急性一氧化碳中毒（ACOP）是中国北方农村地区高发疾病之一，该病病死率、致残率均较高^[1]，严重危害群众身体健康。一氧化碳（CO）无色、无味、无刺激性，在密闭的环境中吸入过量的CO即可造成中毒^[2]。ACOP以中枢神经系统损害为主，心肌损害常被忽视，一旦发生则直接影响预后^[3]。目前国内外对心脏损害诊断多采取心肌酶、肌钙蛋白I（cTnI）、心电图等指标作为判定标准，而中毒性心肌损害与急性心肌梗死不同，不具有心肌酶学峰值变化的规律特点，心电图表现亦呈多样性，不具有特异性改变。本研究通过对入住本院的135名急性一氧化碳中毒合并心肌损害的患者不同时间段心率校正后的QT离散度(QTcd)、可溶性生长刺激表达基因2蛋白（sST2）水平进行动态监测，探讨对急性一氧化碳中毒性心脏病的早期预后评估，以评价其临床价值。

选取2017年1月至2020年3月入住本院急诊科的135例急性一氧化碳中毒性心脏病患者。ACOP中毒性心脏病诊断及分级标准参照GBZ 74-2009《职业性急性化学物中毒性心脏病诊断标准》^[4]：确诊ACOP的患者短期内出现确切的急性心脏损害。分级标准：(1)轻度中毒性心脏病：出现下列之一：①心电图出现轻度缺血性改变；②阵发性室上性心动过速、单源频发室性期前收缩、莫氏Ⅰ型房室传导阻滞等之一者；③CK-MB达到或超过正常参考值2倍但不超过5倍，伴LDH、AST等酶增高；④肌钙蛋白Ⅰ阳性；(2)中度中毒性心脏病：出现下列情况之一：①心电图明显的缺血性改变；②阵发性室性心动过速、多源性室性期前收缩、心房颤动、心房扑动，成对室性期前收缩、RonT型室性期前收缩、莫氏Ⅱ型房室传导阻滞等之一者；③CK-MB达到或超过正常参考值5倍，伴LDH、AST等酶相应增高；(3)重度中毒性心脏病：出现下列之一：①心电图呈心肌梗死样改变；②心室颤动、心室停搏、Ⅲ度房室传导阻滞、尖端扭转型室性心动过速等之一者；③心力衰竭或心源性休克；④心脏性猝死。

中毒途径均为生活性中毒，发现中毒至就诊时间＜3 h。其中男性70例，女性65例；年龄22~67岁，（49.26±1.53）岁；入院时碳氧血红蛋白27 %~68 %。

混合其他毒物中毒患者；既往有心、脑、肝、肾及肺部等慢性基础病患者。

本研究经医院伦理委员会审核批准，所有检测均获得患者或家属的知情同意。

按照是否发生重度中毒性心脏病分为重度组(32例)和非重度组(103例)，根据一氧化碳中毒性心脏病分级标准分为：轻度心脏病组(58例)、中度心脏病组(45例)、重度心脏病组(32例)。根据患者28 d死亡情况分为：死亡组(7例)，存活组(128例)。选取急性一氧化碳中毒未出现心脏损伤患者20例作为对照组。

所有患者均给予心电监测、吸氧、防治感染及高压氧治疗，不能行高压氧治疗者给予间断呼吸机辅助纯氧吸入，气道不通畅者给予气管插管保护气道，甘露醇、地塞米松防治脑水肿，细胞色素C改善组织供氧，辅酶Q10或1, 6二磷酸果糖等营养心肌及营养支持等综合治疗。如出现心律失常给予胺碘酮、镁剂、美托洛尔等药物，如出现室颤给予电除颤；出现心肌缺血给予硝酸酯类、钙离子拮抗剂；出现心力衰竭者给予限制液体入量、利尿剂、硝普钠、洋地黄等治疗；心搏停止患者给予心肺复苏抢救。

收集所有入选ACOP中毒性心脏病患者入院即刻、3 h、12 h、2 d、3 d血sST2、肌钙蛋白I(cTnI)及肌酸激酶同工酶(CK-MB)浓度，sST2采用美国Critical Diagnostics公司Presage®ST2检测试剂盒，由酶联免疫吸附法(ELISA)检测，cTnI、CK-MB由日本日立7600全自动生化分析仪检测；取入院当天、2 d、3 d及出院时12导联心电图，专人单盲手工测量QTcd，选取至少8个导联的QT间期和RR间期，并根据校正公式QTc=QT/(RR^0.5)计算出最长QTc及最短QTc间期，取两者之差测得QTcd并记录；记录患者28 d病死率及入院时急性生理与慢性健康(APACHEⅡ)评分。

