脓毒性休克与心脏骤停后综合征(post-cardiac arrest syndrome，PCAS)都可因有效循环血量减少经容量复苏后仍难以改善器官灌注，继而出现多器官功能障碍，甚至衰竭。当今的研究重点已经更多的转移到机体自身的反应上来，保证机体各组织器官之间的平衡以及避免自身免疫反应失调。两者都会出现全身重要组织器官失衡，以及全身炎症反应导致的多系统功能障碍。两者在临床表现和病理生理方面有着众多的相似之处，两者互参对临床治疗很有意义。从中医理论来说，脓毒性休克中医上属脱证、厥脱证范畴，多因阴阳俱虚，引发脏腑功能以及气血运行失常，与脓毒性休克以及PCAS状态下人体阴阳俱损、正气欲脱的病机亦有相似性，因此在急诊的临床工作中，中医药越来越体现出它的价值，其中参附注射液(shenfu injection, SFI)展示了很好的疗效，具有良好的应用前景^[1]。

1 SFI与脓毒性休克以及PCAS

脓毒性休克与PCAS同属于中医的脱证、厥脱症的范畴，两者同感受外邪，耗气伤阳，进一步导致气血阴阳不相顺接而发为厥脱症，故临床上多见阳虚证与气虚证^[2]。西医的治疗手段难以纠正多系统功能失衡及紊乱，预后不佳。而联合中医治疗综合干预往往取效甚佳。中医采用益气回阳固脱的治则，气阳同补，对减轻机体组织损伤，恢复系统功能平衡有着积极作用。SFI是以中医古方为基础的现代提取物，源自宋代的《校注妇人良方》中的参附汤，药简力宏，化气生阳。因此，临床上针对脓毒性休克往往使用SFI，参附配伍，能上助心阳，下补肾阳，中健脾气，气阳同救，起到补而能固的功效，可峻补阳气以救暴脱。SFI较西医治疗用药安全性更高，并且采用注射液剂型起效更快应用更便捷，在临床上被广泛使用。多项临床及基础研究已经证明SFI在改善心脏骤停或脓毒性休克患者的临床症状及指标、远期预后、保护心脑胃肠肾等脏器功能等方面确有疗效^[3-5]；指南也推荐，心肺复苏过程中使用SFI能改善心功能、减缓心衰的病程发展，其作用机制可能为增加冠状动脉流量，加强心肌收缩力，改善血液循环^[6]。

2 脓毒性休克与PCAS的病理生理基础 2.1 微循环障碍

脓毒症与PCAS都可出现微循环障碍，微循环障碍可因缺血-再灌注损伤导致血管舒缩功能障碍，以及周围组织水肿引起毛细血管塌陷等原因导致，可引发组织摄氧障碍，能量摄取以及代谢障碍。研究发现，部分脓毒性休克患者在自主循环恢复(return of spontaneous circulation, ROSC)后，仍存在微循环障碍，出现失耦联现象^[7]，造成器官功能障碍。此外患者还会出现微循环调节功能障碍，毛细血管灌注正常、灌注不足和过度灌注等情况同时存在，进一步加重了微循环功能障碍^[8]。部分患者激活凝血系统形成微血管血栓，也会加重微循环障碍。

2.2 缺血-再灌注损伤

脓毒性休克与PCAS两者都会导致全身各个器官受到不同程度的缺血-再灌注损伤。缺血缺氧可激活凝血系统，而纤溶抑制可导致微循环再灌注紊乱，引起广泛微循环血管内血栓，加重组织缺血缺氧。当ROSC后缺血组织能产生更多的活性氧类和活性氮，促进细胞离子稳态的失调、炎症细胞的浸润以及局部组织无复流的发展^[9]。缺血-再灌注也会造成血管内皮细胞的损伤，损伤的内皮细胞产生过量的超氧阴离子和活化的白细胞产生的超氧化物可使微血管舒缩失衡，引发器官功能障碍^[10]。此外有研究表明，脓毒性休克在缺血-再灌注后会出现持续的线粒体损伤与线粒体功能障碍，这会导致脓毒性休克后患者的心血管、肾脏疾病风险增加^[11]。

