2. 上海交通大学附属第六人民医院呼吸内科,200233
肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism,PTE)由来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致,以肺循环和呼吸功能障碍为主要病理生理特征和临床表现[1],多继发在既往有长期卧床、骨折、恶性肿瘤、下肢深静脉血栓等基础疾病患者中[2-3]。随着对此疾病认识和诊治水平的提高,急性PTE住院病死率逐年下降[4-5]。如果不及时治疗,静脉血栓栓塞的病死率高达25%,但治疗后可降至1%~5% [6]。在临床中可见部分老年精神疾病患者服用抗精神类药物治疗过程中出现PTE。本文收集2013年01月至2020年10月在呼吸科住院确诊的精神疾病患者在服用抗精神药物治疗过程中发生PTE患者7例,探讨这类患者的临床表现,为其诊治和预防提供依据。
1 资料与方法 1.1 一般资料收集2013年01月至2020年10月在呼吸科住院并经CT肺动脉造影(肺CTPA)确诊PTE患者273例,其中基础有精神疾病,在给予抗精神药物治疗过程中发生肺栓塞患者7例; 所有PTE的诊断参照2019年欧洲呼吸病学肺栓塞诊治指南中的诊断标准[1]。本研究经过医院伦理委员会审议通过(伦理批号:DY-KY-2019012)。所有患者均签署知情同意书。
1.2 方法回顾性记录患者性别、年龄、基础疾病、主要症状、动脉血气分析、血浆D-二聚体、凝血功能全套如凝血酶原时间(PT)、国际标准比值(INR)、部分凝血酶原时间(APTT)、纤维蛋白原(Fbg)、心电图、下肢静脉超声、CTPA、血栓分布、治疗及转归等。
1.3 统计学方法采用SPSS 22. 0统计软件进行分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差(Mean±SD)表示,采用成组t检验,以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般情况本组7例患者入院前均长期给与抗精神类药物治疗,目前精神状态良好。7例患者中女性6例,男性1例。其中1例男性和2例女性患者有高血压病,平素服用降压药物治疗,余4例患者均无其他基础疾病,1例患者出现下肢水肿,余6例患者均无下肢疼痛、肿胀等不适,所有患者均无活动性肿瘤、近期骨折、长期卧床等; 所有7例患者服用抗精神类药物之前,均无呼吸困难、下肢水肿等不适; PTE发病时临床症状多以头晕、晕厥、胸闷为主。7例患者一般临床资料见表 1。
序列 | 性别 | 年龄(岁) | 发病时间 | 职业 | 吸烟史 | 基础疾病 | 精神疾病病程 | 症状 | 服药情况 | 体征 |
1 | 男 | 74 | 2 h | 退休 | 有 | 高血压病10年,口服卡托普利25 mg,3次/d,阿司匹林片100 mg,1次/d; 血压控制尚可 | 5年 | 晕厥 | 舍曲林50 mg/d,服药5年; 劳拉西泮0.25 mg/d,服药6月; | 无 |
2 | 女 | 67 | 1 d | 家务 | 无 | 无 | 5年 | 胸闷、晕厥 | 米氮平15 mg/d,服药5年 | 无 |
3 | 女 | 69 | 4 h | 退休 | 无 | 8年 | 头晕、晕厥 | 米氮平15 mg,口服,1次/d,服药8年; | 无 | |
4 | 女 | 72 | 5 d | 家务 | 无 | 无 | 7年 | 头晕、胸闷 | 多塞平25 mg,口服,3次/d,服药7年 | 无 |
5 | 女 | 71 | 7 d | 家务 | 无 | 高血压病2年,不规律口服氨氯地平片5 mg 1次/d; 血压控制不详 | 2年 | 头晕、晕厥、乏力 | 富马酸喹硫平0.1 g,口服,1次/d,服用2年; 丙戊酸钠0.25 g,口服,每晚1粒,间断服用3月 | 无 |
6 | 女 | 69 | 3 d | 家务 | 无 | 高血压病5年,不规律口服左旋氨氯地平片2.5 mg 1次/d、厄贝沙坦氢氯噻嗪片1粒1次/d; 血压控制不详 | 3年 | 胸闷、乏力 | 多塞平25 mg,口服,3次/d,服药3年 | 下肢水肿 |
7 | 女 | 78 | 1 h | 农民 | 无 | 无 | 7年 | 头晕、晕厥 | 利培酮4 mg/日; 艾司唑仑片1 mg/d,服药7年 | 无 |
在实验室检查中,患者均有D-Dimer升高,且有不同程度的PaO2及PaCO2降低,心电图提示有ST-T改变,所有患者入院确诊PTE时行下肢血管超声提示均无下肢静脉血栓,血栓分布差异无统计学意义。7例患者辅助检查结果,见表 2。
