2021, Vol. 30
心源性休克(cardiogenic shock, CS)是指由于心脏功能极度减退，导致心输出量显著减少并引起严重的急性周围循环衰竭的一组临床综合征，它是严重的心律失常及任何心脏病的终末期表现[1]。导致CS的病因众多，除了心脏本身的原因，如急性心肌梗死、结构性心脏病、心肌炎、心脏电活动异常等，还包括心脏外的原因，如肺栓塞、肺动脉高压、脓毒症、药物中毒[2]等。近年来，在CS的诊断方法和评估预后方面取得了一些进展[3]，但主要集中在急性心肌梗死介入术后或心脏外科术后所致的CS的预后评价[4-6]，而对于CS患者的全因病死率及预后评估的研究较少。此外，CS患者治疗的选择上仍然是一项挑战[7]。针对CS患者的救治措施较多，除了传统的强心、利尿、扩血管等药物治疗外，还包括针对病理生理及脏器支持的镇静、机械通气、血液净化，以及针对病因的溶栓、冠脉介入、心脏起搏器、冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting, CABG)、主动脉内球囊反搏(intra-aortic balloon pump，IABP)、体外膜肺、心室辅助(ventricular assist device, VAD)，甚至心脏移植。在众多治疗中，哪些措施可以明显降低CS患者的全因病死率是值得深入探讨的问题。
eICU合作研究数据库v2.0(eICU collaborative research database, eICU-CRD v2.0)是由飞利浦集团与麻省理工学院计算生理学实验室合作创建的大型公共数据库，该数据库由来自美国大陆的许多ICU的数据组成，涵盖了2014年和2015年入住重症监护室(intensive care unit, ICU)的二十余万例患者详尽的临床数据[8]。本研究利用该多中心、大样本临床数据库，回顾性研究影响CS患者院内死亡的因素，为CS患者的预后评估及治疗提供参考意见。
1 资料与方法 1.1 数据库来源本研究利用eICU-CRD v2.0数据库进行一项回顾性队列研究，鉴于本数据库中的所有患者记录均是匿名的，故本研究审查委员会认为无需对个体患者进行知情同意。目前eICU-CRD v2.0于2018年5月17日发布，数据库包含2014年至2015年美国大陆多家ICU涉及200 859例患者的临床数据。本研究中通信作者完成了“保护人类受试者”的培训并取得了该数据库的使用权限(认证号: 36026306)。
1.2 一般资料所有研究对象均来源于eICU-CRD v2.0数据库，纳入标准：①年龄≥18岁; ②诊断为CS; 排除标准：①性别、年龄、身高与体质量其中之一缺失，急性生理学与慢性健康状况评分Ⅳ(acute physiology and chronic health evaluation score Ⅳ, APACH-Ⅳ)、首次简化急性生理学评分Ⅱ(simplified acute physiology scoreⅡ，SAPS-Ⅱ)缺失; ②ICU结局、出院结局缺失。
1.3 数据提取本研究中的所有数据均采用结构化查询语言脚本和Navicat for PostgreSQL 11.2.9软件从数据库中提取[7]。提取的变量包括：①基本资料：性别、年龄、身高、体质量、APACH-Ⅳ、SAPS-Ⅱ评分、种族、ICU类型; ②合并症：高血压、充血性心力衰竭(congestive heart failure, CHF)、陈旧性心梗、心律失常、心脏瓣膜病、CABG、心脏支架置入术、除颤器置入术、起搏器置入术、肾功能不全、COPD、糖尿病、肿瘤、卒中、血液系统疾病、感染性疾病、胃肠道疾病、甲状腺功能减退、类风湿性关节炎及平素体健; ③入院诊断排前10位的疾病; ④24 h内生命体征和血流动力学监测指标的最差值; ⑤治疗情况：各类血管活性药物应用、无创/有创机械通气、血液透析、溶栓、心脏血管造影、电除颤、肺动脉导管置入、心脏起搏器置入、CABG、IABP、VAD应用; ⑥临床结局：急性肾衰竭(acute renal failure, ARF)、机械通气时间、ICU时间、住院时间。