数据分析采用SPSS 23.0统计学软件，计量资料以均数±标准差（Mean±SD）表示，两组间比较采用成组t检验；相关性分析采用Spearman相关法；绘制受试者工作特征曲线(ROC)，评价sST2对重度急性一氧化碳中毒性心脏病早期的预测价值及血sST2、QTcd、APACHEⅡ与发生重度中毒性心脏病的相关性。以P<0.05为差异有统计学意义。

重度组与非重度组两组间年龄、性别、体质量指数、从发现中毒到就诊时间、收缩压（SBP）、APACHEⅡ等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

两组患者入院时的cTnI、CK-MB与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。而两组患者sST2自入院时即开始升高，之后逐渐下降，与入院重度组及健康对照组比较，差异有统计学意义(P>0.05)。各重度组的sST2均高于同一时间段非重度组，差异有统计学意义(P<0.05)。cTnI自入院12 h开始升高，CK-MB自第2天才开始升高，检测值均高于非重度组及健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表 1。

绘制重度组入院时检测样本ROC曲线，提示sST2、QTcd的特异度分别为94.1 %、82.4 %，但敏感度均较低，只有56.3 %。如将两者联合观测则敏感度增高至81.3 %，特异度为91.2 %，联合观测对于早期预测ACOP中毒性心脏病的严重程度价值比单独评估更高，见表 2、图 1。

图 1 ACOP重度中毒性心脏病患者sST2、QTcd及联合检测的ROC曲线 Fig 1 ROC curve of SsST2, QTCD and combined detection in ACOP patients with severe toxic heart disease

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患者入院时的sST2、QTcd水平与重度心脏病发生率呈显著正相关(r＝0.648，P=0.000)、(r＝0.636，P=0.000)，提示患者血中sST2含量与QTcd间期值越高，患者发生重度中毒性心脏病的机率就越高。本研究重度心脏病的发生率为23.7 %，见图 2、图 3。

图 2 患者入院sST2水平与重度中毒性心脏病发生率的相关性 Fig 2 Correlation between admission sST2 level and the incidence of severe toxic heart disease

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图 3 患者入院QTcd与重度中毒性心脏病发生率的相关性 Fig 3 Correlation between QTCD and the incidence of severe toxic heart disease in patients admitted to hospital

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患者住院28d死亡7例，均来自重度心脏病组，存活128例。2人死于心源性休克、2例死于室颤、2例死于多脏器功能衰竭、1例死于急性心肌梗死。死亡组入院时血sST2、QTcd水平为[(372.45±46.72)ng/mL，(68.32±20.21)ms]，明显高于存活组[(172.65±42.31)ng/mL，(50.78±18.36) ms]，并在住院前3d所测得值始终处于较高水平；而存活组则呈下降趋势，差异均有统计学意义(P<0.05)，cTnI与CK-MB初始值与病死率进行相关, 均无统计学意义(P>0.05)，见图 4、5。

图 4 死亡组与存活组患者sST2浓度变化趋势 Fig 4 Change trend of sST2 concentration in the death group and the survival group

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图 5 死亡组与存活组患者QTcd变化 Fig 5 QTcd changes in the death group and survival group

