中华急诊医学杂志  2022, Vol. 31 Issue (3): 315-321   DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2022.03.010
83例急性草甘膦除草剂中毒患者临床特征分析
张保乾1 , 袁丁1 , 李毅2 , 徐志高1 , 余言午1 , 孙昌华1 , 车璐1 , 段国宇1 , 李素娟1 , 朱桂英1 , 郭建军1 , 侯林林1 , 张岩1 , 杨放1 , 闫弘义1 , 孟翠翠1 , 高艳霞1     
1. 郑州大学第一附属医院急诊医学部, 河南省急诊与创伤研究医学重点实验室, 郑州 450000;
2. 中国医学科学院北京协和医学院, 北京协和医院急诊科, 疑难重症及罕见病国家重点实验室, 北京 100730
摘要: 目的 分析急性草甘膦除草剂中毒患者的临床特征及不同中毒严重程度的差异。方法 选取郑州大学第一附属医院2014年1月至2020年12月收治的急性草甘膦除草剂中毒患者进行回顾性分析。收集患者的一般资料、接触时间、中毒剂量、中毒原因、中毒途径、临床表现、住院期间实验室检查结果、治疗方式、住院时间、预后等信息,并根据2016年《急性中毒诊断与治疗中国专家共识》的中毒严重程度评分标准进行病情分级,以住院期间最高病情分级为最终病情分级,根据病情分级结果,无症状和轻度纳入轻症组,中度、重度和死亡纳入严重组。对计量资料采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验,对计数资料采用χ2检验或Fisher精确检验,比较两组患者一般资料、临床资料的差异。结果 根据纳入和排除标准最终确定83例急性草甘膦除草剂中毒患者为研究对象,全部患者均存活,主要为轻度中毒(56.6%),男女比例为33∶50,平均年龄为39岁。病例数呈逐年上升趋势(2019年最高),且多发于春夏季节。主要中毒原因和中毒途径分别为自杀(71.1%)和直接口服(83.1%),临床表现以消化系统症状为主(71.1%)。实验室检查多见白细胞计数(white blood cell count, WBC)、中性粒细胞百分比(neutrophil percentage, NEUT%)、D-二聚体升高和血红蛋白、血钾降低。与轻症组相比,严重组平均年龄更大[(51±17)岁vs.(35±19)岁]、自杀和直接口服占比更高、住院时间更长[8.0(4.8,12.0)d vs. 3.0(2.0,5.5)d]、中毒剂量更大[200.0(50.0,200.0)mL vs. 30.0(11.3,57.5)mL]、入院24 h内NEUT%更高[(83.4±10.4)vs.(73.2±12.8)]。严重组较轻症组更易发生WBC、NEUT%、谷草转氨酶、凝血酶原时间、D-二聚体等指标升高和血钾降低,差异均有统计学意义(均P < 0.050.05)。结论 急性草甘膦除草剂中毒患者有逐年增多的趋势,一般病情较轻、预后较好,中老年人、直接口服、中毒剂量高和入院24 h内NEUT%高的患者病情更重,严重中毒更易引起实验室指标变化。
关键词: 草甘膦    除草剂    急性中毒    临床特点    严重程度    
Clinical characteristics of 83 patients with acute glyphosate herbicide poisoning
Zhang Baoqian1 , Yuan Ding1 , Li Yi2 , Xu Zhigao1 , Yu Yanwu1 , Sun Changhua1 , Che Lu1 , Duan Guoyu1 , Li Sujuan1 , Zhu Guiying1 , Guo Jianjun1 , Hou Linlin1 , Zhang Yan1 , Yang Fang1 , Yan Hongyi1 , Meng Cuicui1 , Gao Yanxia1     
1. Emergency Department, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Henan Provincial Key Laboratory of Emergency and Trauma Research Medicine, Zhengzhou 450000, China;
2. Emergency Department, State Key Laboratory of Complex Severe and Rare Diseases, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Science and Peking Union Medical College, Beijing 100730, China
Abstract: Objective To analyze the clinical characteristics of patients with acute glyphosate herbicide poisoning and the differences in the severity of poisoning. Methods A retrospective analysis was performed on patients with acute glyphosate herbicide poisoning admitted to the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from January 2014 to December 2020. The general information, exposure time, poisoning dose, poisoning cause, poisoning route, clinical manifestations, laboratory examination results during hospitalization, treatment measures, hospital stays and prognosis of the patients were collected. The patients were graded according to the poisoning severity scoring standard of Chinese Expert Consensus on Diagnosis and Treatment of Acute Poisoning in 2016. The highest severity score during hospitalization was used as the final grade. According to the final grade, asymptomatic and mild patients were included in the mild group, and moderate, severe and death patients were included in the severe group. The independent sample T test or Mann-Whitney U test was used for measurement data, and χ2 test or Fisher's exact test was used for counting data. The differences of general data and clinical data between the two groups were compared. Results According to the inclusion and exclusion criteria, 83 patients with acute glyphosate herbicide poisoning were selected as the study subjects. All patients survived, mainly mild poisoning (56.6%), with a male to female ratio of 33∶50, and an average age of 39 years. The number of poisoning cases increased yearly (the highest in 2019), and most cases occurred in spring and summer. The main cause of poisoning was suicide (71.1%), direct oral administration (83.1%) was the primary route of poisoning, and the dominating clinical manifestations were digestive symptoms (71.1%). Laboratory tests showed increased white blood cell count (WBC), neutrophil percentage (NEUT %) and D-dimer, and decreased hemoglobin and potassium. Compared with the mild group, patients in the severe group were older [(51±17) years vs. (35±19) years], had a higher proportion of suicide and direct oral administration, a longer hospital stay [8.0 (4.8, 12.0) d vs. 3.0 (2.0, 5.5) d], a higher dose of poisoning [200.0 (50.0, 200.0) mL vs. 30.0 (11.3, 57.5) mL], and higher NEUT % within 24 h of admission [(83.4±10.4) vs. (73.2±12.8)]. The increase of WBC, NEUT %, aspartate aminotransferase, prothrombin time, D-dimer and the decrease of serum potassium were more common in the severe group than the mild group, with statistical significance (all P < 0.050.05). Conclusions The number of patients with acute glyphosate herbicide poisoning is increasing yearly. Generally, the condition is mild and the prognosis is satisfying. The severity is more serious in the middle-aged and elderly patients andthose with direct oral administration, high toxic dose, and high NEUT % within 24 h of admission. Severe poisoning is more likely to cause changes in laboratory indicators.
Key words: Glyphosate    Herbicide    Acute poisoning    Clinical features    Severity    

