炎症是指具有血管系统的活体组织对感染或非感染损伤因子所产生的识别、清除和修复的系列防御反应过程，急性炎症主要表现为红、肿、热、痛和功能障碍^[1]。依据致炎病因不同，分为感染性炎症和无菌性炎症^[2]。前者常由细菌、病毒、真菌、寄生虫等病原体感染所致；后者由组织细胞损伤所致，常见于创伤、烧伤、急性胰腺炎（acute pancreatitis, AP）、大手术后、缺血- 再灌注损伤、呼吸机相关肺损伤等非病原体感染所致的炎症^[2]。临床上两者可同时存在，如开放性创伤、AP中后期并发胰腺坏死感染等。尽管感染性炎症和无菌性炎症在致炎机制、临床表现及转归方面存在很多共性，但是两者在发病机制、临床诊治等也存在诸多不同之处。临床上准确区别感染性炎症和无菌性炎症极其重要，尤其是涉及抗微生物药物合理使用。因此，充分认识感染性炎症和无菌性炎症的共性和差异，及时做出正确处理，对实施目标导向精准治疗具有重要临床意义。

1 感染性炎症和无菌性炎症发病机制的异同

炎症可由固有免疫和获得性免疫介导。固有免疫作为机体免疫防御的第一道防线，在急性炎症反应中居于主导地位。

1.1 相似之处 1.1.1 炎症发生机制

炎症是机体对各种损伤因素发生免疫应答反应的外在表现形式。感染所致炎症反应有相对明确的发病机制。致病微生物的病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns, PAMP）如脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）、肽聚糖等可被免疫细胞细胞膜和（或）细胞质内的模式识别受体（pattern recognition receptors, PRR）识别，从而启动炎症反应。经典PRR包括Toll样受体（Toll-like receptors, TLR）、NOD样受体、视黄酸诱导基因1样受体和C型凝集素受体等。LPS是革兰阴性菌细胞壁重要组分，通过与其受体TLR4结合，经过细胞内信号转导途径诱导核转录因子-κ B等活化，导致单核巨噬细胞、中性粒细胞等产生、分泌白介素（interleukin, IL）-1、IL-6和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α等细胞因子，产生红肿热痛等炎症表现^[1]。革兰阳性菌细胞壁成分肽聚糖、病毒等通过核酸分别与相应PRR结合，启动相应转录因子活化和促炎细胞因子合成^[2]。

与感染性炎症相似，非感染性损伤因素如组织细胞坏死后，释放某些内源性损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMP），包括热休克蛋白、高迁移率族蛋白-1（high mobility group box 1, HMGB1）、透明质酸片段、三磷酸腺苷等，同样可作为配体与固有免疫细胞或实质细胞相应的PRR结合，启动炎症反应^[3]。HMGB1、热休克蛋白、细胞外基质降解产物如透明质酸等，可以作为TLR4的非典型内源性配体，通过TLR4刺激免疫细胞分泌促炎因子，介导新冠肺炎相关损伤^[4]。可见，感染性炎症和无菌性炎症均可通过活化相似的固有免疫通路导致炎症反应。

1.1.2 均可存在免疫抑制

感染性炎症和无菌性炎症早期固有免疫活化后都存在负反馈调控机制。脓毒症早期全身性免疫活化通常伴随较长期的固有免疫和获得性免疫抑制^[5]。在基因转录水平编码促炎细胞因子、其他急性期蛋白和细胞因子受体的基因表达下调，同时抗炎细胞因子、细胞因子抑制剂合成及释放增加，加上神经内分泌反应、胆碱能抗炎通路，抗原提呈分子表达下调等，这种负反馈调控的目的可能在于避免过度炎症反应和随之而来的组织器官损伤^[6]。然而，炎症反应负反馈调控机制异常可致免疫功能抑制，从而增加感染易感性。

无菌性炎症亦可继发免疫抑制。有研究者观察严重创伤患者的初始免疫反应，发现早在创伤后30 min，体外LPS刺激后产生TNF能力即下降^[7]。这种非常早期的反应很可能反映了机体生理性代偿反应；入院时和D3人白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）-DR表达持续减少的患者更有可能发生继发性感染。Tamulyte等^[8]应用床旁流式细胞仪定量评估110例外科重症患者（感染、创伤、大手术后等）外周血单核细胞HLADR表达水平，发现根据HLA-DR阈值，大量重症患者入院时已出现HLA-DR表达显著降低，且与危重病原因无关，提示重症患者免疫抑制可能是普遍现象。