序列 | PT (s) | APTT(s) | INR | D-D (mg/L) | pH | PaO2 (mmHg) | PaCO2 (mmHg) | ST-T改变 | 下肢血栓 | 肺动脉高压 | 肺血栓部位 |
1 | 11.6 | 26.4 | 1.00 | 1.1 | 7.49 | 74.9 | 32.9 | V3-6 T波倒置 | 无 | 无 | 双肺动脉主干及左右肺动脉分支栓塞 |
2 | 10.9 | 30.0 | 0.99 | 1.6 | 7.45 | 70.1 | 31.9 | V3-6 ST水平压低0.05-0.1 mV | 无 | 无 | 右肺动脉主干及左右肺动脉分支栓塞 |
3 | 11.0 | 24.8 | 0.94 | 2.5 | 7.41 | 88 | 40.4 | I、II、aVL、V3-6 T波低平 | 无 | 无 | 左下肺动脉栓塞 |
4 | 13.5 | 26.6 | 1.19 | 1.86 | 7.44 | 72 | 35.0 | V3-6 T波倒置 | 无 | 轻度 | 双肺动脉主干及左右肺动脉分支栓塞 |
5 | 11.3 | 27.6 | 0.97 | 3.86 | 7.36 | 75 | 32.1 | V3-6 T波低平 | 无 | 无 | 右肺动脉主干及右肺动脉分支栓塞 |
6 | 11.8 | 27.3 | 1.00 | 1.89 | 7.43 | 81 | 36.0 | V3-6 T波倒置 | 无 | 无 | 左肺动脉主干及左肺动脉分支栓塞 |
7 | 12.6 | 30.5 | 1.05 | 2.9 | 7.44 | 72.1 | 32.5 | V3-6 T波低平 | 无 | 无 | 右肺下叶动脉栓塞 |
注:PT:凝血酶原时间; APTT:部分凝血酶原时间; INR:国际标准化比值; D-D:D二聚体; PaO2:动脉血氧分压; PaCO2:动脉血二氧化碳分压 |
7例患者在确诊PTE后,均继续给予口服抗精神类药物。7例PTE患者中,3例患者予以低分子肝素以每10 μL/(kg·12 h)皮下注射,序贯用口服抗凝剂华法林,低分子肝素与华法林重叠应用4~5 d,当连续2 d测定INR达到2.0~3.0时,停用低分子肝素,单独口服华法林治疗,根据INR监测结果及时调整华法令使用剂量; 4例患者给予利伐沙班20 mg口服抗凝治疗。其中服用华法林抗凝治疗中出现牙龈出血者1例,服用利伐沙班治疗中出现牙龈出血1例,余5例无咯血、皮下血肿、消化道出血或颅内出血等。随访3~6个月,复查肺CTPA提示6例血栓吸收完全,1例部分吸收。所有患者抗凝治疗后无晕厥、胸闷、胸痛、呼吸困难等不适,复查凝血功能均正常。见表 3。
序列 | 抗凝治疗药物 | 治疗时间(月) | 抗凝并发症 | 复查CTPA | 预后 |
1 | 低分子肝素联合华法林 | 3 | 无 | 有 | 吸收完全 |
2 | 利伐沙班 | 3 | 无 | 有 | 吸收完全 |
3 | 低分子肝素联合华法林 | 3 | 无 | 有 | 吸收完全 |
4 | 低分子肝素联合华法林 | 6 | 牙龈出血 | 有 | 部分吸收 |
5 | 利伐沙班 | 3 | 无 | 有 | 吸收完全 |
6 | 利伐沙班 | 3 | 牙龈出血 | 有 | 吸收完全 |
7 | 利伐沙班 | 3 | 无 | 有 | 吸收完全 |
我国精神分裂症等精神病性障碍患者近1 000万[7],患者病情迁延难愈、功能受损严重[8]。目前常见精神疾病包括精神分裂症和抑郁症等。根据抗精神失常药的临床用途可分为抗精神病药、抗抑郁药、抗狂躁药和抗焦虑药。
抗精神病药分为经典抗精神病药物和非典型抗精神病药。传统的经典抗精神病药物有氯丙嗪、舒必利、奋乃静、氟哌啶醇等,它们主要以阻断多巴胺D-受体发挥作用。非典型第二代药物有氯氮平、利培酮、奥氮平等,这类药物为5-羟色胺(5-HT)、多巴胺D。双受体拮抗剂[9]。
然而抗精神类药物会出现相应不良反应。有研究显示,典型抗精神病药物通过增加血小板的聚集引起高凝状态[10]或通过高催乳素血症[11]间接地引起高凝状态。而非典型抗精神病药物如奥氮平、利培酮拮抗5-HT受体,引起5-HT增加,激发血小板聚集增加,从而增加血栓形成的危险性[12]。