草甘膦(glyphosate,GLY)于1972年上市,是一种在全球广泛使用的非选择性除草剂,其商业配方称为草甘膦基除草剂(glyphosate-based herbicides,GBHs)。草甘膦对人体低毒性,但中毒后仍有部分患者出现血流动力学障碍、血管内弥散性凝血、心源性休克、呼吸心搏停止、多器官衰竭,甚至死亡[1]。韩国、日本等国家和地区汇总数据显示急性GBHs中毒病死率为7.7%[2],扬州大学附属医院报道的2014—2019年收治的40例急性GBHs中毒病死率为17.5%[3]。目前急性GBHs中毒的治疗没有特效解毒剂和诊疗指南,国内外尚缺乏GBHs急性中毒的流行病学研究。本研究通过对郑州大学第一附属医院急性GBHs中毒患者临床资料的回顾性研究,分析其流行病学特征,探讨不同严重程度急性GBHs中毒临床特征的差异,以提高对其认识,进而改善治疗水平及预后。

1 资料与方法 1.1 研究对象

回顾性分析郑州大学第一附属医院2014年1月至2020年12月收治的急性GBHs中毒患者的临床资料。纳入标准:①明确有GBHs暴露史的急性中毒患者;②中毒后72 h内至本院就诊。排除标准:①明确病史提供有≥2种毒物中毒或毒物检测含有其他毒物成分;②中毒后至本院就诊超过72 h;③临床资料缺失;④一次中毒多次住院;⑤既往可引起心肝肾等脏器功能损害的疾病,如慢性肾病、冠心病、心功能不全、病毒性肝炎等。本研究严格遵循《赫尔辛基宣言》中人体医学研究的伦理原则,经医院伦理委员会批准(审批号:2021-KY-0048-001)。

