2021, Vol. 30
2. 澳洲国立大学工程与计算机科学学院，堪培拉2600，澳大利亚;
3. 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内科ICU 100730
2. College of Engineering and Computer Science, Australian National University, Canberra 2600, Australia;
3. Department of Medical Intensive Care Unit, Peking Union Medical College Hospital, Peking Union Medical College, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China
近年来国内外已有大量临床研究报道了经鼻高流量氧疗（high flow nasal cannula oxygen，HFNC）对于术后低氧血症患者的治疗效果[1-5]。研究发现HFNC在一定适应证之内，其治疗效果不亚于无创机械通气[6]。但有研究发现患者接受高流量吸氧治疗失败可能导致延迟插管，增加病死率[7]。因此有必要对高流量吸氧治疗效果进行早期预测。有研究提出ROX指数（脉氧与吸氧体积分数和呼吸频率的比值）可用于预测高流量氧疗失败，但其准确性还需要进一步验证[8]。
本研究回顾性分析重症监护医疗信息数据库Ⅳ（Medical Information Mart for Intensive Care Ⅳ，MIMIC-Ⅳ）中的术后撤机患者，通过机器学习算法分析治疗失败患者的特征重要性，探索高流量氧疗失败的早期预测指标，并与ROX指数比较预测准确性。
1 资料与方法 1.1 一般资料MIMIC-Ⅳ数据库包括2008—2019年重症监护病房（intensive care unit, ICU）患者的高质量医学信息数据[9]，由贝斯以色列女执事官医学中心创建，基于MIMIC-Ⅲ数据库进行更新。该数据库已通过伦理审查，于2020年9月开放，笔者已获得数据授权。
纳入标准：术后患者机械通气撤机时合并低氧血症（100 mmHg < PaO2/FiO2≤300 mmHg）（1 mmHg=0.133 kPa）；年龄≥18岁；合并或不合并高碳酸血症；撤机后接受高流量吸氧治疗。
排除标准：气管切开；意外拔管；撤机后交替接受高流量氧疗和无创机械通气的患者。
1.2 研究方法患者根据撤机后48 h有无再次气管插管分为撤机成功组和撤机失败组。记录以下数据：年龄、性别、体质量指数（body mass index，BMI）、入ICU后24 h简化急性生理评分Ⅱ（simplified acute physiology scoring Ⅱ，SAPS-Ⅱ）、机械通气时间、拔管前至撤机后48 h生理参数及血气分析、病死率、住ICU时间、住院时间。
采用机器算法分析患者撤机后48 h再行插管的危险因素，由此制定高流量氧疗失败的预测指标。计算撤机前后4 h基线数据预测48 h再插管的准确性，计算受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）下面积，与呼吸浅快指数（the rapid shallow breathing index，RSBI）及ROX指数进行比较。呼吸浅快指数=呼吸频率/潮气量；ROX指数=脉氧/吸入氧体积分数/呼吸频率[10]。记录两组患者从撤机前至撤机后48 h生理参数和预测指标动态改变。比较撤机成功和撤机失败患者在各时间段预测指标差异，比较各时间段预测指标与基线数据差异。
1.3 统计学方法所有数据采用R（3.6.1）统计分析，正态分布的计量资料采用均数±标准差（Mean±SD）描述，非正态分布的计量资料采用中位数（四分位数）[M(QL, QU)]描述。组间比较分别采用两独立样本t检验和Mann-Whitney U检验，率的比较采用χ2检验。绘制ROC曲线后，根据约登指数确定截断值，计算特异度和灵敏度。使用机器学习算法模型（the XGBoost model）分析再插管危险因素[11]，计算SHAP（SHapley Additive explanation）绝对值在样本水平的均数。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果总共筛查524 520份住院记录，其中20 165例计划拔管患者，最终纳入术后撤机时合并中重度低氧血症（100 mmHg < PaO2/FiO2≤300 mmHg）并接受高流量吸氧治疗患者318例。48 h再插管患者为38例（11.95%），28 d病死率为21例（6.60%），患者基线资料见表 1。
