中华急诊医学杂志  2022, Vol. 31 Issue (2): 249-252   DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2022.02.021
动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者的脑组织CT灌注成像与CGRP、ET-1的相关性分析
张李涛 , 田和平 , 郁龚杰 , 王健超 , 沈建国 , 周海航     
嘉兴学院附属第二医院神经外科,嘉兴 314000

颅内动脉瘤破裂导致的急性蛛网膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrage,aSAH)是神经外科常见的急危重症,具有相当高的致残致死性[1]。目前对于颅内动脉瘤临床主要以颅脑CT平扫评估出血情况,以CT血管成像(computed tomography angiography,CTA)或数字减影脑血管造影(digital subtraction angiography,DSA)检查显示动脉瘤形态与载瘤动脉的关系[2],并给予合适的治疗。但治疗仅降低了患者再出血的可能,出血后脑血流动力学异常导致的脑损伤仍是SAH后致死致残的重要原因。CT灌注成像(computed tomography perfusion,CTP)用于检测大脑组织血流灌注的变化情况[3],反映周围脑组织缺血缺氧情况。本研究通过CTP检查来评估aSAH后颅内灌注的变化,结合血管生物标志物检测评估脑血管微循环及内皮功能,旨在探讨动脉瘤破裂出血后血流动力学的变化,为临床诊疗选择及预后判断提供证据。

1 资料与方法 1.1 一般资料

本研究经过嘉兴市第二医院医学伦理委员会审批通过开展(伦理编号:jxey-2016012)。收集2017年12月至2020年05月期间本院神经外科的30例aSAH患者。入组标准:(1)突发头痛或意识障碍,经检查明确为颅内动脉瘤破裂出血。(2)发病后24 h内完成一站式多模CT检查(包括颅脑CT平扫、CTA及CTP),发病后1周再次行一站式多模CT检查及TCD检查。(4)签署知情同意书。排除标准:(1)非aSAH患者。(2)发病前有脑梗死病史。(3)影像结果提示颅内主要动脉狭窄 > 70%。(4)严重心、肾功能衰竭者。(5)不能配合者。其中男17例,女13例,年龄31~76岁,(54.87±10.50)岁,所有患者确诊颅内动脉瘤后均予以手术治疗,其中开颅夹闭19例,介入栓塞11例。

1.2 检查方法

患者发病24 h内应用SIMENS Definition Flash双源螺旋CT行一站式多模CT检查。CTP在平扫的基础上,选取全脑层面扫描。扫描条件:80 kV,90 mAs,静脉置管内高压注入非离子型对比剂(Opatiray 350 mgI/mL)50 mL,注射速度5 mL/s,延时5 s开始扫描,层厚5 mm,旋转时间0.28 s/周,准直器32 mm×1.2 mm。入院后1周予以行TCD检查评估血管痉挛情况,再次行头颅CT平扫及CTP复查,扫描条件同上。CTA图像选取CTP扫描动脉相序列进行重建获得。

1.3 图像处理及参数采集

CTP扫描数据上传至专用MMWP软件工作站,后处理选用VPCT Neuro软件。选取周围脑组织6~8个区域(ROI),得出时间-密度曲线和最大密度投影图像(MIP),自动计算脑血流量cerebral blood flow,CBF)、脑血容量(cerebral blood volume,CBV)、平均通过时间(mean transit time,MTT)伪彩图像及参数。

1.4 临床评估资料

所有患者入院时均经检查确认为动脉瘤破裂导致的蛛网膜下腔出血,根据入院时临床病情选取Hunt-hess评分表评估,将其分为轻症组(Hunt-hess分级Ⅰ~Ⅱ级)及重症组(Hunt-hess分级Ⅲ~Ⅴ级)。发病一周行TCD检查,以大脑中动脉最大血流速度是否 > 120 cm/s分为脑血管痉挛组和非脑血管痉挛组。所有患者发病后3个月进行随访并采用改良Rankin量表评分(mRS)评价预后,以≤2分为预后良好组,统计所有患者不同分组情况下CTP参数。