1.2 研究方法

收集患者的临床资料,包括性别、年龄、职业、中毒日期、接触时间、GBHs中毒剂量、中毒原因、中毒途径、临床表现、住院期间实验室检查结果、治疗方式、住院时间、预后等,并根据2016年《急性中毒诊断与治疗中国专家共识》的中毒严重程度评分标准进行病情分级(分为无症状、轻度、中度、重度、死亡)[4],以住院期间最高病情分级为最终病情分级,根据病情分级结果,无症状和轻度纳入轻症组,中度、重度和死亡纳入严重组,分析急性GBHs中毒患者的临床特征,探讨不同中毒程度的差异。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0统计软件进行分析,采用Kolmogorov-Smirnov法对计量资料进行正态性检验,正态分布以均数±标准差(x±s)表示,采用独立样本t检验;非正态分布以中位数(四分位数)[MQ1Q3)]表示,采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例数(百分比)表示,采用χ2检验或Fisher精确检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2014年1月至2020年12月共收治急性GBHs中毒103例,按照排除标准筛选后最终纳入83例患者。其中无症状14例(16.9),轻度中毒47例(56.6%),中度中毒17例(20.5%),重度中毒5例(6.0%),死亡0例(0%)。无症状与轻度中毒者纳入轻症组,共61例;中度、重度中毒及死亡者纳入严重组,共22例(图 1)。

图 1 纳入排除患者流程图 Fig 1 Flow chart of the included patients
2.1 急性GBHs中毒患者总体分布特征

急性GBHs中毒患者数量呈逐年增多趋势,2016年以后明显增多(图 2A),2019年最多。中毒患者的月份分布呈季节性差异,多集中于春夏季节(4月~8月),且6月份(16例)明显较高(图 2B)。

图 2 急性GBHs中毒患者中毒年份及月份分布情况 Fig 2 Year and month distribution of patients with acute GBHs poisoning
2.2 急性GBHs中毒患者一般特征

纳入的83例患者均存活,其中男性33例(39.8%),年龄跨度为1~83岁,平均年龄39岁,中毒高峰年龄段为20~29岁(26.5%),其次为40~49岁(21.7%),如图 3所示。严重组平均年龄为51岁,明显高于轻症组平均年龄35岁,差异具有统计学意义(P < 0.05);两组患者性别的差异无统计学意义(P > 0.05)(表 1)。

图 3 急性GBHs中毒患者中毒年龄分布情况 Fig 3 Age distribution of patients with acute GBHs poisoning

表 1 轻症组与严重组急性GBHs中毒患者一般临床特征 Table 1 General clinical features of patients with acute GBHs poisoning in the mild and severe groups
指标 总体(n=83) 轻症组(n=61) 严重组(n=22) t/Z/χ2 P
性别(男,%) 33(39.8) 20(32.8) 10(45.5) 0.41 0.524
年龄(岁)a 39±20 35±19 51±17 -3.62 < 0.001
职业(例,%)          
  农民 59(71.1) 40(65.6) 19(86.4) 3.40 0.065
  学生 7(8.4) 6(9.8) 1(4.5) 0.10 0.750
  其他 17(20.5) 15(24.6) 2(9.1) 1.53 0.216
中毒原因(例,%)       5.72 0.017
  自杀 59(71.1) 39(63.9) 20(90.9)    
  意外接触 24(28.9) 22(36.1) 2(9.1)    
中毒途径(例,%)          
  直接口服 69(83.1) 47(77.0) 22(100.0) - 0.016
  间接误食 8(9.6) 8(13.1) 0(0.0) - 0.102
  皮肤黏膜 4(4.8) 4(6.6) 0(0.0) - 0.569
  呼吸道 2(2.4) 2(3.3) 0(0.0) - 1.000
中毒剂量(mL)b 37.5(15.0,200.0) 30.0(11.3,57.5) 200.0(50.0,200.0) -3.40 < 0.001
至本院时间(h)b 7.0(4.0,10.0) 6.0(4.5,10.0) 8.5(4.0,12.0) -0.67 0.500
住院时间(d) b 4.0(3.0,7.0) 3.0(2.0,5.50) 8.0(4.8,12.0) -4.14 < 0.001
预后(例,%)          
  后遗症 2(2.4) 0(0.0) 2(9.1) - 0.068
治疗方式(例,%)          
  洗胃 70(84.3) 51(83.6) 19(86.4) - 1.000
  糖皮质激素 11(13.3) 6(9.8) 5(22.7) - 0.150
  血液灌流 19(22.9) 6(9.8) 13(59.1) 22.223 < 0.001
注:中毒剂量仅对直接口服中毒患者分析,其中3例中毒剂量不详,结果为轻症组44例,严重组22例;ax±sb为M(Q1Q3