2.3 炎症因子

在脓毒性休克与PCAS的过程中会出现免疫系统介导的炎症反应，主要是TNF-α、IL-1等炎症因子的释放导致出现炎症因子级联效应，这些炎症因子不但自身会造成细胞的损伤，而且会诱导其他细胞因子以及炎症介质的产生，产生炎症级联反应，导致炎症反应扩大超出机体的代偿能力，造成严重的细胞损伤^[12]。有研究发现，以可溶性蛋白寡聚体为表现形式的错误折叠蛋白的不断累积也会引发脓毒症患者炎症反应的进一步扩大^[13]。在疾病后期，随着炎症的发展还会出现代偿性抗炎反应，慢性炎症的同时会抑制CD₄⁺T细胞和CD₈⁺T细胞的功能，未成熟免疫细胞的增殖竞争性抑制和程序性死亡的增加可诱导淋巴细胞凋亡以及抑制T细胞增殖，从而出现免疫抑制^[14]。

2.4 钙离子超载

钙离子超载被证实在脓毒性休克与PCAS等疾病中广泛存在。组织再灌注时，Na ⁺/Ca²⁺离子泵的作用增强，更多的Ca²⁺进入组织内。这导致了体内钙平衡的紊乱。过量Ca²⁺水平诱导钙蛋白酶介导的组织蛋白酶从溶酶体中释放，导致细胞坏死^[15]。线粒体钙单向转运体增加钙离子向线粒体内转运，最终导致线粒体钙超载，这会使线粒体膜电位崩溃，最终细胞溶解和死亡。临床研究显示，大部分脓毒症患者存在低钙血症，感染越重，血清游离钙水平越低，这可能是由于细菌内毒素通过刺激细胞膜蛋白的表达从而活化钙池可控性钙内流，以及介导受体可控性钙内流，引起钙超载导致细胞死亡或凋亡^[16]。

2.5 凋亡与自噬

脓毒性休克与PCAS缺血-再灌注损伤时从线粒体释放的细胞色素C能够结合胞质凋亡酶激活因子蛋白，进而激活caspase-9、caspase-3导致细胞蛋白裂解形成凋亡^[17]。此外，细胞的自噬作用能被缺血-再灌注相关的条件激活，研究认为再灌注时自噬体不断蓄积，受损细胞器不能被清除，加重氧化应激损伤，从而加剧细胞和组织损伤^[18]。自噬是细胞对应激的应答，但在脓毒症与PCAS晚期阶段自噬的过度累积反而成为不利因素^[19]。

因此在脓毒症与PCAS的治疗过程中免疫调理受到很多学者的关注，两者复杂的病理生理机制决定了不能单一的从一个方面入手进行治疗，而要多方面的综合治疗，中医药在这两者的治疗方面有很大的潜力。

3 SFI在脓毒性休克与PCAS中的应用 3.1 血流动力学方面

在脓毒性休克以及PCAS的发生过程中会伴有血流动力学的障碍以及衰竭，具体表现在中心静脉压、心排量、心指数、外周循环阻力等的变化。近期研究表明SFI具有显著增强心肌收缩力，增加心输出量，升高血压的作用^[20]，这可能与其保护心肌细胞以及抗心律失常的作用有关。对于脓毒性休克，专家共识亦推荐在血管活性药物使用的基础上加用SFI，以利于提升和稳定血压并减少血管活性药物用量^[21]。另一项研究发现，常规疗法联合SFI可明显改善早期血流动力学指标，对减轻脏器功能损伤，尤其是心肌细胞损伤有积极意义，可显著改善患者预后^[22]。同时，SFI还对改善机体的微循环和氧供有良好作用。