1.4 统计分析采用IBM® SPSS Statistics 26.0及SigmaPlot 13.0进行统计分析。连续变量符合正态分布，采用均数±标准差(Mean±SD)表示，组间比较采用独立样本t检验; 分类变量采用频数及百分比进行描述，组间比较采用χ2检验。用均差(mean difference，MD)[95%CI]表示两组计量资料之间均值差异及范围，风险比(hazard ratio, HR)[95%CI] 表示两组之间某一参数发生概率之比。对t检验或χ2检验结果有明显统计学意义(P < 0.001)的参数纳入多变量Logistic回归分析。在纳入Logistic回归之前，对年龄、体质量质量指数(body mass index, BMI)、APACH-Ⅳ、SAPS-Ⅱ评分进行变量变换(年龄18~30岁赋值为1，后每10岁递增1;BMI < 18岁赋值为1，18~24岁赋值为2，> 24岁赋值为3;APACH-Ⅳ评分及SAPS-Ⅱ评分按每20分转换为等级资料)。为减小两组之间一般情况及疾病严重程度的差异，采用倾向性匹配(Propensity Score Match, PSM)法对两组之间性别、年龄、BMI、APACH-Ⅳ、SAPS-Ⅱ评分进行1:1匹配，卡钳值设为0.02，对匹配后两组进行似然比检验，对检验结果P < 0.01的项目纳入多变量Logistic回归分析。根据回归分析结果，将有意义的变量纳入多变量受试者工作特征(receiver operator characteristic, ROC)曲线预测ICU及院内病死率的临床效用。以P < 0.05为有差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般情况根据纳入标准和排除标准，最终纳入33 998例患者，其中院内生存组27 596例，死亡6 402例(18, 83%)，男性17 788(52.32%)，平均年龄65.34±15.98岁。倾向性匹配6 301对(精确匹配414例，模糊匹配5 887例)，匹配前后两组一般情况见表 1。
2.2 临床结局在6 402例死亡病例中，ICU死亡4 278例(66.82%)。匹配前，生存组与死亡组在ARF发生率(25.50% vs. 32.80%)、机械通气时间[(4.96±5.07) d vs. (4.57±5.10) d]、ICU住院时间[(95.68±131.54)h vs.(108.29±186.26)h]、总住院时间[(10.91±9.72)d vs. (7.13±8.59) d]差异具有统计学意义(P < 0.001);匹配后，两组在急性肾衰竭(29.33% vs.31.82%)、机械通气时间[(6.05±5.77) d vs. (4.97±5.11) d]、ICU住院时间[(101.35±154.59)h vs.(110.35±175.58)h]、总住院时间[(12.73±10.53)d vs. (9.53±10.35) d]上差异仍然具有统计学意义(P < 0.01)。见附录表 1。
2.3 多因素Logistic回归分析对基本资料(性别、年龄、BMI)、匹配后两组存在差异的变量纳入多因素二元Logistic回归分析中。结果显示：年龄、BMI、APACH-Ⅳ、SAPS-Ⅱ、部分合并症(除外PCI术后、起搏器植入术后、甲状腺功能减退及感染性疾病)、入院疾病类型(心搏骤停、急性心梗、呼吸系统疾病、心力衰竭、消化道出血)、血流动力学参数(中心静脉压、肺动脉楔压、肺血管阻力)、部分治疗措施(无创机械通气、血管活性药物应用)是ICU死亡的危险因素; 而有创机械通气、IABP、VAD植入是ICU死亡的保护性治疗措施(HR < 1, P < 0.05);见附录表 2。