急性GBHs中毒患者多为农民(71.1%)。中毒原因主要为自杀(71.1%),其中20~29岁有90.9%为自杀,0~9岁均因意外接触引起。中毒途径以直接口服为主[69例(83.1%)],其他包括间接误食喷洒GBHs后食物者8例,皮肤黏膜接触4例,呼吸道接触2例(表 1)。直接口服中毒患者中,3例儿童中毒剂量不详,其余中毒剂量为5~400 mL。口服剂量≤50 mL患者中,15.4%发生严重中毒;口服剂量≥200 mL患者中,66.7%发生严重中毒。

两组患者中毒原因和中毒途径存在显著差异,相较于轻症组,严重组因自杀中毒和直接口服中毒者占比更高(P < 0.05);严重组中毒剂量显著高于轻症组中毒剂量,差异有统计学意义(P < 0.05);在职业方面,两组间差异无统计学意义(P > 0.05)。与轻症组相比,严重组住院时间更长(P < 0.05),而到达本院时间的差异无统计学意义(P > 0.05);严重组有2例合并消化道烧伤后遗症,两组患者后遗症的差异无统计学意义(P > 0.05)(表 1)。

患者中毒后84.3%接受洗胃治疗,开始洗胃时间为中毒后10 min~12 h;13.3%接受激素治疗;22.9%接受血液灌流(hemoperfusion, HP)治疗,其中1例同时接受连续肾脏替代治疗;7.2%接受复能剂或抗胆碱能治疗。两组患者HP治疗差异有统计学意义(P < 0.05),严重组HP治疗率明显高于较轻症组;两组洗胃及激素治疗的差异均无统计学意义(P > 0.05),但严重组激素治疗率高于轻症组(22.73%和7.27%)(表 1)。

2.3 急性GBHs中毒患者临床表现

急性GBHs中毒患者临床症状以消化系统症状(71.1%)常见,其他系统症状发生率低。与轻症组相比,严重组消化系统症状的发生率更高,且差异有统计学意义(P < 0.05)。有7例患者继发呼吸道感染或合并肺部炎性改变。两组患者相比,神经、呼吸、心血管和泌尿系统症状发生率的差异均无统计学意义(P > 0.05)(表 2)。

表 2 轻症组与严重组急性GBHs中毒患者临床症状分布比较(例, %) Table 2 Comparison of clinical symptoms distribution of patients with acute GBHs poisoning between the mild and severe groups (cases, %)
临床症状 总体(n=83) 轻症组(n=61) 严重组(n=22) χ2 P
消化系统 59(71.1) 39(63.9) 20(90.9) 5.72 0.017
神经系统 19(22.9) 11(18.0) 8(36.4) - 0.080
呼吸系统 15(18.1) 8(13.1) 7(31.8) - 0.102
心血管系统 6(7.2) 4(6.6) 2(9.1) - 0.653
泌尿系统 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) - -
2.4 急性GBHs中毒患者的实验室检查

中毒后常见实验室检查异常(与参考值相比)为白细胞计数(white blood cell count, WBC)、中性粒细胞百分比(neutrophil percentage, NEUT%)、D二聚体(D-dimer, D-D)升高和血红蛋白(hemoglobin, Hb)、血钾(serum potassium, K+)降低。肝功能异常发生率较低,可表现为谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase, ALT)、谷草转氨酶(glutamic-oxalacetic transaminase, AST)、总胆红素(total bilirubin, TBIL)、间接胆红素(indirect bilirubin, IBIL)升高和血清胆碱酯酶(cholinesterase, CHE)降低。血清肌酐均无升高,少数患者出现血钙(serum calcium, Ca2+)、肌酸激酶(creatine kinase, CK)、纤维蛋白原(fibrinogen, FIB)降低和肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB, CK-MB)、乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase, LDH)、凝血酶原时间(prothrombin time, PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT)升高。严重组WBC、NEUT%、AST、PT、D-D升高和K+降低的发生率高于轻症组,差异有统计学意义(P < 0.05)(表 3)。

