而相当于是目标温度管理范围内不同温度（诱导的低温和控制性常温）之间进行了比较，很可能是主要因为这个而得出了阴性结果（与对照组相比，低温没有让患者获益）。

3.5 影响TTM研究结果的其他因素

麻醉药物的使用也可能会影响TTM效果。动物实验发现异丙酚对线粒体呼吸链复合体Ⅱ有很强的直接抑制作用，可通过直接影响神经元的能量代谢而导致神经毒性和神经元功能障碍^[41]。在TTM2研究中85%亚低温组患者使用了异丙酚，这可能减弱了TTM效果^[17,]。此外，TTM为多中心研究，不同医院之间采用不同的降温装置和管理策略；因为缺乏可用的指标对不良神经结果进行预测，导致部分患者过早地停止生命支持；回顾性分析发现TTM和TTM研究中也存在降温延迟且降温速率较慢，导致达到目标体温所用时间太长（7 h）^[16-17,]。上述因素均可能造成临床试验ROSC患者不能从TTM中获益^[42]。

4 TTM研究新证据引发的新思考

2013年TTM研究结果公布后已有许多临床医生减少，甚至不再使用TTM^[16]。2021年TTM2研究结果公布后，这种情况可能会进一步加重。很多医生误解了这些结果，认为TTM没有益处，仅仅使用扑热息痛降温即可达到目的。然而，对亚低温治疗笼统的结论可能会剥夺许多ROSC后患者应该得到的有效治疗机会^[15]。因而，不应采取“非白即黑”的态度对待TTM，而应继续开展基础向临床转化的研究。更重要的是应开展更客观的RCT研究，以确定不同目标温度和持续时间下哪些亚组患者受益，或把那些被排除在TTM和TTM2研究之外的院外CA患者（包括反应时间过长或未知，或由溺水、化学、机械窒息或药物过量引起的）尽可能地单独纳入实验，以进一步确定哪类患者更可能从TTM中获益。与此同时，还应开发更好的用来评估CA后脑损伤的生物标志物，尽早对脑损伤严重程度进行分层，以便于更客观地将脑损伤程度与恰当目标温度的TTM相匹配^[15]。

将来TTM还会继续受到各个CPR指南的推荐，且毫无疑问会得到不断更新。2021年新发布的欧洲指南就指出，无论是院内还是院外CA患者，无论初始心律为可除颤还是不可除颤心律，仍建议对ROSC后昏迷的成年人使用TTM。但目前最佳的目标温度仍然不确定，根据TTM2研究结果推测下一个CPR国际指南很可能会将目标温度的管理范围设置在32.0~37.5℃之间^{[15, 17]}。鉴于ROSC后患者常出现发热，且发热与更差的神经功能预后和更高的病死率相关，将来临床医生也会关注避免患者发热，并更可能根据脑损伤程度和其他具体情况去选择给予控制性常温（37.0~37.5℃），还是亚低温治疗（32~36℃）以实施更恰当的TTM。此外，将来关于CPR基础研究（CA/CPR动物模型或体外细胞氧糖剥夺/复氧模型）和临床研究的设计中可能在既往仅比较低温组和常温组的基础上再增加发热组，以更客观地探讨TTM的保护性效应及机制。