| 指标 | 合计（n=318） | 成功组（n=280） | 失败组（n=38） | 检验值t/F/χ2 | P值 |
| 年龄[岁, M(QL, QU)] | 68.15（58.58, 78.17） | 68.39（59.53, 78.24） | 64.47（48.52, 77.10） | 2.374 | 0.123 |
| 男性(例，%) | 210（66.04） | 180（64.29） | 30（78.95） | 2.587 | 0.108 |
| BMI (kg/m2, Mean±SD) | 30.81±6.71 | 31.14±6.83 | 28.42±5.25 | 2.840 | 0.006 |
| SAPS-Ⅱ(Mean±SD) | 43.03±13.24 | 43.08±13.59 | 42.63±10.36 | 0.239 | 0.812 |
| 机械通气时间[h, M(QL, QU)] | 26.83（9.82, 88.72） | 24.87（9.14, 82.97） | 53.92（15.89, 108.83） | 3.354 | 0.067 |
| 查尔斯合并症指数[M(QL, QU)] | 7（6, 9） | 7（6, 9） | 9（8, 11） | 2.354 | 0.086 |
| 手术种类（例，%） | |||||
| 心胸及大血管手术 | 62（19.50） | 52（16.35） | 10（26.32） | 24.354 | < 0.01 |
| 腹部外科手术 | 41（12.89） | 33（10.38） | 8（21.05） | 1.279 | 0.276 |
| 神经外科手术 | 114（35.85） | 106（37.86） | 8（21.05） | 4.109 | 0.043 |
| 骨科手术 | 44（13.84） | 40（14.28） | 4（10.53） | 0.397 | 0.529 |
| 其他 | 57（17.92） | 49（15.41） | 8（21.05） | 0.618 | 0.432 |
| 撤机前生理参数 | |||||
| 心率(次/min，Mean±SD) | 84.08±13.87 | 83.19±13.39 | 90.62±15.70 | 2.787 | 0.008 |
| 呼吸频率(次/min，Mean±SD) | 19.32±4.28 | 19.31±4.30 | 19.35±4.19 | 0.053 | 0.958 |
| 潮气量(mL，Mean±SD) | 513.21±125.91 | 509.84±124.24 | 543.93±138.96 | 1.222 | 0.231 |
| 平均动脉压(mmHg，Mean±SD) | 78.98±12.37 | 78.63±12.10 | 81.50±14.13 | 1.190 | 0.240 |
| pH (Mean±SD) | 7.40±0.06 | 7.41±0.06 | 7.40±0.07 | 0.688 | 0.495 |
| PaO2[mmHg, M(QL, QU)] | 92.50（80.50, 109.00） | 93.62（80.00, 110.00） | 89.92（82.62, 104.88） | 0.284 | 0.594 |
| PaCO2 (mmHg, Mean±SD) | 39.90±6.78 | 39.96±6.79 | 39.46±6.76 | 0.430 | 0.669 |
| SpO2[%, M(QL, QU)] | 97.00（95.20, 98.50） | 97.00（95.22, 98.50） | 96.50（95.12, 98.12） | 0.208 | 0.649 |
| PaO2/FiO2[mmHg, M(QL, QU)] | 201.29（164.00, 238.56） | 200.62（162.00, 238.50） | 208.00（170.10, 231.62） | 0.267 | 0.606 |
| 预后 | |||||
| 28 d病死率(例，%) | 21（6.60） | 18（6.43） | 3（7.89） | 1.248 | 0.726 |
| 住院时间[d, M(QL, QU)] | 13.84（8.22, 21.59） | 12.70（7.81, 19.13） | 22.66（15.07, 31.09） | 23.279 | < 0.01 |
| 住ICU时间[d, M(QL, QU)] | 7.41（4.08, 14.45） | 6.52（3.85, 12.84） | 14.41（8.91, 20.79） | 26.118 | < 0.01 |
| 注：BMI为体质量指数，SAPS-Ⅱ为简化急性生理评分Ⅱ，PaO2为氧分压，PaCO2为二氧化碳分压，SpO2为脉氧饱和度，FiO2为吸氧体积分数 | |||||