在本组7例患者均未发现PTE常见的继发性危险因素如骨折、创伤、肿瘤、感染、下肢深静脉血栓等,因病例为回顾性研究,未能行相关性抗凝血酶及蛋白C、蛋白S等检测,但患者均为老年发病,且无肝、肾、心功能不全表现,故原发性PTE不考虑。7例患者均患有精神病史数年,长期给予抗精神类药物口服控制病情,除3例患者有高血压病史给与降压药物治疗外,余患者均无其他相关基础疾病或体征,故不能排除PTE的发生可能与长期口服抗精神类药物相关。7例患者均为老年人,可能由于抑郁症服用药物导致老年人日常活动量减少,下肢肌肉组织松弛、萎缩致肌张力降低,静脉血液淤滞有关; 同时老年人由于静脉扩张,纤维蛋白原水平升高,血抗凝血酶-3水平下降,对纤维蛋白的溶解反应降低,致血液高凝状态。肺栓塞指南显示老年为肺栓塞的高危因素之一。
本组数据中,有6例患者为女性,可能与女性容易发生精神疾病或抑郁症有关,也可能因为女性患者容易出现体内激素水平异常,加上抗精神类药物会增加垂体催乳素的分泌,导致高催乳血症,而研究显示催乳素是血小板的激动剂,因而容易诱发血栓形成[7]。
本组患者中,临床症状多以晕厥、头晕为主诉。有研究显示肺栓塞患者中,晕厥发生率为10%~22%[13],可能提示血流动力学不稳定; 中枢性灌注不足,心脏功能障碍或心律失常和血管迷走神经抑制等[14]。7例患者在确诊肺栓塞前均就诊于神经内科,在排除脑血管疾病过程中,因发现血D-Dimer升高,伴有PaO2和/或PaCO2降低时,行肺CTPA检查时明确肺栓塞而转入呼吸科就诊。这可能因抗精神疾病药物致患者对外界事物反应缓慢,对症状描述不清,家属对患者病情发展不甚了解,故而导致诊断时间延长。所有患者诊断明确后均给予低分子肝素、华法令、利伐沙班等抗凝治疗,所有患者均未出现颅内出血等严重并发症。
本组7例患者均有静坐或静卧制动时间长、不主动表达各种临床症状等,容易出现PTE误诊或漏诊,故而预防PTE的发生非常重要。首先,应当对PTE的危险因素充分了解,应当在应用抗精神类药物治疗同时,应采取预防措施,包括肢体锻炼,穿弹性长筒袜等,必要时根据深静脉血栓Padua评分标准,对高危患者给予预防性使用抗凝药物治疗[15]。其次,加强对PTE的认识了解,当患者出现下肢肿胀、疼痛,胸闷、胸痛或呼吸困难时,尤其是静坐时间长后出现下肢肿胀等时,应引起高度重视,进行详细的体格检查,必要时进行下肢多普勒超声检查、肺CTPA检查等,及时排除。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
[1] | Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS)[J]. Eur Heart J, 2020, 41(4): 543-603. DOI:10.1093/eurheartj/ehz405 |
[2] | Bui PV, Moualla M, Upson DJ. A possible association of diindolylmethane with pulmonary embolism and deep venous thrombosis[J]. Case Rep Med, 2016, 2016: 7527098. DOI:10.1155/2016/7527098 |
[3] | 高伟波, 石茂静, 窦丽稳, 等. 110例急性肺栓塞溶栓患者临床分析[J]. 中华急诊医学杂志, 2020, 29(3): 398-403. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2020.03.018 |
[4] | 中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组, 中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会, 全国肺栓塞与肺血管病防治协作组. 肺血栓栓塞症诊治与预防指南[J]. 中华医学杂志, 2018, 98(14): 1060-1087. DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.14.007 |
[5] | de Miguel-Díez J, Jiménez-García R, Jiménez D, et al. Trends in hospital admissions for pulmonary embolism in Spain from 2002 to 2011[J]. Eur Respir J, 2014, 44(4): 942-950. DOI:10.1183/09031936.00194213 |