表 3 轻症组与严重组急性GBHs中毒患者常见实验室检查异常率比较(例, %) Table 3 The abnormal rates of laboratory indexes of patients with acute GBHs poisoning between the mild and severe groups (cases, %)
实验室指标 总体(n=83) 轻症组(n=61) 严重组(n=22) χ2 P
血常规          
  WBC升高 39(47.0) 24(39.3) 15(68.2) 5.40 0.020
  Hb降低 52(62.7) 38(62.3) 14(63.6) 0.01 0.911
  PLT降低 6(7.2) 3(4.9) 3(13.6) - 0.187
  NEUT%升高 48(57.8) 30(49.2) 18(82.8) 7.06 0.008
肝功能          
  ALT升高 13(15.7) 7(11.5) 6(27.3) - 0.096
  AST升高 8(9.6) 1(1.6) 7(31.8) - <0.001
  TBIL升高 5(6.0) 2(3.3) 3(13.6) - 0.113
  IBIL升高 11(13.3) 5(8.2) 6(27.3) - 0.060
  CHE降低 3(3.6) 2(3.3) 1(4.5) - 1.000
电解质          
  K+降低 36(43.4) 21(34.4) 15(68.2) 7.50 0.006
  Ca2+降低 9(10.8) 4(6.6) 5(22.7) - 0.051
心肌酶          
  CK降低 17(20.5) 10(16.4) 7(31.8) - 0.136
  CK-MB升高 12(14.5) 8(13.1) 4(18.2) - 0.724
  LDH升高 16(19.3) 11(18.0) 5(22.7) - 0.754
凝血功能          
  PT升高 7(8.4) 1(1.6) 6(27.3) - 0.001
  APTT升高 10(12.0) 5(8.2) 5(22.7) - 0.120
  FIB降低 11(13.3) 6(9.8) 5(22.7) - 0.150
  D-D升高 25(30.1) 14(23.0) 11(50.0) 5.62 0.018
注:WBC为白细胞计数,Hb为血红蛋白计数,PLT为血小板计数,NEUT%中性粒细胞百分比,ALT为谷丙转氨酶,AST为谷草转氨酶,TBIL为总胆红素,IBIL为间接胆红素,CHE为血清胆碱酯酶,K+为血钾,Ca2+为血钙,CK为肌酸激酶,CK-MB为肌酸激酶同工酶,LDH为乳酸脱氢酶,PT为凝血酶原时间,APTT为活化部分凝血活酶时间,FIB为纤维蛋白原,D-D为D-二聚体

严重组入院24 h内NEUT%更高[(73.2±12.8)% vs.(83.4±10.4)%]、K+和Ca2+更低[(3.9±0.5)mmol/L vs.(3.6±0.6)mmol/L;(2.3±0.1)mmol/L vs.(2.2±0.2)mmol/L],差异均有统计学意义(P < 0.05)。两组患者入院24 h内其他实验室指标的差异无统计学意义(P > 0.05)(表 4)。39例患者行动脉血气分析,其中9例低氧血症、3例代谢性酸中毒、15例碱中毒(代谢性碱中毒7例、呼吸性碱中毒5例、混合型碱中毒3例)。

