2021, Vol. 30
随着人们饮食结构及生活方式改变，高脂血症性急性胰腺炎(hyperlipidemic acute pancreatitis, HLAP) 发病率日渐升高，有超越酒精性胰腺炎成为第二大病因的趋势，且呈年轻化、重症化态势[1]。而一旦进展为重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)，则病情凶险，并发症多，临床救治困难，预后差[2]。如能在起病早期准确判断病情演变方向，对可能进展为SAP的患者及时采取针对性治疗，则可以提高SAP的救治效率。而当前临床上常用的急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)严重性分类预测工具如修订的亚特兰大分类(revision of Atlanla classification, RAC)[3]、基于决定因素的分类(determinant-based classification, DBC)、急性胰腺炎严重程度床边指数评分(bedside index for severity in acute pancreatitis, BISAP)、Ranson评分、日本急性胰腺炎评分(the Japanese severity score, JSS)等需要对患者观察评估48 h甚至更长时间才能获得AP分型所需的多种临床数据，这种评判的滞后性必然会影响SAP的最佳治疗时机。也有学者提出使用单个指标，如C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)等来预测AP的严重程度[4-5]，但准确性差，难以推广。而且，当前临床上也缺乏专门针对HLAP的病情预测方法。故本研究拟通过对厦门大学附属第一医院急诊部收治的HLAP患者临床资料进行分析，探讨在疾病早期联合使用容易获取的多个指标来建立高脂血症性重症急性胰腺炎(hyperlipidemic severe acute pancreatitis, HL-SAP) 的预测模型，为临床救治提供参考。
1 资料与方法 1.1 一般资料从厦门大学附属第一医院住院病历系统检索诊断为AP的病历，调取其完整病历，包括急诊病历及住院病历。筛选出在2018年3月至2020年2月急诊病房和急诊重症监护病住院的HLAP患者92例。其中男性68例，女性24例，AP初发50例，复发42例，年龄(39.02±10.17)岁，发病到急诊就诊时间为(13.8±8.3) h。
纳入标准：①符合中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组拟定的《中国急性胰腺炎诊治指南(2019年，沈阳)》的诊断标准[1];②发病后24 h内就诊，就诊后12 h内完善相关检查，无重要观察指标缺失; ③甘油三酯≥11.3 mmol/L，或甘油三酯≥5.65 mmol/L伴血清乳糜样脂血; ④腹部CT或磁共振胰胆管成像(magnetic resonance cholangiography, MRCP)检查未见胆道结石，无胆道梗阻表现。
排除标准：①有严重心肺疾病; ②有其他可引起D-二聚体增高的疾病[6]，如血栓性疾病等; ③通过询问病史及相关辅助检查或有可引起CRP等升高的其他可疑疾病，如结缔组织病等; ④有明确其他部位的感染或可疑感染; ⑤慢性胰腺炎急性发作。
本研究通过厦门大学附属第一医院人体研究伦理委员会批准，审批号：KYH2019-042。
1.2 方法记录患者的年龄、性别、身高和体质量，并计算出体质量指数(body mass index，BMI); 记录急诊就诊时描述的发病时间及生命体征; 就诊后12 h内检测得到的资料，如血常规、生化全套、淀粉酶、脂肪酶、CRP、D-二聚体、降钙素原(procacitonin, PCT)等; 通过影像系统调阅患者的CT影像资料，将就诊后最早一次胰腺的CT影像表现按Balthazar分类法分为A~E级。依据《中国急性胰腺炎诊治指南(2019年，沈阳)》对SAP的分类[1]，即伴有持续(> 48 h) 的器官功能衰竭和改良Marshall评分≥2分来确定进展为SAP的患者例数，共29例; 为了尽早甄别出SAP而给予更有针对性的治疗，本研究将其他病例定义为未进展为SAP组。进展为SAP组就诊时间为(15.86±7.61) h，未进展为SAP组就诊时间为(12.87±8.50) h，差异无统计学意义(P > 0.05)。
1.3 统计学方法使用SPSS 19.0进行数据的统计分析。对连续型变量进行正态性检验，分析数据的分布特征。符合正态分布的连续型变量采用均数±标准差(Mean±SD); 非正态分布的连续型变量采用中位数(四分位数)[M(QL, QU)]表示。CT分级A~E级分别用1~5表示。先使用单因素分析(连续型变量采用独立样本t检验; 无序分类变量用χ2检验; 非正态分布的连续型变量和有序分类变量用两独立样本比较的Wilcoxon秩和检验)，对获取的相关指标进行分析，得到有统计学意义的指标(P < 0.05)。将其纳入到二元logistic回归方程进行多因素分析，筛选变量后得到一个预测SAP发生的logistic回归模型。采用受试者工作特征曲线(ROC)确定各指标及预测模型的曲线下面积(AUC)和最佳截断值。计算相应截断值的预测灵敏度、特异度、阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)。使用R语言4.0.0版本比较预测模型与各独立预测指标的AUC差异，使用Bootstrap重复采样法对模型的准确性进行内部验证，进行1 000次重复采样，计算模型的一致性指数，即C指数(index of concordance, C-index)。
