2021, Vol. 30
2. 宁波市医疗中心李惠利医院心血管内科 315040;
3. 宁波市医疗中心李惠利医院院感科 315040
急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）是冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所引起的心肌坏死，是冠心病最严重的类型之一[1]，也是ICU的常见病种之一。根据2016年中国心血管病报告，冠心病和AMI的患病率和病死率均呈逐年上升的趋势[2]。在ICU中，AMI常并发心力衰竭，且此类患者的病死率高达31%，严重威胁患者的生命健康[3]。因此，如何改善AMI伴心力衰竭患者的预后，降低病死率是ICU关注的重点。
左西孟旦（levosimendan）为钙离子增敏剂类心力衰竭治疗药，作为正性肌力药物用于短期失代偿性心力衰竭的治疗；它通过结合于心肌细胞上的肌钙蛋白C促进心肌收缩, 并通过介导ATP（adenosine triphosphate，腺苷三磷酸）敏感的钾通道而发挥血管舒张作用和轻度抑制磷酸二酯酶的效应，改善AMI伴心力衰竭患者的急性期血流动力学[4]。在Follath等[5]的LIDO研究中，左西孟旦已被证实对心力衰竭的疗效优于多巴酚丁胺，且能降低患者180 d病死率。
虽然已有不少研究提示左西孟旦在改善心功能方面起到积极的作用[5-7]，但其在AMI伴心力衰竭患者氧供-氧耗方面的作用鲜有报道。本研究选取宁波市医疗中心李惠利医院东部院区ICU 2016年11月至2020年11月期间收治的164例AMI合并心力衰竭患者，进行回顾性研究，旨在分析左西孟旦在改善ICU中AMI伴心力衰竭患者全身灌注及氧供-氧耗方面中的作用。
1 资料与方法 1.1 一般资料选取宁波市医疗中心李惠利医院东部院区ICU 2016年11月至2020年12月期间收治的AMI伴心力衰竭患者，所有病例无论是否经过介入治疗或溶栓处理，均转入ICU进一步诊治。本研究经宁波市医疗中心李惠利医院伦理委员会批准（审批号：KY2020PJ181）。
纳入标准：⑴符合AMI诊断标准，AMI的诊断标准参考2001年中华医学会心血管病学分会制定的《急性心肌梗死诊断和治疗指南》[1]；⑵合并心力衰竭，且Killip心功能分级Ⅱ~Ⅳ级。
排除标准：⑴入院48 h内死亡或自动出院；⑵既往存在慢性失代偿性心功能不全病史；⑶Killip心功能分级Ⅰ级者；⑷合并其他严重疾病者，如严重原发性肺部疾患、严重肝肾功能不全、失血性休克、重度颅脑损伤、脓毒性休克等；⑸无法控制的顽固低血压；⑹限制性心肌病、肥厚型梗阻性心肌病等引起左室流出道梗阻的心脏疾病；⑺病历资料不完整或数据缺失者；⑻其他各种原因不适合入组的患者。
1.2 方法根据是否应用左西孟旦将研究对象分为观察组和对照组。两组患者在治疗过程中均符合2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南中的标准化治疗[8]。观察组在标准化治疗的基础上于入住ICU 48 h后给予左西孟旦注射液（齐鲁制药有限公司）；左西孟旦用法为持续静脉泵入，初始30 min给予负荷剂量12 μg/kg，后调整为0.1 μg/（kg·min），总疗程24 h；对于收缩压 < 100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的患者，不需负荷剂量，直接应用维持剂量。
1.3 观察指标⑴基本资料：包括两组患者的年龄、性别、体质量指数（BMI）、APACHE Ⅱ评分等。⑵临床及化验指标：观察组以应用“左西孟旦”为节点，对照组以入住ICU 48 h为节点，记录两组患者治疗前及治疗后第3天、第7天N端B型脑钠肽原（NT-proBNP）、血清肌酐（Scr）、VIS评分、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase, ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase, AST）、GAP和GAP比值等。⑶预后指标：两组患者28 d病死率、机械通气时间、ICU住院时间等。