1.1.3 基因组学变化

基因组学研究证实感染性炎症和无菌性炎症具有相当程度类似的病理生理基础。研究显示，无菌性炎症（创伤、烧伤）和脓毒症患者外周血白细胞有93% 的基因表达呈相同方向变化，脓毒症时大多数升高的细胞因子和趋化因子也在无菌性炎症时活化^[9]。Xiao等^[10]通过检测外周血白细胞基因组表达发现，创伤后即刻（4~12 h内）全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）相关基因表达变化与细菌内毒素注射的志愿者外周血白细胞变化类似，两者主要区别在反应的持续时间。源于Glue Grant数据库的研究显示，人体多种炎症疾病（包括感染和非感染，如烧伤、创伤、感染、脓毒症、急性呼吸窘迫综合征）外周血白细胞基因表达有相当程度上的相似性^[11]，证实感染和非感染所致炎症性疾病基因表达发方面具有相当程度类似的病理生理基础。

1.1.4 均可导致器官损伤

理想情况下，机体平衡的促炎和抗炎反应可迅速清除病原体或损伤碎片，并诱导有效的组织修复。失调的感染性炎症和无菌性炎症均可致器官损伤。脓毒症是多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome, MODS）最常见的诱因。与脓毒症类似，急性无菌性炎症如AP、烧伤、创伤等在严重情况下同样可诱导分布性休克和MODS^[12]，提示两种类型炎症有类似的表型反应，器官损伤是这些类似信号通路所致的共同特征和最终结局。炎症致MODS机制可能涉及大量细胞因子和趋化因子分泌、蛋白酶、自由基、实质细胞损伤或凋亡等复杂的相互作用^[13]。

1.2 不同之处

感染性炎症和无菌性炎症在炎症启动、发生和消退中仍存在诸多不同之处。

1.2.1 配体- 受体- 信号通路中的不同

尽管在受体、信号通路与功能呈高度相似性，仍存在诸多不同。⑴触发炎症反应的配体不同：分别为外源性病原体来源PAMP、损伤组织细胞及细胞间质释放内源性DAMP。⑵ DAMP可以与非PRR的受体结合，如晚期糖基化终末产物受体、离子通道、G蛋白偶联受体等，启动下游信号转导通路^{[2, 14]}。⑶炎症反应程度有所不同，DAMP较对应的PAMP诱导较弱的固有免疫活化，并促进比PAMP更强的全身性凝血改变^[15]。详细研究不同的配体、受体及相关信号通路分子等相关机制，有可能设计和开发出更具有靶向性、特异性及不良反应更小的治疗药物。

1.2.2 基因表达差异性

尽管感染性炎症和无菌性炎症基因表达存在很大程度相似性，仍有各自特异的基因表达谱。有研究纳入90例SIRS患者，其中45例是无菌性炎症所致SIRS，45例为脓毒症前SIRS，所有患者每日采集全血进行基因表达分析，发现在临床脓毒症发生前0~48 h有12 783个基因（23.4%）在感染性和无菌性SIRS之间有差异表达，这些基因功能上分为4个模块，涉及固有免疫、细胞因子受体、T细胞分化和蛋白质合成调节。结果提示与无菌性SIRS不同，脓毒症具有相对独特的基因表达谱，在临床脓毒症表型的表达之前明显呈现^[16]。可见，通过对危重SIRS患者的高通量寡核苷酸微阵列分析，发现脓毒症具有不同于无菌性炎症所致SIRS的特异基因表达谱。

1.2.3 生物学意义有所不同

机体对感染和无菌性组织损伤所致的炎症反应可能存在不同的生物学意义，感染和组织损伤在性质上对机体是不同的挑战。机体启动感染性炎症的目的主要是发挥免疫防御功能，清除病原体，保护机体免受感染；而组织损伤时启动无菌性炎症的主要目的是促进组织修复^[17]。详细分析这两种情况下炎症介质有助于阐明感染和组织损伤所诱导的不同炎症反应特征。