机器算法XGBoost模型预测撤机失败的特征重要性依次为撤机前机械通气时间、BMI、SPAP-Ⅱ、心率（HR）、氧分压（PaO2）、平均动脉压、潮气量、年龄、脉氧饱和度（SpO2）、呼吸频率等，见图 1。根据以上特征重要性，构建HR/PaO2和HR/SpO2作为48 h再插管预测指标。
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| BMI为体质量指数，SAPS-Ⅱ为简化急性生理评分Ⅱ，PaO2为氧分压，SpO2为脉氧饱和度，PaCO2为二氧化碳分压，COPD为慢性阻塞性肺疾病，SHAP绝对值即SHapley Additive explanation 图 1 机器算法XGBoost模型预测48 h再插管特征重要性 Fig 1 The importance of features in machine algorithm XGBboost model for predicting 48-h reintubation |
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治疗失败组患者在撤机后48 h内，HR/PaO2和HR/SpO2增加，ROX指数降低，见图 2。
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| 图 2 两组患者HR/PaO2、HR/SpO2和ROX指数撤机后48 h改变曲线 Fig 2 The changes of HR/PaO2, HR/SpO2 and ROX index within 48 h after weaning in the treatment sucess and failure groups |
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患者撤机后4 h内，撤机失败患者的HR/SpO2较撤机成功患者增加，差异有统计学意义（1.02 vs 0.92, P < 0.05），同时段ROX指数下降，但差异无统计学意义（8.14 vs 9.27, P > 0.05）。在撤机后8~12 h，治疗失败患者与撤机成功患者比较，HR/SpO2（1.00 vs 0.93, P < 0.05）与ROX指数（7.86 vs 9.13, P < 0.05）差异均有统计学意义，见表 2。
| 指标 | 撤机失败(n=38) | 撤机成功(n=280) | |||||||
| 撤机前4 h | 撤机后4 h | 20~24 h | 36~40 h | 撤机前4 h | 撤机后4 h | 20~24 h | 36~40 h | ||
| 心率(次/min，Mean±SD) | 90.62±15.70a | 96.10±16.69a | 100.58±14.78ab | 115.05±9.92ab | 83.19±13.39 | 87.97±14.47b | 85.50±14.49 | 85.72±14.88b | |
| 呼吸频率(次/min，Mean±SD) | 19.35±4.19 | 22.90±4.39b | 24.58±5.85ab | 26.88±8.09 | 19.31±4.30 | 21.37±4.74b | 21.09±4.60b | 21.24±4.96b | |
| 平均动脉压(mmHg，Mean±SD) | 81.50±14.13 | 81.46±15.73 | 82.53±14.12 | 81.92±12.14 | 78.63±12.10 | 79.96±12.69 | 79.48±11.90 | 79.04±11.71 | |
| pH (Mean±SD) | 7.40±0.07 | 7.37±0.12 | 7.37±0.10 | 7.42±0.08 | 7.41±0.06 | 7.41±0.07 | 7.43±0.06b | 7.45±0.06b | |
| PaO2[mmHg, M(QL, QU)] | 89.92 (82.62, 104.88) | 94.00 (75.50, 123.33) | 82.00 (72.00, 83.75)b | 75.50 (68.75, 82.25) | 93.62 (80.00, 110.00) | 83.00 (70.50, 98.50)b | 78.00 (70.50, 87.00)b | 83.50 (69.00, 109.00)b | |
| PaCO2 (mmHg, Mean±SD) | 39.46±6.76 | 41.82±7.80 | 39.71±10.52 | 47.50±4.95 | 39.96±6.79 | 39.38±7.03 | 37.82±8.68 | 37.91±8.68 | |
