新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是由2019年新发现的严重急性呼吸综合征冠状病毒（severe acute respiratory syndrome-coronavirus-2，SARS-CoV-2）感染引起的急性传染性疾病。SARS-CoV-2传播速度快、范围广，目前全球感染确诊病例数已超过2.5亿例，死亡病例超过510余例，成为威胁全人类健康的最严峻公共卫生事件。脓毒症最新的定义为宿主对感染反应失调而导致危及生命的器官功能障碍。重症COVID-19本质上可以理解为由SARS-CoV-2病毒感染引起的脓毒症。相较于细菌感染引起的脓毒症，重症COVID-19脓毒症有其独特之处，例如：患者外周血中性粒细胞异常增多、T淋巴细胞数目更少、炎症标志物水平更高等^[1]。充分认识重症COVID-19免疫反应特征和有效调理途径对我国新冠肺炎防治工作具有重要临床意义。

1 SARS-CoV-2病原学特征

SARS-CoV-2与引发2003年SARS大流行的病毒同属于冠状病毒科，两者的核酸水平相似度为79%^[2]。病毒颗粒外壳由刺突糖蛋白（S）、核衣壳蛋白（N）、小包膜糖蛋白（E）、膜糖蛋白（M）组成^[3]。插入病毒包膜的S蛋白是冠状病毒特异性结合宿主细胞并介导病毒入侵的关键结构。现已明确，SARS-CoV-2以血管紧张素转换酶2（angiotensin converting enzyme，ACE2）作为结合靶点。鼻黏膜、支气管、肺、心脏、肾脏、胃肠道等组织的上皮细胞广泛表达ACE2。因此，SARS-CoV-2感染后常诱发多系统症状，其中最常见的为呼吸道症状，重症患者出现呼吸困难，甚至多器官功能障碍。

2 COVID-19的免疫反应特征

SARS-CoV-2感染的患者，按照病情轻重程度分为无症状感染者、轻症、重症和危重症。临床表现的差异一方面归因于SARS-CoV-2的分型与病毒载量不同，但更重要的是，病毒与机体免疫应答的相互作用决定了疾病的进展和严重程度。究其本质，新冠肺炎是宿主免疫系统应对SARS-CoV-2入侵所产生的结果。天然免疫和获得性免疫功能紊乱致使炎症反应不断放大、失控，形成“细胞因子风暴”是COVID-19最显著的特征。

2.1 细胞因子风暴

SARS-CoV-2感染后机体内大量细胞因子快速分泌，即“细胞因子风暴”，引起全身性炎症反应，是造成组织器官急性损伤的重要原因。研究证实，COVID-19患者血清中多种促炎细胞因子和趋化因子水平显著升高，包括白细胞介素（IL）-1β、IL-1Ra、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α、干扰素（IFN）-γ、IP10（CXCL10）、MCP-1（CCL2）、MIP1A（CCL3）和MIP1B（CCL4）等，而抗炎细胞因子IL-10水平则降低^[4]。美国的一项研究纳入1481例COVID-19患者，证实血清IL-6和TNF-α水平升高与疾病危重程度及病死率显著相关^[5]。促炎细胞因子的过度释放和抗炎细胞因子水平下降，造成炎症反应不断扩大，是患者病毒感染后进展为重症COVID-19的重要诱因。据此，诸多临床治疗研究也从靶向拮抗细胞因子入手。

2.2 单核/巨噬细胞过度活化

单核/巨噬细胞是机体天然免疫的第一道防线，也是产生细胞因子的主要场所。在感染初期，SARS-CoV-2通过表面S蛋白与ACE2受体结合，进入靶细胞内大量快速复制，导致细胞坏死释放损伤相关分子模式（DAMPs），激活单核/巨噬细胞，在局部产生促炎细胞因子。在SARS-CoV感染小鼠实验中观察到，冠状病毒本身能够抑制早期IFN-Ⅰ型反应，产生“免疫逃逸”现象，使病毒能够不断复制并攻击靶细胞，持续募集与激活单核/巨噬细胞，诱发炎症反应失控，形成“细胞因子风暴”^[6-7]。有研究通过单细胞测序技术发现，与健康人和轻症患者相比，重症患者肺泡灌洗液（BALF）中单核/巨噬细胞比例更高，占细胞总数的80%。而且，重症患者BALF中巨噬细胞不仅表达炎性细胞因子和趋化因子基因，还表达促纤维化基因，如TREM2、TGFB1和SPP1^[8]。由此可见，单核/巨噬细胞不仅参与“细胞因子风暴”形成，还可能参与调控肺组织纤维化进程。