表 4 轻症组与严重组急性GBHs中毒患者入院24 h实验室指标比较 Table 4 Laboratory indexes within 24 h of admission of patients with acute GBHs poisoning between the mild and severe groups
实验室指标 总体(n=83) 轻症组(n=61) 严重组(n=22) t/Z P
血常规          
  WBC(×109/L)a 8.0(6.5,10.39) 7.6(6.4,10.2) 9.6(6.8,13.2) -1.82 0.069
  Hb(g/L)b 130.8±20.7 129.7±21.0 134.0±20.0 -0.83 0.408
  PLT(×109/L)b 238.9±78.5 244.6±78.9 223.0±77.0 1.11 0.272
  NEUT%b 75.9±12.9 73.2±12.8 83.4±10.4 -3.33 0.001
肝功能          
  ALT(U/L)a 15.0(11.0,20.0) 14.0(11.0,20.0) 17.5(12.0,23.2) -1.06 0.287
  AST(U/L)a 18.0(15.2,25.0) 18.0(15.0,23.0) 20.0(17.1,29.5) -1.88 0.060
  TBIL(mol/L)a 9.9(7.3,13.8) 9.6(7.1,13.6) 10.2(8.2,15.0) -0.98 0.330
  IBIL(mol/L)a 6.2(4.2,8.4) 6.2(4.1,8.0) 6.2(4.7,8.6) -0.22 0.828
电解质          
  K+(mmol/L)b 3.8±0.5 3.9±0.5 3.6±0.6 2.24 0.028
  Ca2+(mmol/L)b 2.3±0.1 2.3±0.1 2.2±0.2 2.20 0.031
  心肌酶          
  CK-MB(U/L)a 15.1(10.3,19.7) 15.0(10.2,20.2) 15.2(11.0,18.1) -0.31 0.757
  LDH(U/L)a 182.0(157.0,219.0) 181.0(158.0,218.0) 191.0(155.8,226.0) -0.01 0.996
凝血功能          
  PT(s)a 10.9(10.4,11.7) 10.9(10.4,11.6) 11.0(10.4,12.9) -0.72 0.470
  APTT(s)a 30.1(26.9,34.0) 30.7(27.5,35.3) 28.3(25.2,31.5) -1.89 0.059
  FIB(g/L)a 2.69(2.23,3.03) 2.69(2.26,3.05) 2.68(2.21,2.98) -0.22 0.820
  D-D(g/mL)a 0.13(0.08,0.22) 0.11(0.07,0.20) 0.17(0.10,0.35) -1.79 0.074
注:WBC为白细胞计数,Hb为血红蛋白计数,PLT为血小板计数,NEUT%中性粒细胞百分比,ALT为谷丙转氨酶,AST为谷草转氨酶,TBIL为总胆红素,IBIL为间接胆红素,K+为血钾,Ca2+为血钙,CK-MB为肌酸激酶同工酶,LDH为乳酸脱氢酶,PT为凝血酶原时间,APTT为活化部分凝血活酶时间,FIB为纤维蛋白原,D-D为D-二聚体;aMQ1Q3),bx±s
3 讨论

本研究回顾性分析急性GBHs中毒发生的年度、季节及年龄分布情况,并比较急性GBHs中毒轻症组和严重组患者的临床资料,发现急性GBHs中毒患者一般病情轻,临床表现以消化系统症状为主,严重中毒者年龄大、中毒剂量高、住院时间长,入院24 h内NEUT%高,其实验室指标异常发生率高等。应尽早识别严重急性GBHs中毒患者,对年龄大、中毒剂量高和入院24 h内NEUT%高的患者予以更加积极治疗。

GBHs是世界范围内使用最广泛的除草剂,本研究发现急性GBHs中毒数量于2016年呈爆发式增加,且呈逐年增多趋势,这一现象可能与我国推广抗GLY转基因作物和2016年开始禁用百草枯有关,GBHs的需求量因此持续增加[5]。此外,结果提示急性GBHs中毒的发生具有季节性,多发生于春夏(以6月为著),考虑此阶段为农忙季节,接触GBHs机会更多,因此加强农村地区在生产生活中对GBHs毒性的认识是有必要的。另外,发生急性GBHs中毒的年龄分布有20~29岁和40~49岁两个高峰,其中20~29岁患者均为经口服中毒,且90.9%为自杀,精神心理因素可能是该年龄段发病率高的主要原因。Roberts等[2]和Talbot等[6]发现年龄越大,急性GBHs中毒死亡的可能性越大,我们的研究提示随着年龄增大,严重中毒发生率明显增加,这与前者的研究结果基本一致。

本研究中急性GBHs中毒大多数病情较轻、预后好,病死率为0%,既往文献报道急性GBHs中毒病死率0%~29.3%不等[7]。既往研究提示GBHs毒性最可能与其佐剂中的表面活性剂有关[8-9],因此不同研究的病死率差异可能是由于不同国家品牌GBHs的配方不同,其佐剂成分存在差异,从而引起GBHs中毒死亡率的区域差异。本研究中严重组均为直接口服,随着中毒剂量的增多,严重中毒的发生率增加,中毒剂量与病情严重程度呈正相关关系,既往的研究也证实了这种剂量-效应关系[2, 10]。但本研究发现摄入剂量≥200 mL时,严重中毒的发生率仅为66.7%,中毒剂量与病情程度并不完全匹配,这可能与中毒剂量多为患者或家属估计而不完全可靠有关。除此之外,虽然本研究显示两组患者性别差异无统计学意义,但Turkmen等[11]在动物模型中发现雌性大鼠在摄入草甘膦异丙胺盐24 h和48 h后半数致死量均低于雄性大鼠,这提示性别也可能影响中毒严重程度,可在以后的临床研究中进一步分析。