在这些因素中，年龄、BMI、APACH-Ⅳ、SAPS-Ⅱ、大部分合并症(除外起搏器植入术后)、入院疾病类型(心搏骤停、急性心梗、心力衰竭、呼吸系统疾病及消化道出血)、血流动力学参数(CVP、PAOP、PVR)、部分治疗措施(无创机械通气、血液净化、CABG手术、血管活性药物应用)是院内死亡的危险因素; VAD植入是院内死亡的保护性治疗措施(HR[95%CI]: 0.49[0.24-0.98], P=0.045);见附录表 2。
2.4 ROC曲线分析预测ICU及在院病死率根据回归分析结果，将有意义的危险因素纳入多变量ROC曲线进行分析。结果显示：预测ICU病死率的曲下线面积AUC=0.80 (95%CI: 0.784~0.816)、预测在院病死率的AUC=0.779 (95%CI: 0.765~0.793)，差异具有统计学意义(P < 0.01)，。该模型预测ICU病死率及在院病死率较单用APACHE-Ⅳ或APS-Ⅱ更优。见图 1。
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| A为预测ICU病死率，纳入变量: 年龄、BMI、APACHE-Ⅳ、APS-Ⅱ、合并症、入院诊断、机械通气、血管活性药物应用; B为预测在院病死率，纳入变量: 年龄、BMI、APACHE-Ⅳ、APS-Ⅱ、合并症、入院诊断、机械通气、血液净化、血管活性药物应用; C为用APACH-Ⅳ、APS-Ⅱ预测在院病死率 图 1 多变量ROC曲线预测心源性休克患者ICU病死率与在院病死率 Fig 1 The prediction of multivariate ROC curve on the mortality of ICU or hospital |
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本研究旨在通过大样本、多中心临床数据库探讨影响ICU中CS患者死亡的危险因素。研究内容涉及到基本资料、入院前的合并症、入院诊断、血流动力学参数、治疗措施等多个方面。研究结果显示，年龄、BMI、APACH-Ⅳ、APS-Ⅱ、一些常见心血管系统或非心血系统合并症、导致心源性休克的病因及一些治疗措施均与CS患者的ICU或院内死亡相关。同时也发现有创机械通气、IABP、VAD植入是ICU死亡的保护性治疗措施，而仅VAD植入对于改善院内病死率有效。
本研究显示，患者的性别、种族、ICU类型在两组间总体分布差异无统计学意义。本数据库中以高加索人为主，占总人群的75%，而亚裔人数仅占总数的1.85%。因此，该项研究结果在外推到亚洲人群时需惕重。本研究中60%左右的患者在综合ICU接受治疗，这与国内的总体情况也可能存在一定差异。发生CS的患者中，60%~70%的患者伴随有心血管系统合并症，其次为糖尿病及血液病。这也可能是导致入院诊断以脓毒症位居第一的原因。对两组患者APACH-Ⅳ评分等进行匹配后，发现死亡组接受了更高比例的机械通气、心脏血管造影及血管活性药物应用，急性肾衰竭发生的比例更高，但机械通气时间、住院时间更短，ICU时间却较生存组延长, 这与死亡患者多发生在ICU内(本研究中ICU内死亡患者占总数的66%以上)及重症患者ICU滞留时间更长有关，这符合重症患者住院治疗的一般规律。
为了进一步阐明哪些因素与重症监护室CS患者的病死率相关，对多因素与ICU病死率及院内病死率进行Logistic回归分析，发现随着年龄的增涨，CS患者的病死率呈上升趋势。根据研究结果，年龄每增涨10岁，ICU死亡风险增加1.05倍，院内死亡风险增加1.03倍。而APACH-Ⅳ评分每增加20分，ICU死亡风险及院内死亡风险分别增加1.33倍及1.36倍。入院前合并症与患者院内病死率相关的前5位依次为除颤器植入术后、癌症、胃肠道疾病、PCI (≥6个月)、心脏瓣膜病。在这些合并症中，PCI (≥6个月)、甲状腺功能减退、感染性疾病等院内病死率相关性较明确(P > 0.05)，但与ICU病死率相关系尚需进一步验证。