2 感染性炎症和无菌性炎症临床特征的异同 2.1 相似之处 2.1.1 炎症相关表型

感染性炎症和无菌性炎症临床表型上存在许多重叠之处。创伤、烧伤、痛风等患者即便不伴有感染，也常出现红肿热痛等急性炎症表现。严重感染和非感染炎症均可导致急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）、休克、急性肾损伤等器官功能障碍。一项前瞻性临床队列研究观察到，严重感染所致ARDS与非感染所致ARDS在诊断时，肺损伤评分、血pH、PaO₂/FiO₂无明显差异^[18]。另一项临床多中心回顾性研究也发现，ICU中严重脓毒症和严重非感染全身性炎症反应发生率分别为20% 和28%，两组ICU病死率、28 d病死率和住院病死率无明显差异^[19]，提示ICU中严重无菌性炎症临床特征与脓毒症有相似之处。

2.1.2 继发感染风险增加

脓毒症和创伤等无菌性炎症均可继发免疫抑制，导致继发性感染风险增加。一项多中心临床队列研究发现，患者外周血单核细胞HLA-DR表达下降与脓毒症风险显著升高相关^[20]。近期一项Meta分析也显示，脓毒症患者出院后30 d再住院率高达21.4%，感染是再住院最常见的原因^[21]。另一项纳入63例AP患者的前瞻性观察性研究发现，AP患者早期（发病24 h）外周血CD4⁺T细胞表达程序性细胞死亡蛋白（programmed cell death protein, PD）-1、单核细胞表达PD-1配体明显升高，多变量回归分析发现单核细胞表达PD-1配体升高是AP患者后期继发感染的独立危险因素^[22]。可见，感染和无菌性炎症中后期继发感染风险均升高。

2.2 不同之处 2.2.1 临床特征存在的差异

尽管感染和无菌性炎症临床表现存在相似性，但仍有重要差异。Dulhunty等^[19]观察到，与脓毒症相比，ICU严重非感染全身性炎症反应患者达器官衰竭高峰时间更短(0.67 d vs. 0.91 d，P=0.004)，持续时间短(3.6 d vs. 5.6 d，P < 0.001)，住ICU时间短(4.1 d vs. 5.8 d，P < 0.001)。近年研究已发现脓毒症、ARDS等临床综合征存在不同亚表型，对这些亚表型进行准确界定并制定目标导向治疗，有可能进一步改善重症患者预后。Sheu等^[18]比较脓毒症和非感染所致ARDS患者临床特征，发现脓毒症相关ARDS患者3 d（P=0.018）、7 d（P=0.004）和14 d（P=0.004）较非感染所致ARDS患者PaO₂/FiO₂明显降低；脓毒症相关ARDS患者60 d病死率明显高于非感染所致ARDS（38.2% vs. 22.6%，P=0.016），成功拔管率较低(53.6% vs. 72.6%，P=0.005)，住ICU时间较长(P < 0.001)，提示严重感染相关ARDS疾病严重程度较高，肺损伤恢复较差，成功拔管率较低，病死率较高。可见，重症感染性炎症和无菌性炎症在病情严重度等方面可能存在差异。

2.2.2 感染是否发生迁徙、播散的差异

感染性炎症时，当机体局部屏障功能破坏，免疫防御功能已无法清除感染的微生物，病原体可以突破屏障由原发感染灶播散入血，造成血流感染。致病微生物入血后随血液循环至全身各器官，可迁移到各组织器官继续生长、繁殖，形成转移性感染灶^[23]。临床研究发现，血流感染患者较不伴血流感染的重症感染患者入住ICU和住院时间明显延长，住院费用增加，且ICU病死率显著高于不伴血流感染的患者^[24]。然而，单纯无菌性炎症可能释放DAMP入血，但不涉及血流播散及形成迁徙性病灶。

2.2.3 病原学检测

病原学检测对于明确感染诊断至关重要，微生物学诊断的主要“金标准”是病原微生物培养。目前临床常用的病原学诊断工具，如微生物培养，通常需要一段检测时间，且敏感度低。即便培养阳性，也需要鉴别是否为污染、定植或感染。最近，应用二代测序技术对合格样本进行测序，可在短时间内快速准确识别微生物病原体，现已迅速而广泛应用于临床微生物诊断，为急危重症和疑难感染提供了非常有价值的诊断途径^[25]。然而，临床上反复多次病原学检测特别是宏基因组测序，对于排除感染性炎症具有一定的阴性预测值^[25-26]。