急性GBHs中毒临床表现以消化系统症状为主,多为轻度消化道刺激症状,这些症状通常具有自限性[2, 6]。消化道损伤严重者可出现呕血、喉损伤,甚至食管瘘、消化道狭窄等,曾有GBHs中毒后出现喉气管支气管炎、幽门狭窄的报道[7, 12]。本研究发现无论轻症组还是重症组,均以消化系统症状为主,与既往报道一致[2-3]。严重组较轻症组消化系统症状发生率更高,这可能与其摄入量大相关。由于部分恶心呕吐、腹痛腹泻等症状可能由洗胃、催吐、导泻治疗等引起,可能在一定程度上导致本研究中消化系统症状发生率增高。除消化系统症状外,急性GBHs中毒也可出现心、肺、肾、中枢神经损害等临床表现[3, 13],本研究发现消化系统外的症状发生率在两组间虽然差异无统计学意义,但严重组发生率均较轻症组偏高,这是因为GBHs对胃肠道以外器官的影响也随着摄入量升高而增加[6],其中低血压、肺水肿或肺炎、少尿和意识水平改变等是严重中毒的标志[2]

本研究发现WBC、NEUT%升高是急性GBHs中毒主要的实验室检查变化,与多项研究结果相似[6, 10]。其毒性机制可能与GBHs诱导炎症反应和氧化应激有关。值得注意的是,本研究发现Hb和K+降低的发生率同样较高,这可能与胃肠道症状发生率高相关,因为食欲减退、恶心呕吐、口腔黏膜炎等消化系统症状会干扰机体营养素摄入,可导致营养不良和内环境紊乱[4, 14]。但有研究表明,Hb降低也可能与GBHs作用于红细胞可诱导溶血及巨幼红细胞性贫血[15-16]有关。另外本研究观察到约30%患者中毒后D-D升高,严重中毒患者更常见,中毒后卧床诱导的血液高凝状态可能是主要原因。GBHs虽被归为有机磷类除草剂,但GBHs中毒后一般不影响ChE活性,因为GLY被认为是乙酰胆碱酯酶的弱抑制剂[17-18]。本研究发现严重组WBC、NEUT%、AST、PT升高和K+降低的发生率更高,提示中毒严重程度越高,GBHs诱导的毒性反应可能越严重;严重组患者入院24 h内NEUT%更高,提示该指标越高,发生严重中毒的可能性更大,应当尽早采取更为积极的治疗措施。尽管两组间入院24 h内血K+和Ca2+差异也有统计学意义,但因其较参考值波动小或在正常范围内,其对中毒严重程度的影响有待扩大样本量进一步探讨。

本研究也存在一定的局限性,首先,本研究是单中心,样本量较少,可能存在一定偏倚;其次,因为回顾性研究,患者临床资料有限,故未实现动态观察及治疗前后对比等更加全面的分析探讨;另外,本研究因难以回顾患者摄入GBHs的配方信息,未来将设计前瞻性研究关注GBHs中不同佐剂对人体急性和慢性毒性作用。

综上所述,急性GBHs中毒患者近年来逐渐增多,一般其病情较轻、预后较好。当患者年龄大、直接口服、中毒剂量高和入院24 h内NEUT%高时,更易发生严重中毒,引起实验室指标变化。临床工作中应识别严重中毒患者,并给予积极治疗。目前对急性GBHs中毒认识有限,未来仍需要进一步研究。

利益冲突   所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明:  张保乾、袁丁:实施研究、分析/解释数据、论文撰写;李毅:技术支持、指导、获取研究经费;徐志高、余言午、孙昌华、车璐、段国宇、李素娟、朱桂英、郭建军:数据收集及整理;侯林林、张岩、杨放、闫弘义、孟翠翠:统计分析、支持性贡献;高艳霞:研究设计、论文修改、获取研究经费