| SpO2[%, M(QL, QU)] | 96.50 (95.12, 98.12) | 95.12 (94.06, 95.96)b | 94.25 (93.90, 95.95)b | 95.00 (94.50, 96.25) | 97.00 (95.22, 98.50) | 95.00 (93.75, 96.64)b | 95.00 (93.75, 96.50)b | 95.25 (93.50, 97.00)b | |
| PaO2/FiO2[mmHg, M(QL, QU)] | 208.00 (170.10, 231.62) | 151.79 (139.00, 172.56)b | 86.32 (85.66, 95.68)b | 75.50 (68.75, 82.25)ab | 200.62 (162.00, 238.50) | 135.00 (99.50, 173.50)b | 136.67 (90.31, 178.86)b | 152.00 (120.00, 172.86) | |
| ROX指数[M(QL, QU)] | 8.17 (6.59, 9.74) | 8.14 (6.54, 10.42) | 6.07 (5.66, 6.80)ab | 5.77 (4.68, 6.77)ab | 9.43 (7.31, 11.44) | 9.27 (6.60, 11.28) | 8.91 (6.62, 10.66)b | 9.47 (7.00, 11.31) | |
| HR/PaO2 (Mean±SD) | 0.98±0.23a | 1.06±0.37 | 1.28±0.29b | 1.64±0.49 | 0.89±0.28 | 1.09±0.33b | 1.13±0.60b | 1.08±0.36b | |
| HR/SpO2 (Mean±SD) | 0.94±0.16a | 1.02±0.18a | 1.07±0.16ab | 1.22±0.10ab | 0.86±0.14 | 0.92±0.15b | 0.90±0.15b | 0.90±0.16b | |
| 注：PaO2为氧分压，PaCO2为二氧化碳分压，SpO2为脉氧饱和度，FiO2为吸氧体积分数，HR为心率，与治疗成功患者比较，aP < 0.05；与撤机前4 h比较，bP < 0.05 | |||||||||
撤机前4 h时HR/PaO2和HR/SpO2预测48 h再插管ROC曲线下面积（AUC）为0.640和0.617，高于呼吸浅快指数（AUC=0.537）及ROX指数（AUC=0.539）。撤机后4 h后HR/SpO2预测48 h再插管的AUC为0.657，高于ROX指数（AUC=0.587）。撤机4 h后HR/SpO2由基线值升至1.2时，预测48 h再插管特异度为92%，见表 3、图 3。
| 指标 | AUC（95% CI） | P值 | 截断值 | 约登指数 | 灵敏度 | 特异度 | 阳性预测值 | 阴性预测值 |
| 撤机前4 h | ||||||||
| HR/PaO2 | 0.640（0.570~0.699） | < 0.01 | 0.873 | 0.266 | 0.602 | 0.664 | 0.175 | 0.934 |
| HR/SpO2 | 0.617（0.543~0.686） | < 0.01 | 0.830 | 0.199 | 0.732 | 0.467 | 0.148 | 0.932 |
| 呼吸浅快指数 | 0.537（0.459~0.618） | < 0.01 | 48.40 | 0.113 | 0.408 | 0.704 | 0.145 | 0.904 |
| ROX指数 | 0.539（0.471~0.602） | < 0.01 | 0.107 | 0.154 | 0.634 | 0.520 | 0.143 | 0.918 |
| 撤机后4 h | ||||||||
| HR/SpO2 | 0.657（0.585~0.716） | < 0.01 | 1.203 | 0.326 | 0.400 | 0.926 | 0.462 | 0.907 |
| ROX指数 | 0.587（0.529~0.645） | < 0.01 | 6.376 | 0.021 | 0.211 | 0.800 | 0.139 | 0.875 |
| HR为心率，PaO2为氧分压，SpO2为脉氧饱和度，AUC为曲线下面积 | ||||||||
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| 图 3 撤机后4 h时HR/SpO2和ROX指数预测48 h再插管ROC曲线 Fig 3 The ROC curves of HR/SpO2 and ROX index predicting 48-h reintubation according to values at 4 h after weaning |