GAP为P（v-a）CO2，GAP =PcvCO2－PaCO2，即中心静脉二氧化碳分压与动脉血二氧化碳分压的差值。GAP比值为P（v-a）CO2/C（a-v）O2，即中心静脉与动脉二氧化碳分压差/动脉与中心静脉氧含量差，GAP比值=GAP/C（a-cv）O2=GAP/[1.3≤×Hb×（SaO2－ScvO2）]，其中Hb为血红蛋白，SaO2为动脉血氧饱和度，ScvO2为中心静脉血氧饱和度。
1.4 统计学方法采用SPSS 25.0软件进行统计分析。采用单样本Kolmogorov-Smirnov检验判断计量资料是否服从正态分布，正态分布计量资料采用均数±标准差（Mean±SD）表示；非正态分布、方差不齐计量资料采用中位数（四分位数）[M（QL, QU）] 表示。两组构成比（性别、病死率）的组间比较采用Pearson卡方检验，两正态分布计量资料组间比较采用两独立样本t检验，非正态分布资料组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验；以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 基本资料2016年11月至2020年12月，ICU共收治AMI合并心力衰竭患者223例，根据纳入和排除标准，最终164例患者入选，其中观察组55例，对照组109例。患者年龄、性别、BMI和APACHEⅡ评分差异无统计学意义（均P＞0.05），见表 1。
| 组别 | 例数 | 性别（例） | 年龄 | BMI | APACHE Ⅱ评分 | |
| 男 | 女 | （岁，Mean±SD） | （kg/m2，Mean±SD） | APACHEⅡ评分[分, M（QL, QU）] | ||
| 观察组 | 55 | 43 | 12 | 65.8±14.5 | 22.6±3.0 | 15.0（10.0，18.0） |
| 对照组 | 109 | 87 | 22 | 65.6±15.1 | 22.2±2.2 | 12.0（8.0，22.5） |
| t/U/χ2值 | 0.06 | 0.08 | 1.01 | 3 281.5 | ||
| P值 | 0.84 | 0.93 | 0.31 | 0.32 | ||
| 注：BMI为体质量指数，APACHE Ⅱ评分为急性生理与慢性健康评分 | ||||||
如表 2所示，两组患者在治疗前，NT-proBNP、Scr、VIS评分、ALT、AST、GAP和GAP比值比较均差异无统计学意义（P＞0.05）。
| 指标 | 时间 | 观察组 | 对照组 | t/U值 | P值 |
| （n=55） | （n=109） | ||||
| NT-proBNP（ng/L） | 治疗前 | 9 800（3 825，14 098） | 8 659（3 912，13 823） | 2 827.0 | 0.553 |
| 第3天 | 3 706(1 514, 8 897) | 5 901(2 741, 9 000) | 3 619.0 | 0.030 | |
| 第7天 | 501(172, 1 201) | 1 596(592, 6 342 | 4 272.5 | < 0.01 | |
| ALT（U/L） | 治疗前 | 61.0± 56.0 | 59.6± 51.5 | 0.161 | 0.872 |
| 第3天 | 62.0± 58.8 | 58.9± 52.6 | 0.337 | 0.736 | |
| 第7天 | 62.6± 71.7 | 65.2± 65.7 | 0.231 | 0.817 | |
| AST（U/L） | 治疗前 | 61.7± 61.9 | 69.5± 57.9 | 0.793 | 0.429 |
| 第3天 | 68.1± 66.6 | 61.5± 54.3 | 0.681 | 0.497 | |
| 第7天 | 68.3± 85.8 | 70.9± 78.0 | 0.196 | 0.845 | |
| Scr | 治疗前 | 124.2± 84.4 | 120.0± 67.3 | 0.345 | 0.730 |
| （μ mol/L） | 第3天 | 110.0± 68.1 | 123.9± 71.8 | 1.181 | 0.239 |