3.2 炎症及免疫调节方面

缺血-再灌注引起的宿主系统性炎症反应是脓毒症与PCAS的重要病理机制。SFI可明显改善脓毒性休克与PCAS患者临床症状，缓解炎症反应，降低患者的死亡风险。SFI可能抑制了HMGB1/NF-κB信号通路的活化，从而减少炎症因子的分泌，这可能是阻断炎症因子风暴的重要因素^[23]。在脓毒性休克与PCAS发生过程中，多种致炎因子过度激活自身免疫起到了重要作用。有研究表明，SFI可通过抑制小鼠巨噬细胞HMGB1分泌，进而避免炎症因子级联反应的发生^[24]。此外，SFI还可以减轻小鼠的炎性浸润，降低其TNF-α、IL-6等炎症因子水平；调节Th1/Th2、Treg/Th17平衡，调节免疫，减轻器官损伤^[25]。

SFI还有助于加速炎性因子清除，降低炎症反应造成的器官损伤，而且也能改善脓毒症与PCAS后期T细胞亚群和NK细胞的免疫抑制，维持机体免疫机制平衡^[26]。SFI也可以调节小鼠巨噬细胞的凋亡和自噬平衡，进而恢复巨噬细胞的免疫作用，达到调节免疫的作用^[27]。在对化疗小鼠应用SFI后，CD₄⁺ / CD₈⁺和CD₃⁺ T细胞均有显著升高，提示SFI可有效改善细胞免疫功能^[28]。因此SFI具有双向调节脓毒症与PCAS中出现的免疫紊乱的功能，具体机制有待进一步研究。

3.3 器官功能保护方面

在脓毒性休克与PCAS发生过程中，循环衰竭导致全身机体组织缺血缺氧，对心、脑等重要器官造成损伤，大部分患者会出现左心收缩障碍。有研究表明SFI能够改善脓毒性休克早期的肺血管收缩，降低前负荷，纠正外周血管扩张，增加后负荷，不但能改善心功能，提高组织灌注，还对患者预后有重要意义^{[22, 29]}。当患者出现心力衰竭时，SFI可通过改善心肌重构、抑制神经内分泌过度激活来治疗舒张性心力衰竭，治疗后心脏各项指标具有显著改善^[30]。SFI还可以抑制脓毒症诱导的心肌细胞凋亡，减轻心肌病理损伤，进而保护心功能。SFI通过激活自噬上游的PI3K/Akt /mTOR信号通路来抑制自噬，减少自噬对缺血-再灌注大鼠心肌细胞的损伤，减轻炎症反应，以保护心功能^[31]。近期研究发现SFI可能通过降低脑缺血小鼠p38丝裂原激活蛋白激酶磷酸化水平，提高机体应激能力，增加脑细胞耐缺氧能力，以保护脑组织^[32]。在ROSC后脑组织往往会因缺血缺氧受到不可逆的损伤，应用SFI，可改善脑部能量代谢来减轻脑损伤，改善患者的脑功能。

目前临床对脓毒性休克与PCAS的治疗的难点在于两者的病理生理未能全部阐明，对其的治疗还停留在对症支持治疗上。两者的复杂性在于释放的炎症介质通过多系统动员了全身不同细胞和脏器系统，级联放大、相互制约十分复杂。中西医结合治疗对于恢复机体各系统平衡，减轻炎性介质对机体造成的损伤有积极意义。对SFI来说，其对人体的各系统的作用靶点未能完全阐明，应加强SFI在分子细胞生物学方面的研究。同时SFI的不良反应、禁忌证以及药物相互作用的进一步明确对SFI的临床应用有重要价值。此外，SFI在治疗过程中发挥的保护血管内皮细胞、改善器官和组织灌注、对线粒体能量代谢、调节炎症因子和免疫系统等的具体机制仍需进一步深入研究。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突