2.3 中性粒细胞增多

中性粒细胞是天然免疫系统的主要组成部分。在感染初期中性粒细胞迅速迁移进入肺泡腔，随后被肺泡腔内病原体和细胞因子迅速激活，通过吞噬作用清除病原微生物。与此同时，中性粒细胞释放一种以DNA为骨架的网状结构，即中性粒细胞胞外捕获网（neutrophil extracellular traps，NETs），内含多种杀菌蛋白，可以抑制病原体播散并有效清除。此外，中性粒细胞和NETs在清除病毒的过程中产生大量活性氧和酶类，对上皮-内皮屏障具有破坏作用，造成弥漫性肺泡上皮损伤和肺泡腔内透明膜形成，引起肺水肿和缺氧，严重时诱发急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。现已证实，COVID-19患者外周血中性粒细胞明显增多。死亡患者肺组织活检中发现肺泡毛细血管、肺泡腔内有大量中性粒细胞浸润和NETs形成^[9]。由此可见，中性粒细胞异常增多和聚集是导致急性肺损伤的重要原因。

2.4 淋巴细胞减少

淋巴细胞是获得性免疫系统的主要组成部分。国内学者对1099例COVID-19患者临床特征的回顾性研究证实，82.1%患者体内淋巴细胞广泛减少，重症患者更加显著^[10]。目前的研究提示，感染早期外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）升高，是进展为重症COVID-19的独立危险因素^[11]。

业已明确，T淋巴细胞在获得性免疫应答过程中发挥关键作用。COVID-19患者体内T淋巴细胞数量呈动态变化，在感染急性期，重症患者外周血中效应性及记忆T淋巴细胞数量均显著减少，而轻症和普通型患者变化不大；在恢复期则可回升至正常范围。研究提示，轻症和普通型患者体内SARS-CoV-2反应性T淋巴细胞主要为辅助性T细胞（Th）2，而重症患者则向Th17分化，这可能由体内高水平IL-6诱导而来，进而招募大量中性粒细胞，加剧炎症反应进程。此外，存活的T淋巴细胞出现功能障碍，表现为共抑制分子表达增强，如程序性细胞死亡蛋白（PD）1、细胞毒性T淋巴细胞抗原（CTLA）4、Tim-3等^[12]。T淋巴细胞数目减少、亚群失调和功能耗竭不仅影响病毒清除，也是造成组织器官损害的重要因素，与重症COVID-19预后密切相关。《新型冠状病毒感染肺炎诊疗方案（试行第八版）》（以下简称新冠诊疗方案）中指出：对于急性发热且肺部影像正常者，若外周血淋巴细胞计数发现CD4阳性和CD8阳性、T淋巴细胞显著下降，应该作为疑似病例进行隔离观察^[13]。

3 免疫调理治疗措施

全球范围内进行了大量的临床试验，如RECOVERY、PRINCIPLE、REMAP-CAP等纳入上万例患者，以寻找能有效治疗COVID-19的药物。目前尚未发现疗效确切的抗病毒药物，国内外治疗方案均是在器官支持的基础上，推荐相应的免疫调理治疗，以防止进一步的器官损害。

3.1 糖皮质激素

糖皮质激素具有强大的抗炎效应，同时也具有免疫抑制作用，在重症感染的治疗中一直存在争议。

法国的一项研究给予重症COVID-19患者低剂量氢化可的松治疗，观察发现21 d病死率和机械通气时间与对照组差异无统计学意义^[14]。另有研究使用不同种类、剂量和疗程的糖皮质激素治疗后，21 d机械通气时间缩短^[15-16]。由此可见，糖皮质激素治疗方案的调整将直接影响治疗效果，需要谨慎根据患者的异质性制定更为详细的特异性治疗方案。值得注意的是，重症患者在呈现免疫抑制状态时，大剂量使用糖皮质激素治疗可能适得其反。

因此，美国国立卫生研究院（NIH）治疗指南中并不推荐糖皮质激素的应用。我国的新冠诊疗方案中建议，对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的患者，酌情短期内使用糖皮质激素。

3.2 干扰素α

为发挥干扰素α（IFN-α）的早期抗病毒作用，主要通过雾化吸入方式增加肺内局部药物浓度。研究发现，接受IFN-α治疗的患者上呼吸道病毒清除较快，并且IL-6等炎症因子快速回落^[17]。一项Ⅲ期临床试验选取普通型COVID-19患者，同样证实了IFN-α对病毒的早期清除有利，可缩短辅助通气时间，进而影响疾病进程^[18]。但以上研究局限于轻症和普通型患者，对重症患者而言，所面临的最大威胁已经不是局部病毒感染，IFN-α对改善全身炎症反应和免疫抑制状态是否有效尚未明确，有待商榷。

3.3 靶向细胞因子拮抗剂

托珠单抗（Tocilizumab）是人源化抗IL-6受体单克隆抗体，目前被批准用于风湿性疾病和CAR-T治疗引起的细胞因子释放综合征。

近两年使用托珠单抗治疗COVID-19的效果尚不明确。意大利的一项临床研究，选取氧合指数（PaO₂/FiO₂）200~300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）并伴有炎症反应的COVID-19患者，确诊早期静脉注射托珠单抗，与对照组相比预后无明显改善^[19]。重症COVID-19患者使用托珠单抗治疗也未能改善预后，甚至有增加病死率的风险^[20]。另一些观察则得到有益结果，RECOVERY研究组纳入4116例患者进行托珠单抗治疗，与对照组比较，治疗组28 d病死率较低，出院患者比例较高^[21]。2021年初西班牙的一项回顾性资料根据患者血清IL-6水平进行分组，发现血清IL-6 > 30 pg/mL的患者早期应用托珠单抗治疗获益，氧合指数得以显著改善^[22]。