| 第7天 | 79.9± 44.6 | 121.1± 69.5 | 3.993 | < 0.01 | |
| VIS评分 | 治疗前 | 16.9± 7.1 | 16.1± 6.0 | 0.783 | 0.435 |
| 第3天 | 9.8± 6.3 | 12.2± 5.3 | 2.626 | 0.009 | |
| 第7天 | 5.4± 6.9 | 9.0± 9.1 | 2.569 | 0.011 | |
| GAP | 治疗前 | 6.1± 1.4 | 5.8± 1.4 | 1.060 | 0.291 |
| （mmHg） | 第3天 | 4.7± 1.3 | 5.4± 1.2 | 3.447 | 0.001 |
| 第7天 | 3.8± 1.5 | 5.1± 1.2 | 5.781 | < 0.01 | |
| GAP比值 | 治疗前 | 2.2± 0.5 | 2.2± 0.3 | 0.494 | 0.622 |
| 第3天 | 1.6± 0.6 | 1.8± 0.4 | 3.096 | 0.002 | |
| 第7天 | 1.4± 0.5 | 1.7± 0.5 | 3.700 | < 0.01 | |
| 注：NT-proBNP为N末端B型脑钠肽原，ALT为谷丙转氨酶，AST为谷草转氨酶，Scr为血清肌酐，VIS评分为血管活性药物评分，GAP为中心静脉- 动脉二氧化碳分压差，GAP比值为中心静脉- 动脉二氧化碳分压差/ 动脉- 中心静脉氧含量 | |||||
治疗后第3天，两组NT-proBNP、Scr、ALT和AST对比差异无统计学意义（P＞0.05）；VIS评分、GAP和GAP比值，对照组与观察组比较差异有统计学意义（均P < 0.05）。
治疗后第7天，两组ALT和AST对比差异无统计学意义（P＞0.05）；NT-proBNP、Scr、VIS评分、GAP和GAP比值，对照组与观察组比较差异均有统计学意义（均P < 0.05）。
2.3 两组预后指标比较观察组患者机械通气时间少于对照组，且差异有统计学意义（P < 0.01）；观察组患者28 d病死率和ICU住院时间虽少于对照组，14.50% vs 25.70%，（3.8±3.5）d vs（4.5±4.7）d，但差异均无统计学意义（P＞0.05），见表 3。
| 组别 | 例数 | 死亡 | 机械通气时间 | ICU住院时间 |
| （例，%） | （d，Mean± SD） | （d，Mean± SD） | ||
| 观察组 | 55 | 8（14.50） | 2.9± 3.3 | 3.8± 3.5 |
| 对照组 | 109 | 28（25.70） | 6.0± 5.3 | 4.5± 4.7 |
| t/χ2值 | 2.65 | 4.66 | 1.01 | |
| P值 | 0.11 | < 0.1 | 0.314 |
AMI是ICU的常见病种之一，常并发心力衰竭；而一旦合并急性心力衰竭，患者病死率将大幅增加[2-3]。在众多针对AMI伴心力衰竭患者治疗的药物中，左西孟旦作为新型的Ca2+增敏剂，在产生正性肌力作用的同时不增加心肌耗氧量，还可维持或改善心肌舒张功能，弥补了传统正性肌力药物的缺点。此外，左西孟旦还能通过激活ATP敏感K+通道而产生扩张血管、降低心脏前后负荷的作用，且药物代谢对肝肾功能影响较小[9]。左西孟旦作为一个相对成熟的药物，已有不少研究提示其在改善心功能方面起到积极的作用[5-7]，且2008年欧洲心脏病学会指南[10]指出：左西孟旦可应用于不伴有严重低血压的心力衰竭患者（Ⅱa类推荐，B级证据）。但目前对于左西孟旦改善患者预后方面，仍有很多不同的观点。在Follath等[5]的LIDO研究中，相对于多巴酚丁胺组，左西孟旦能降低患者180 d病死率（26% vs 38%）。RUSSLAN研究也证实与安慰剂组相比，左西孟旦可以显著减少急性心力衰竭患者14 d和180 d病死率（分别为11.7% vs 22.6%和19.6% vs 31.4%）[11]。而Parississ等[12]却指出，与多巴酚丁胺或安慰剂相比，左西孟旦并不能改善急性心力衰竭患者的短期和长期预后。而在本研究中，发现应用左西孟旦后，能减少患者机械通气时间；在28 d存活率和ICU住院时间上，观察组虽优于对照组，但两组对比差异均无统计学意义。说明应用左西孟旦能减少患者的机械通气时间，但并不能改善28 d预后，在减少ICU住院时间上也并未获得足够信服的证据。究其原因，可能跟本研究为单中心研究，且样本量较少有关，需进一步研究分析。