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一氧化碳中毒可导致广泛的心肌损害，这点往往被忽视，部分轻症患者可自觉胸闷、胸痛、心悸或憋气，而多数心肌受损患者无症状或因意识不清不能感受症状^[5-6]。其发病高峰多在中毒的2~3 d^[7]，中毒程度越深，心肌损害的发生率越高，病情程度亦越重，与ACOP的预后密切相关^[8]。临床上对心肌损害预后的观察与评估匮乏，对于ACOP心肌受损患者应该给予心血管危险分层^[9]，但目前尚无分层依据。可能与ACOP对心血管的效应较复杂有关，主要有如下方面：(1)一氧化碳中毒导致碳氧血红蛋白的形成，干扰了氧的运输及释放，中毒轻时可由增加心脏输出量及氧摄取等机制增加代偿，当中毒程度加深后平衡被打破导致心血管不良事件的发生^[10]；(2)多种因素诱发全身炎症反应，炎症导致广泛内皮功能障碍，并造成心肌细胞炎性损伤及心功能抑制^[11]；(3)一氧化碳与细胞色素氧化酶结合直接抑制细胞呼吸，导致线粒体水平的氧化磷酸化受损，即使给予充足供氧后，线粒体功能障碍仍可引起心肌顿抑，出现心功能受损、心律失常、心绞痛甚至急性心肌梗死^[12]；(4)缺氧的心肌组织再灌注时可产生大量的氧自由基，从而引起心肌细胞水肿、变性、纤维化，心肌的正常复极收到干扰，引起心律失常、ST-T改变和传导系统障碍^[13]；(5)交感神经兴奋，儿茶酚胺造成的直接心肌毒性^[11]。所以，早期寻找能客观、有效评价患者预后的指标显得尤为重要。传统心肌损伤监测手段为：肌钙蛋白Ⅰ、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、脑钠肽、乳酸脱氢酶以及心电图、心脏超声等，肌酸激酶、乳酸脱氢酶的特异性极低，脑钠肽多需要在心功能明显异常时方可体现，肌钙蛋白Ⅰ、肌酸激酶同工酶出现异常时间波动较大，可在中毒后3~72 h不等^[14]。心电图早期表现不明显，心脏超声受人为因素影响有一定局限性。故本研究重点分析两种新的观察指标对心肌损伤的影响。

sST2广泛表达于人体心肌细胞、巨噬细胞、激活的T细胞以及肥大细胞^[15]，在心脏疾病和炎性疾病时升高。当体内sST2浓度升高时，它能拮抗正常信号通路传导对心脏的保护作用，加速疾病进展，影响预后。何蕾等^[16]在关于sST2与心肌梗死关系的研究中发现，ST段抬高的急性心梗患者sST2浓度显著高于非ST段抬高心梗患者，并证明其与心肌梗死病情的严重程度密切相关。O’donoghue等^[17]发现sST2预测ST段抬高性心梗患者发生心力衰竭和28 d心血管死亡风险的优势比最高。本研究结果证实，sST2与重度心脏病发生率呈显著正相关，预测敏感度为56.3%，特异度94.1%。入院时sST2即开始升高，之后呈逐渐下降趋势，重度组各时间段的sST2均高于同一时间段非重度组患者。而cTnI从入院12 h开始升高，CK-MB自第2天才开始升高，峰值不明确，较sST2晚9~45 h。死亡组入院时血sST2水平明显高于存活组，且随病程发展呈上升趋势，考虑是由于过高的sST2使正常信号通路传导被阻断，对心脏的保护作用消失所致。早期干预sST2可能有望改善心室重构，改善预后。

QT离散度是心电图上最长QT间期与最短QT间期的差值，是反映心肌电不稳定性和心室复极是否同步的指标，当心肌受损后该值增大，因其受心率影响较大，故需要进行心率校正才能更准确的反映QT间期差异性的变化。当缺血的心肌受损时钾离子泵功能受到抑制，动作电位第3相复极时间延长，导致心肌细胞不应期延长，与正常心肌细胞的复极时间不一致所致。离散度增大容易形成折返激动导致恶性心律失常的发生^[18]。该方法成本较低，实用性更强，常被用于预测恶性心律失常，同时也是对心肌梗死、心源性猝死等严重心血管事件有效的预测方法。本研究亦发现QTcd与重度心脏病发生率呈正相关，入院时QTcd预测重度心脏损害的敏感度为56.3%，特异度82.4%。说明通过早期观察QTcd变化有利于临床判断心脏受损严重程度。另外还发现7例死亡患者入院时QTcd明显高于同组存活者，并在住院前3 d所测得值始终处于较高水平，而存活组则呈下降趋势。考虑QTcd居高不下提示心肌损伤严重，心肌复极时间不能自行恢复所致，此类患者发生心脏恶性事件的机率相应增高。本研究联合上述两种指标后进行观测，发现对发生重度心脏病预测的敏感度进一步增高至81.3%，特异度91.2%，临床可将两者联合参考提高预测率。

血sST2及QTcd检测方法在评估急性一氧化碳中毒性心脏病严重程度上具有较高的敏感性与特异性，且sST2不受性别、年龄、肾功等因素影响，相比较于cTnI、CK-MB等传统标志物具有更高优势。鉴于目前的研究样本较少，随访时间较短，还需要更多的临床试验去证实。此外，sST2及QTcd的最佳界值尚无统一意见，有待进一步研究证实。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突