1.5 生物标志物检测

所有患者CTP检查完成当天收集患者血清与脑脊液标本,3000 r/min离心处理10 min后分离上层血清及脑脊液,放置于-80℃冰箱待检。采用酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)测定患者血清及脑脊液CGRP、ET-1。CGRP试剂盒选购自美国R & D公司,ET-1试剂盒选购自中国武汉BBI公司。

1.6 统计学方法

运用SPSS 23.0统计学软件,所有患者前后两次CTP检查周围脑组织的CBF、CBV及MTT的参数及CGRP、ET-1的数值根据不同分组情况进行独立样本t检验,以P < 0.05为有统计学意义。

2 结果

所有患者入院时均被确诊为自发性蛛网膜下腔出血,后经CT血管成像或脑血管造影检查明确为颅内动脉瘤。入院时根据Hunt-hess评分表评分结果分为轻症组(Hunt-hess分级Ⅰ~Ⅱ级)共15例及重症组(Hunt-hess分级Ⅲ~Ⅴ级)共15例。入院时CTP检查结果及生物学标志物检测结果显示重症组患者的MTT较轻症组明显延长,差异有统计学意义,CBF可见重症组较轻症组下降,但差异无统计学意义。入院时重症组血清CGRP明显升高,但脑脊液CRGP检测结果2组比较差异无统计学意义,而血清及脑脊液ET-1水平重症组均明显升高,具有统计学意义(见表 1)。

表 1 入院时不同病情分级首次CTP检查及CGRP、ET-1检测结果(x±s)
组别 数CTP参数 CCGRP gET-1/
CBF [mL/(100 mL·min)] CBV (mL/100 mL) MTT(s) 血清 脑脊液 血清 脑脊液
轻症组 58.28±15.06 3.42±0.74 4.10±0.56 140.50±44.67 60.07±12.09 3.78±0.42 3.68±0.20
重症组 56.54±13.04 3.68±0.80 5.62±2.41 552.80±413.39 71.64±28.26 4.45±0.45 3.90±0.17
P 0.73 0.38 0.03 < 0.01 0.16 < 0.01 < 0.01

发病一周行经颅多普勒超声脑血管检查(TCD),以大脑中动脉最大血流速度是否 > 120 cm/s分为脑血管痉挛组共14例和非脑血管痉挛组共16例,但所有患者中仅有20.00%出现明显的脑梗死(6/30),其中2例为非脑血管痉挛组。同时行CTP检查,可见脑血管痉挛组MTT值较非血管痉挛组显著延长,血清ET-1检测发现痉挛组明显升高,2组比较有统计学意义,而血清、脑脊液CGRP与脑脊液ET-1检测2组之间差异无统计学意义(见表 2)。

表 2 发病1周按血管痉挛分组CTP复查及CGRP、TE-1检测结果(x±s)
组别 CTPCTP参数 CGRCGRPP(pg/mL) ET-ET-11(pg/mL)
MTT(s) 血清 脑脊液 血清 脑脊液
非脑血管痉挛组 3.98±0.55 289.95±182.30 62.72±17.28 3.70±0.15 3.80±0.54
脑血管痉挛组 5.02±1.22 222.46±141.89 60.90±24.18 3.91±0.31 3.75±0.35
P < 0.01 0.27 0.81 0.03 0.74

所有入组患者发病3个月后随访评价预后,预后良好组共17例,预后不良组共13例。发病后1周CTP结果显示预后不良组MTT值显著延长,差异有统计学意义。而CGRP检测结果见预后良好组血清内水平明显升高,而脑脊液检测结果无统计学意义,ET-1则发现在血清及脑脊液中均明显升高,差异有统计学意义(见表 3)。