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本研究筛选了MIMIC-Ⅳ中超过50万份病例，最终纳入318例撤机时合并中重度低氧血症的术后患者接受HFNC序贯治疗。在ICU患者中，撤机后再插管的发生率一般为10%[12]，但是对于合并危险因素接受HFNC序贯治疗的患者，再插管率可以达到20%。在本研究中，接受高流量氧疗治疗患者48 h再插管率为11.95%，这与之前的两项随机对照研究结果相似[1, 6]。根据既往研究，再插管患者中有半数再插管时间集中于撤机后48 h内，一般把48 h内再插管视作撤机失败[13]。研究发现，高流量吸氧治疗失败导致的48 h之后的延迟再插管可能会增加患者病死率[7]，因此有必要对这一类患者进行早期预测。
RSBI常被作为患者撤机时施行自主呼吸试验的筛查内容，通常把RSBI≥105作为撤机失败的预测指标之一。但研究表明基线水平的RSBI对于撤机失败的预测价值较差[14-16]，而且高流量氧疗时通常不监测潮气量，不利于动态观测RSBI。ROX指数是近几年提出的对于高流量氧疗失败的预测指标，由SpO2、FiO2和呼吸频率组成[17]。这三项参数都易于获得，方便撤机后监测，其动态改变有助于评估高流量氧疗是否成功。一般认为，ROX指数大于4.88时，提示高流量氧疗效果较好，而小于3.85时，提示有治疗失败的风险[8]。但是ROX指数没有纳入患者心率改变，在呼吸衰竭早期，心率是一个敏感的生理参数，有研究指出联合心率改变对ROX指数进行修正，其预测高流量氧疗失败的准确性更佳[18]。
本研究通过机器算法XGBoost模型研究了在撤机后48 h高流量氧疗失败的危险因素。患者自身危险因素包括BMI、SAPS-Ⅱ、年龄等，生理参数依次为HR、PaO2、平均动脉压、潮气量、SpO2、呼吸频率。在撤机前4 h的基线数据中，HR和PaO2比潮气量和呼吸频率具有更强的特征重要性。笔者希望通过两个生理参数构建一个更准确同时易获取的预测指标，因此依据循环系统最具特征重要性的心率和呼吸系统最具特征重要性的PaO2来构建观察指标HR/PaO2。另外SpO2作为易获取的常规监测指标，将HR/SpO2也作为再插管预测指标。
绘制预测指标随时间改变曲线发现，撤机后48 h内，在治疗失败患者中HR/PaO2和HR/SpO2较治疗成功患者增高明显，ROX指数下降。以上改变可以从患者病理生理机制做出解释：高流量吸氧治疗通过提供高流量空氧混合气体和低水平的呼气末正压[19-21]，对于治疗有效的患者，可以减少其呼吸做功，降低心率和呼吸频率[22-23]。绘制ROC曲线发现，根据撤机后4 h生理参数，HR/SpO2指数预测撤机后48 h再插管的AUC大于ROX指数，但均不足0.7，提示这两项预测指标的准确性均不够理想。分析原因，可能与心率与呼吸频率等生理参数在高流量氧疗失败时灵敏度较好而特异度较差有关。
撤机后4 h，撤机失败患者与撤机成功患者比较，HR/SpO2差异有统计学意义；而同一时间段撤机失败患者ROX指数为8.14，较撤机成功患者相比，差异无统计学意义。到撤机后8~12 h，撤机失败患者HR/SpO2和ROX指数与撤机成功患者比较，均发生显著改变。在撤机后24 h，HR/SpO2和ROX指数较基线数据改变均超过10%。总之，观察HR/SpO2和ROX指数在撤机后的动态改变均有利于早期发现高流量氧疗失败的患者，而HR/SpO2比ROX指数预测撤机失败的时机更早。
本研究具有一定局限性。⑴作为回顾性研究，撤机成功组和撤机失败组患者每日接受高流量氧疗治疗的时长和设置参数并不明确，这会对患者氧疗效果产生影响。⑵每例患者接受高流量氧疗适应证并不完全明确。由于2型呼吸衰竭是否可以作为高流量吸氧治疗的适应证尚不明确[24-25]，因此在制定纳入标准时亦未排除2型呼吸衰竭患者。⑶患者的基础疾病、手术类型等信息会影响高流量氧疗治疗效果预测准确性，但HR/SpO2和ROX指数等仅由生理参数组成，并不包含以上重要信息。因此，简单的生理参数改变只能为临床医生判断治疗效果提供参考，通过医疗大数据建立算法模型，将患者个人信息和各项生理参数均纳入其中，将会是更具前景的人工智能预测方法。
综上所述，对于术后低氧血症患者，HR/SpO2比ROX指数能更早更准确地预测高流量吸氧治疗失败，但两者的临床价值尚需进一步评估。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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