在ICU中，AMI伴心力衰竭患者高病死率的部分原因可能是患者全身灌注不足，组织和器官得不到有效的氧供，仍处于缺血缺氧的状态，进而引起患者氧供-氧耗失衡，导致死亡[1]。而目前左西孟旦在AMI伴心力衰竭患者氧供-氧耗方面的作用鲜有报道。所以，在应用左西孟旦治疗AMI伴心力衰竭患者过程中，准确及时地评估患者全身灌注和氧供-氧耗的关系就显得意义重大。
Shoemaker[13]在1996年首次提出全身氧供给（oxygen delivery, DO2）和氧消耗（oxygen consumption, VO2）理论，维持患者DO2-VO2的供需平衡关系己成为ICU医生诊疗的主要指导原则。DO2指氧气从肺部输送至微循环的速率，是心输出量（cardiac output, CO）和动脉血氧含量（arterial oxygen content, CaO2）的乘积。VO2即组织从血液中摄取氧以供利用的速率。VO2等于CO和动静脉氧含量差的乘积，即：VO2＝CO×（CaO2－CvO2），其中CvO2为混合静脉血中的氧含量。而无论是DO2还是VO2都不能直接测量，其计算公式繁杂，获取参数困难，限制其在ICU中的应用。而近期国内外不少研究指出GAP和GAP比值能很好地推测是否存在组织缺氧[14-15]，是目前替代DO2-VO2较好的指标[16]。
GAP是评价全身灌注流量的指标，反映缺血缺氧（ischemichypoxia），但不能反映低氧性缺氧（hypoxemiahypoxia），正常范围2~5 mmHg，如果>6 mmHg，说明CO偏低[17]。究其原理，是因为CO2在组织中的产生量（VCO2）=CO2在肺的清除量=CO ×（CvCO2－ CaCO2），其中“CvCO2－ CaCO2”为肺动静脉CO2含量差。正常情况下，CO2分压（PCO2）与CO2含量（CCO2）成正相关，相关系数为K；所以，VCO2 =CO × K ×（PvCO2－PaCO2）=CO × K × GAP；继而得出GAP =VCO2×CO-1× K-1；而K、VCO2相对固定，所以，GAP与CO呈线性负相关[18]。
GAP比值本质上反映的是机体呼吸熵（respiratory quotient，RQ），正常范围1~1.8，在细胞缺氧时，会启动无氧代谢，但无氧代谢没有氧气的消耗利用，此时RQ将增大；另外，无氧代谢产生的酸性代谢产物通过HCO3-/H2CO3缓冲系统可以进一步产生CO2，也会导致GAP比值升高[19]。因此，GAP比值可以用来反映机体是否存在无氧代谢[14-16]。
相对而言，GAP和GAP比值的计算容易，能较好地替代DO2-VO2。两者所有的参数仅需抽取动脉血和中心静脉血并进行血气分析即可，方便快捷，可操作性强。
本研究回顾性分析ICU中AMI伴心力衰竭患者的GAP和GAP比值，发现应用左西孟旦的观察组患者，GAP和GAP比值改善程度均优于对照组，说明左西孟旦在改善患者全身灌注及氧供-氧耗方面起到特定的作用。进一步观察研究发现两组ALT和AST差异无统计学意义；而观察组VIS评分在治疗后第3天，改善优于对照组；NT-proBNP、Scr、VIS评分在治疗后第7天，改善优于对照组。说明左西孟旦对AMI伴心力衰竭患者肝功能无影响或影响较小，而在改善心功能、保护肾功能和调节血管活性药物方面能起到一定作用。
综上所述，左西孟旦能改善ICU中AMI伴心力衰竭患者的心功能与肾功能，减少正性肌力药物用量，对肝功能无影响或影响较小；同时可能在改善患者全身灌注及氧供-氧耗方面起到特定的作用。虽然左西孟旦能减少患者机械通气时间，但并不能改善28 d预后，也不能减少ICU住院时间。本研究为单中心的回顾性研究，其结果可能存在一定的偏倚，尚需多中心、较大规模的前瞻性研究来进一步加以证实。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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