表 3 按不同临床预后分组的1周CTP复查及CGRP、ET-1检测结果(x±s)
组别 CTP参数 CCGRP ET-1-ET-1(pg/mL)
CBF [mL/(100 mL·min)] CBV(mL/100 mL) MTT(s) 血清 脑脊液 血清 脑脊液
预后良好组 60.80±13.47 3.62±0.78 4.04±0.60 324.35±160.31 65.97±25.66 3.66±0.10 3.57±0.29
预后不良组 51.24±21.01 3.21±1.41 5.02±1.26 172.27±133.13 56.51±8.70 3.97±0.31 4.05±0.49
P 0.14 0.31 < 0.01 0.01 0.21 < 0.01 < 0.01
3 讨论

颅内动脉瘤是常见的自发性蛛网膜下腔出血的原因,该病较为凶险,病死率和致残率较高[1]。尽管目前认为颅内动脉瘤破裂后需尽早进行临床干预,但其临床结局仍存在明显的差异,并认为与aSAH患者多因素发病机制及发病后的早期脑损伤、脑缺血缺氧等导致的相关并发症等有关[4]。目前aSAH后出现的超急性缺血缺氧的发生机制尚不完全清楚,可能与以下因素有关:颅内循环停止、血管源性水肿、微循环功能障碍、血脑屏障损害、血小板活化、皮质扩散去极化[5]。本组资料显示入院时CTP灌注显示重症组患者MTT较轻症组显著延迟,1周后CTP复查提示预后良好组MTT值较预后不良组有显著好转,提示发病后患者脑组织即刻出现缺血缺氧导致周围脑组织灌注不足,而这种情况的持续存在是患者神经功能障碍不能好转的关键因素。

CGRP与TE-1是常见的反映血管内皮功能的生物学指标,广泛存在于中枢和外周神经系统,正常情况下处于动态平衡过程,维持脑部血管的正常舒缩功能[6]。有研究发现,aSAH患者的血浆和脑脊液ET水平显著增高,在脑血管痉挛时ET水平达到高峰[7],而CGRP由神经组织释放入血,血液CGRP浓度升高,对抗ET的血管收缩作用,对抗血管痉挛的发生[8]。本组资料提示在发病急性期血清CGRP、ET-1均有明显升高,而脑脊液中CGRP升高不明显而ET-1显著升高,并且与发病病情严重程度及存在相关性,符合既往研究结果。发病1周后CTP复查提示预后不良组MTT值较预后良好组有显著延长,而血清CGRP预后不良组较预后良好组明显低下,血清、脑脊液中ET-1预后不良组仍明显升高,提示脑组织血管舒缩功能不平衡引起微循环功能不良持续存在,从而导致组织灌注不良是aSAH患者预后不良的高危因素。

大部分学者认为aSAH患者的脑组织灌注的水平与脑血管痉挛程度呈负相关, 但Dankbaar等[9]认为,出血1周后约有70%的aSAH患者检查发现存在血管痉挛,但是仅有20%~30%的患者出现迟发性神经功能障碍(delayed cerebral infarction, DCI),与本组资料结果相近,这表明DCI可能是多个因素的作用而非单由血管痉挛所致,而CTP的检查结果提示脑组织灌注减少是导致DCI的直接原因[10]。同时有研究发现SAH患者相关的血管痉挛在一般脑卒中或脑缺血也可发生,提示血管痉挛是血流动力学障碍后的一种常见机制[11],而不是DCI患者特有的血管反应。本组资料显示存在脑血管痉挛的患者在血管痉挛高峰期行CTP检查发现MTT值显著延长,同时血清ET-1在血管痉挛组明显升高,而CGRP水平较入院时明显下降,且2组之间差异无统计学意义,提示CGRP在发病早期起对抗作用,但由于CGRP半衰期短,发病后血管周围储备功能快速耗竭[12],导致脑血管痉挛发生时患者体内血管收缩因子占据主导地位,引发动脉痉挛同时影响患者微循环灌注和内皮功能障碍,导致了DCI的发生,提示在血管痉挛高峰期,延长体内血管扩张因子作用或降低并限制患者体内血管收缩因子的水平和作用是临床治疗的选择方向。