在本研究队列中，患者入院诊断中，院内死亡风险从高到低前5位依次为“心搏骤停、急性心梗、心力衰竭、呼吸系统疾病及消化道出血”，同时它们也是ICU死亡的危险因素。而因心律失常入院的患者却没有增加患者的病死率，这可能与本研究中心律失常多为非致命性心律失常(心搏骤停、三度房室传导阻滞被单独列出)，以及大部分心律失常通过及时处理可以得到纠正或转为慢性非致命性心律失常有关。脓毒症本身可进展为感染性休克，而部分患者也可能因感染导致心肌抑制而影响心脏泵功能，使患者合并CS，因此有研究认为脓毒症可能是患者的危险因素[9]。但本研究中发现，脓毒症并没有成为CS患者ICU及院内死亡的危险因素，其具体原因及可能机制还需要进一步研究。进一步从血流动力学指标分析，虽然死亡组具有更低的CO及CI，但是低的CO、CI并没有增加患者的病死率，反而是当患者出现更高的CVP、PAOP及PVR时会增加患者的病死率。这提示对于心源性休克的患者，需要更多的关注右心功能及心脏容量负荷对预后的影响。
如何给予CS患者的合理的治疗仍然是医务人员关注的重点。越来越多的药物及机械循环辅助装置投入到CS的治疗当中[10-11]。有研究显示多巴胺、肾上腺素等是CS患者死亡的独立危险因素[7, 12]，与本研究结果一致。然而，具有正性肌力作用的血管活性药物种类较多，且多巴胺、去甲肾上腺素等具有剂量差异性，因此，对于血管活性药物与CS患者预后的探讨还需进一步分层研究。近二十年，涌现了大量关于心脏介入治疗及辅助装置治疗的研究[13-16]。PCI作为急性心肌梗死患者早期治疗措施，其效果已得到公认，但有研究发现，PCI术后出血风险增加，并与不良预后相关[17]。此外，许多关于IABP、ECMO、VAD单用或联用可以改善CS患者的病死亡[18-19]，但也有研究显示IABP并不能改善所有CS远期预后[20-21]。本研究显示，IABP对于改善ICU病死率具有较好的效果，但却不能改善在院病死率; VAD可以改善CS患者ICU及在院病死率，这与一些研究结果一致[22-23]，并且有研究认为左心室辅助装置支持在急性心肌梗死后的CS患者中是一种安全有效的治疗方法，建议对于有致命风险的患者，应将其纳入标准治疗[24]。还有研究认为VAD支持对于CS患者的血流动力学稳定是有用的，并且对于患者的从急性住院到康复回家具有有益的效果[23]，也可用于长期左心室支持和心脏移植前的桥接治疗[25]。因此，对终末期CS患者，VAD植入可能是一个发展方向。但在本研究中，VAD的样本例数较少，并且也于VAD的具体类型没有进一步区分，还需要对VAD及其新型成果进行前瞻性研究。
本研究存在以下不足：①未更广泛的探讨实验室检查各项指标对CS患者预后的预测价值; ②虽然研究中对患者进行了APACH-Ⅳ评分及APS-Ⅱ评分的匹配，但受到数据的限制，没有对患者急性心脏功能分级进行匹配; ③研究发现血管活性药物应用是患者死亡的危险因素，但没有对不同种类血管活性药物及不同剂量水平与预后关系进行探讨，此部分内容我们将在后续研究中进行报道; ④在本研究中，仅报道了影响CS患者死亡的危险因素及其相对危险度，但要建立一个完整的可应用于临床的预测模型和方程，还需要对各项指标进一步分层及验证。
致谢: 感谢王琰对本文统计分析的审查与校正，感谢意得辑(www.editage.cn)对本文英文摘要部分的编辑与修改。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
本文附录(表1，表2)可见于中华急诊网 www.cem.org.cn本文html格式链接。
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