2.2.4 生物标记物

目前认为，C反应蛋白、IL-6等在鉴别感染和非感染性炎症中特异性不高，但PCT可能在鉴别脓毒症和无菌性炎症中有一定价值^[27]。最近一项回顾性临床研究发现，动态观察多发伤患者外周血HMGB1、降钙素原及可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体变化趋势，有助于预测创伤后并发脓毒症，且单指标中以降钙素原诊断效能最高（AUC=0.902、敏感度84.51%、特异度88.37%）^[28]。一项单中心队列研究通过检测SIRS患者入院后48 h的髓过氧化物酶，发现脓毒症和感染性休克患者血髓过氧化物酶水平明显高于非感染性SIRS患者（分别为60 ng/mL和43 ng/mL，P=0.002），髓过氧化物酶水平与30 d病死率相关（P=0.032），提示髓过氧化物酶最终可以帮助鉴别脓毒症和预测死亡^[29]。研究发现重症患者中脓毒症和非感染性SIRS的循环微小RNA水平差异有统计学意义^[30]，然而还需要临床研究进一步验证。

3 感染性炎症和无菌性炎症治疗的异同 3.1 相似之处 3.1.1 积极控制原发病

控制原发疾病是重症患者治疗的关键，应重视原发疾病的处理。清创、引流、手术等本质是尽可能减少PAMP和（或）DAMP释放，减轻炎症反应。对于感染性炎症，必须积极引流感染灶和应用有效抗生素。若为创伤、烧伤等无菌性炎症患者，则应积极清创手术，清除无菌坏死组织，并预防感染的发生。对于呼吸机相关肺损伤，实施小潮气量为核心的肺保护性通气策略是减轻肺损伤的关键治疗措施。对于合并重度失血性休克、有持续出血和凝血病征象的严重创伤患者，推荐实施损伤控制性手术，采用快捷、简单的操作及时控制伤情进一步恶化，从免疫学角度上讲是限制DAMP等大量释放，打断恶性循环^[31]。

3.1.2 抗炎和免疫调节治疗

鉴于炎症反应是两者共同存在的基础，病程中均可发生免疫抑制，因此抗炎和免疫调节治疗理应有其一席之地，这是目前炎症临床研究领域尚未回答的关键问题之一。临床上准确的免疫功能评估是免疫调节治疗的前提和基础。根据重症患者免疫功能及炎症反应状态，遴选合适的对象，给予恰当的药物、给药途径、剂量和疗程，从而实施个体化、精准的目标导向免疫调节和抗炎治疗，进而可能改善患者预后^[5]。

3.1.3 积极器官功能支持治疗

严重感染性炎症和无菌性炎症均可导致多器官损伤。积极器官功能支持治疗，阻断器官功能障碍进展，纠正氧供与氧耗失衡，是帮助重症患者度过急性期的关键。

3.2 不同之处

临床上早期、准确鉴别感染与无菌性炎症对于合理应用抗生素类药物至关重要。因为对于感染患者，恰当引流联合合理的抗菌治疗是感染性炎症治疗的基石，及时合理应用抗微生物药物可以挽救生命。然而，抗微生物治疗对无菌性炎症是无益的，而且可诱发耐药菌的产生，这也是准确区分两者的关键意义所在。

4 结语

临床上感染性和无菌性炎症有时难以完全分开，甚至可相互转化。如创伤、烧伤等无菌性炎症往往可致屏障功能破坏或免疫抑制，损害对入侵微生物的固有防御能力，容易继发感染。反过来，感染常常致组织细胞损伤、死亡，释放大量DAMP，进一步加重全身炎症反应，最终导致脓毒症和器官功能障碍。如新冠肺炎既可以通过PAMP，也可以通过感染的细胞或损伤的细胞释放大量DAMP如HMGB1诱导PRR，介导肺部炎症损伤^[4]。感染性炎症和无菌性炎症、不同部位的感染性炎症、不同性质的无菌性炎症之间产生复杂交互作用，在炎症反应不同阶段角色有所不同，产生不同的效应，临床应仔细动态评估^[2]。

综上所述，感染性炎症和无菌性炎症在炎症发生机制及临床特征等方面存在诸多共性，也有许多不同点，两者可相互转化。感染性炎症需要尽快应用恰当经验性抗微生物药物治疗以清除感染，但给无菌性炎症应用抗生素显然弊大于利。充分认识感染性炎症和无菌性炎症的共性和差异，对实施目标导向精准治疗具有重要临床意义。

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