参考文献
[1] Agostini LP, Dettogni RS, dos Reis RS, et al. Effects of glyphosate exposure on human health: Insights from epidemiological and in vitro studies[J]. Sci Total Environ, 2020, 705: 135808. DOI:10.1016/j.scitotenv.2019.135808
[2] Roberts DM, Buckley NA, Mohamed F, et al. A prospective observational study of the clinical toxicology of glyphosate-containing herbicides in adults with acute self-poisoning[J]. Clin Toxicol (Phila), 2010, 48(2): 129-136. DOI:10.3109/15563650903476491
[3] 窦建瑞, 周信, 苗润丰, 等. 40例急性草甘膦中毒患者临床特点及预后影响因素分析[J]. 中华劳动卫生职业病杂志, 2021, 39(9): 676-681. DOI:10.3760/cma.j.cn121094-20201030-00601
[4] 中国医师协会急诊医师分会, 中国毒理学会中毒与救治专业委员会. 急性中毒诊断与治疗中国专家共识[J]. 中华急诊医学杂志, 2016, 25(11): 1361-1375. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2016.11.004
[5] 杨益军, 张波. 全球非选择性除草剂市场分析及预测(2020年)(上)[J]. 农药科学与管理, 2020, 41(4) 14-20, 31.
[6] Talbot AR, Shiaw MH, Huang JS, et al. Acute poisoning with a glyphosate-surfactant herbicide ('Roundup'): A review of 93 cases[J]. Hum Exp Toxicol, 1991, 10(1): 1-8. DOI:10.1177/096032719101000101
[7] Yang FL, Lu X. Acute obstructive fibrinous laryngotracheobronchitis induced by severe glyphosate surfactant intoxication: A case report[J]. World J Emerg Med, 2020, 11(2): 125. DOI:10.5847/wjem.j.1920-8642.2020.02.012
[8] Tóth G, Háhn J, Radó J, et al. Cytotoxicity and hormonal activity of glyphosate-based herbicides[J]. Environ Pollut, 2020, 265(Pt B): 115027. DOI:10.1016/j.envpol.2020.115027
[9] Langrand J, Blanc-Brisset I, Boucaud-Maitre D, et al. Increased severity associated with tallowamine in acute glyphosate poisoning[J]. Clin Toxicol (Phila), 2020, 58(3): 201-203. DOI:10.1080/15563650.2019.1623406
[10] Lee HL, Chen KW, Chi CH, et al. Clinical presentations and prognostic factors of a glyphosate-surfactant herbicide intoxication: A review of 131 cases[J]. Acad Emerg Med, 2000, 7(8): 906-910. DOI:10.1111/j.1553-2712.2000.tb02069.x
[11] Turkmen R, Dogan I. Determination of acute oral toxicity of glyphosate isopropylamine salt in rats[J]. Environ Sci Pollut Res Int, 2020, 27(16): 19298-19303. DOI:10.1007/s11356-020-07643-5
[12] Luo WJ, Lu TT, Li FG, et al. Surgical treatment of pyloric Stenosis caused by glyphosate poisoning: A case report[J]. Medicine (Baltimore), 2019, 98(30): e16590. DOI:10.1097/MD.0000000000016590
[13] Lee JW, Choi YJ, Park S, et al. Serum S100 protein could predict altered consciousness in glyphosate or glufosinate poisoning patients[J]. Clin Toxicol (Phila), 2017, 55(5): 357-359. DOI:10.1080/15563650.2017.1286013
[14] 吴蓓雯, 叶向红, 李素云, 等. 提高口服营养补充依从性临床管理实践的专家共识[J]. 肿瘤代谢与营养电子杂志, 2021, 8(5): 487-494.
[15] Kwiatkowska M, Huras B, Bukowska B. The effect of metabolites and impurities of glyphosate on human erythrocytes (in vitro)[J]. Pestic Biochem Physiol, 2014, 109: 34-43. DOI:10.1016/j.pestbp.2014.01.003
[16] Owagboriaye F, Dedeke G, Ademolu K, et al. Comparative studies on endogenic stress hormones, antioxidant, biochemical and hematological status of metabolic disturbance in albino rat exposed to roundup herbicide and its active ingredient glyphosate[J]. Environ Sci Pollut Res Int, 2019, 26(14): 14502-14512. DOI:10.1007/s11356-019-04759-1
[17] Milić M, Žunec S, Micek V, et al. Oxidative stress, cholinesterase activity, and DNA damage in the liver, whole blood, and plasma of Wistar rats following a 28-day exposure to glyphosate[J]. Arh Hig Rada Toksikol, 2018, 69(2): 154-168. DOI:10.2478/aiht-2018-69-3114
[18] Larsen KE, Lifschitz AL, Lanusse CE, et al. The herbicide glyphosate is a weak inhibitor of acetylcholinesterase in rats[J]. Environ Toxicol Pharmacol, 2016, 45: 41-44. DOI:10.1016/j.etap.2016.05.012