[6] | 刘岩, 腾飞, 何新华, 等. 红细胞计数和纤维蛋白原联合血小板计数预测急性肺栓塞危险分层的价值[J]. 中华急诊医学杂志, 2020, 29(6): 829-834. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2020.06.018. |
[7] | Huang Y, Wang Y, Wang H, et al. Prevalence of mental disorders in China: a cross-sectional epidemiological study[J]. Lancet Psychiatry, 2019, 6(3): 211-224. DOI:10.1016/s2215-0366(18)30511-x |
[8] | CSNP精神病性障碍研究联盟全体成员, 张天宏. 中国精神病临床高危综合征早期识别和干预: CSNP精神病性障碍研究联盟专家共识(2020版)[J]. 中国神经精神疾病杂志, 2020, 46(4): 193-199. DOI:10.3969/j.issn.1002-0152.2020.04.001 |
[9] | 杨继羊, 崔向丽, 吴新安. 抗精神失常药致急性肺栓塞2例[J]. 中国药物警戒, 2019, 16(6): 383-384. DOI:10.19803/j.1672-8629.2019.06.015 |
[10] | Axelsson S, Hägg S, Eriksson AC, et al. In vitro effects of antipsychotics on human platelet adhesion and aggregation and plasma coagulation[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol, 2007, 34(8): 775-780. DOI:10.1111/j.1440-1681.2007.04650.x |
[11] | Wallaschofski H, Eigenthaler M, Kiefer M, et al. Hyperprolactinemia in patients on antipsychotic drugs causes ADP-stimulated platelet activation that might explain the increased risk for venous thromboembolism: pilot study[J]. J Clin Psychopharmacol, 2003, 23(5): 479-483. DOI:10.1097/01.jcp.0000088914.24613.51 |
[12] | Borras L, Eytan A, de Timary P, et al. Pulmonary thromboembolism associated with olanzapine and risperidone[J]. J Emerg Med, 2008, 35(2): 159-161. DOI:10.1016/j.jemermed.2007.07.074 |
[13] | Miniati M, Cenci C, Monti S, et al. Clinical presentation of acute pulmonary embolism: survey of 800 cases[J]. PLoS One, 2012, 7(2): e30891. DOI:10.1371/journal.pone.0030891 |
[14] | Ozyurt S, Ozsu S, Erbay M, et al. Syncope as a subject of the risk assessment of pulmonary thromboembolism to be used for: a cross-sectional study[J]. Clin Respir J, 2018, 12(6): 2136-2140. DOI:10.1111/crj.12784 |
[15] | Barbar S, Noventa F, Rossetto V, et al. A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism: the Padua Prediction Score[J]. J Thromb Haemost, 2010, 8(11): 2450-2457. DOI:10.1111/j.1538-7836.2010.04044.x |