目前NIH治疗指南尚未推荐使用托珠单抗治疗COVID-19。我国的新型诊疗方案给出了严格的适用范围：双肺广泛病变者及重型患者，且实验室检测IL-6水平升高者，可以试用。

IL-1抑制剂阿那白滞素（Anakinra）是重组可溶性IL-1受体拮抗剂，能阻断IL-1α和IL-1β的作用。

法国CORIMUNO-ANA-1研究纳入116例轻症和普通型COVID-19患者，阿那白滞素治疗组各项指标均无明显改善，包括WHO临床进展评分（WHO-CPS）、28 d病死率、90 d病死率等^[23]。欧洲的一项研究以血清可溶性尿激型纤溶酶原激活物受体（su-PAR）升高（≥6 ng/mL）为指标选取了130例存在呼吸衰竭风险患者，阿那白滞素治疗组具有明显优势：与对照组相比，严重呼吸衰竭的发生率减少、28 d病死率降低、血清IL-6、sIL-2R水平降低、SOFA评分和WHO-CPS评分较低^[24]。Ⅲ期临床试验SAVE-MORE同样选取了594例血清su-PAR≥6 ng/mL的患者，其中阿那白滞素治疗组28 d平均WHO-CPS评分、SOFA评分低于对照组，且28 d病死率较低，住院时间缩短^[25]。

以上研究表明，阿那白滞素可以降低发生呼吸衰竭的风险，但对于已经发生了呼吸衰竭的重症COVID-19患者，阿那白滞素的治疗效果仍有待进一步验证。

3.4 康复期血浆

使用康复期血浆治疗病毒感染性疾病的历史由来已久。COVID-19康复患者外周血中存在SARS-CoV-2特异性抗体，能识别并阻断病毒向细胞入侵。

新英格兰医学杂志发表了一项临床研究，使用含不同滴度抗体的康复期血浆治疗非机械通气普通型患者，发现输注IgG抗体滴度高的康复期血浆更加有益，患者死亡风险降低^[26]。但是，COVID-19康复者的血浆中抗体滴度差异较大，而且同一患者体内抗体滴度也呈动态变化，目前测定方法和标准尚未统一，因此难以得到成份稳定且有效的血浆制品，给临床研究和治疗带来了不确定性。此外，病程较长或重症患者，体内已经产生大量抗体，使用康复期血浆是否有效尚不可知。

3.5 间充质干细胞

间充质干细胞（MSC）具有向多种免疫细胞分化的潜能，同时还可以通过分泌富含miRNA和活性蛋白的外泌体参与调节免疫反应。在小鼠ARDS模型中证实，输注的MSCs快速在肺组织内聚集，减少肺内中性粒细胞浸润，促进肺泡上皮屏障修复^[27]。

临床研究发现COVID-19患者在输注MSCs后淋巴细胞数目增加，而过度活化的T淋巴细胞、NK细胞等在3~6 d后消失，C反应蛋白、TNF-α含量下降，IL-10水平升高，说明体内过度炎症反应得到控制^[28]。有学者进一步将MSCs中提取的外泌体输入COVID-19患者体内，结果同样有效，患者症状缓解，外周血淋巴细胞计数回升^[29]。以上试验均未发现明显不良反应，但目前样本量均有限，期待进一步临床研究证实其治疗COVID-19的有效性。

3.6 中药

我国在治疗COVID-19方面的独到之处是中医药的应用，在新冠诊疗方案中给出中医辩证方法，并推荐了传统方剂和中成药。如莲花清瘟颗粒、血必净注射液、热毒宁注射液等。其中，血必净注射液用于重症、危重症COVID-19，可以控制全身炎症反应综合征^[30]。中药的有效成分复杂，具体作用靶点和调控途径有待澄清，但作为辅助治疗手段是我国COVID-19防治的一大特色。

4 结语

SARS-CoV-2感染导致重症肺炎的机制仍未完全阐明。以脓毒症诊治的思路看待重症COVID-19，我们不能忽视机体自身免疫反应的重要作用。SARS-Cov-2所致重症COVID-19与细菌感染诱发的脓毒症有共通点，也有其独特之处。

在充分认识重症COVID-19特有免疫反应规律的基础上，寻找恰当的临床生化和免疫评估指标，以此为依据指导免疫调理治疗，对纠正重症患者免疫功能紊乱、改善预后具有积极作用。

此外，我们仍然提倡多靶点联合调控的免疫调节治疗理念。根据患者个体化免疫状态，靶向拮抗促炎因子，改善免疫细胞功能，重建机体免疫稳态，精准选择具有针对性的联合治疗方案才能做到有的放矢，事半功倍。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突