因此,通过对aSAH患者进行动态的CTP检查有助于评价患者病情的危重程度,也能在一定程度上预测迟发性脑功能障碍及预后的严重程度,而CGRP与ET-1失衡是导致脑组织微循环功能障碍的重要因素之一,治疗早期在提高舒张患者血管同时降低血管收缩因子水平从而改善患者内皮功能可能是有效的治疗手段。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献
[1] 党旭升, 丁朵, 程三放, 等. 雷公藤甲素对大鼠蛛网膜下腔出血的保护作用[J]. 中华急诊医学杂志, 2017, 15(11): 1268-1273. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2017.11.009
[2] 沈建国, 郁龚杰, 周海航, 等. 3D-CTA在自发性蛛网膜下腔出血中早期筛查的意义[J]. 中华急诊医学杂志, 2017, 26(12): 1394-1396. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2017.12.012
[3] Cremers CH, Vos PC, van der Schaaf IC, et al. CT perfusion during delayed cerebral ischemia after subarachnoid hemorrhage: distinction between reversible ischemia and ischemia progressing to infarction[J]. Neuroradiology, 2015, 57(9): 897-902. DOI:10.1007/s00234-015-1543-3
[4] Sehba FA, Pluta RM, Zhang JH. Metamorphosis of subarachnoid hemorrhage research: from delayed vasospasm to early brain injury[J]. Mol Neurobiol, 2011, 43(1): 27-40. DOI:10.1007/s12035-010-8155-z
[5] Wartenberg KE, Sheth SJ, Michael Schmidt J, et al. Acute ischemic injury on diffusion-weighted magnetic resonance imaging after poor grade subarachnoid hemorrhage[J]. Neurocrit Care, 2011, 14(3): 407-415. DOI:10.1007/s12028-010-9488-1
[6] 刘长江, 李可, 王琪, 等. 神经介入治疗配合外科手术对重症动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者脑血管痉挛及ET、CGRP的影响[J]. 中风与神经疾病杂志, 2017, 34(10): 932-934. DOI:10.19845/j.cnki.zfysjjbzz.2017.10.018
[7] Szpecht D, Gadzinowski J, Seremak-Mrozikiewicz A, et al. Role of endothelial nitric oxide synthase and endothelin-1 polymorphism genes with the pathogenesis of intraventricular hemorrhage in preterm infants[J]. Sci Rep, 2017, 7: 42541. DOI:10.1038/srep42541
[8] Recober A, Russo AF. Calcitonin gene-related peptide: an update on the biology[J]. Curr Opin Neurol, 2009, 22(3): 241-246. DOI:10.1097/wco.0b013e32832b2427
[9] Dankbaar JW, de Rooij NK, Smit EJ, et al. Changes in cerebral perfusion around the time of delayed cerebral ischemia in subarachnoid hemorrhage patients[J]. Cerebrovasc Dis, 2011, 32(2): 133-140. DOI:10.1159/000328244
[10] 童秋云, 李瑞, 陈伟建, 等. 动脉瘤性蛛网膜下腔出血后周围脑实质CT灌注变化分析[J]. 中华神经外科杂志, 2014, 30(1): 50-55. DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-2346.2014.01.016
[11] Shimamura N, Ohkuma H. Phenotypic transformation of smooth muscle in vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J]. Transl Stroke Res, 2014, 5(3): 357-364. DOI:10.1007/s12975-013-0310-1
[12] Johansson SE, Abdolalizadeh B, Sheykhzade M, et al. Vascular pathology of large cerebral arteries in experimental subarachnoid hemorrhage: Vasoconstriction, functional CGRP depletion and maintained CGRP sensitivity[J]. Eur J Pharmacol, 2019, 846: 109-118. DOI:10.1016/j.ejphar.2019.01.007