2 结果 2.1 单因素分析结果单因素分析发现HLAP进展为SAP的影响因素包括：PCT、D-二聚体、CRP、白蛋白、胆固醇和CT分级等(P < 0.05);而性别、年龄、肌酐、尿素氮、血糖、血清钙、甘油三酯等对HLAP进展为SAP的影响不明显(P > 0.05)，如表 1所示。
| 指标 | 未进展为SAP组(n=63) | 进展为SAP组(n=29) | 统计量 | P值 |
| 性别(例, %) | χ2=0.083 | 0.773 | ||
| 男性 | 46(73.0) | 22(75.8) | ||
| 女性 | 17(27.0) | 7(24.2) | ||
| 初发(例, %) | 30(47.6) | 20(69.0) | χ2=3.647 | 0.056 |
| 复发(例, %) | 33(52.4) | 9(31.0) | ||
| 年龄(岁，Mean±SD) | 39.00±9.91 | 39.07±10.89 | t=-0.029 | 0.977 |
| 降钙素原[ng/mL, M(QL, QU)] | 0.084(0.167, 0.049) | 0.499(1.750, 0.190) | Z =-4.832 | < 0.01 |
| D-二聚体[μg/mL, M(QL, QU)] | 0.32(0.51, 0.17) | 1.38(2.54, 0.41) | Z =-4.632 | < 0.01 |
| C-反应蛋白[mg/L, M(QL, QU)] | 10.00(59.29, 1.03) | 62.60(94.36, 10.40) | Z =-2.811 | 0.005 |
| 肌酐[μmol/L, M(QL, QU)] | 58(67, 48) | 57(74, 49) | Z =-0.736 | 0.462 |
| 尿素[mmol/L, M(QL, QU)] | 4.53(5.05, 3.27) | 4.26(6.11, 3.01) | Z =-0.008 | 0.993 |
| 血钙[mmol/L, M(QL, QU)] | 2.48(2.62, 2.30) | 2.32(2.60, 2.13) | Z =-1.719 | 0.086 |
| 血糖(mmol/L, Mean±SD) | 10.76±4.92 | 13.04±7.50 | t =-1.495 | 0.143 |
| 白蛋白(g/L, Mean±SD) | 43.17±4.48 | 39.94±6.49 | t =2.779 | 0.007 |
| 甘油三酯[mmol/L, M(QL, QU)] | 15.33(20.04, 11.51) | 15.59(36.66, 13.92) | Z =-1.622 | 0.105 |
| BMI(kg/m2, Mean±SD) | 26.33±3.08 | 25.20±2.34 | t =1.938 | 0.057 |
| 胆固醇(mmol/L, Mean±SD) | 10.52±4.28 | 13.77±6.02 | t =-2.617 | 0.012 |
| CT分级(例) | Z=-5.947 | < 0.01 | ||
| A级 | 24 | 1 | ||
| B级 | 25 | 2 | ||
| C级 | 11 | 13 | ||
| D级 | 3 | 10 | ||
| E级 | 0 | 3 |
将单因素分析得出的影响指标纳入logistic方程，使用向前似然法进行logistic回归分析，计算得到降钙素原、CRP、白蛋白的P值均 > 0.05，分别为0.920、0.503和0.707，最终将D-二聚体、CT分级、胆固醇纳入回归模型，如表 2所示。具体公式如下：ln(P/1-P)=-7.772+0.748×D-二聚体(μg/mL)+1.761×CT分级(级)+0.136×胆固醇(mmol/L)。Hosmer-Lemeshow拟和优度检验结果显示拟合效果良好。
| 因素 | 回归系数 | Wald值 | P值 | OR值 | 95%CI |
| D-二聚体 | 0.748 | 4.073 | 0.044 | 2.112 | 1.022~4.366 |
| CT分级 | 1.761 | 16.396 | < 0.01 | 5.818 | 2.481~13.643 |
| 胆固醇 | 0.136 | 4.081 | 0.043 | 1.146 | 1.004~1.308 |
| 常量 | -7.772 | 21.482 | < 0.01 | - | - |
绘制D-二聚体、CT分级、胆固醇和预测模型的ROC曲线，D-二聚体、CT分级、胆固醇和三者联合的预测模型对应的AUC分别为0.802，0.875，0.665和0.927，如图 1所示。以约登指数最大值所对应的值为最佳截断值，得到D-二聚体、胆固醇和联合预测模型截断值及其相对应的灵敏度，特异度，阳性预测值和阴性预测值，如表 3所示，联合预测模型与各独立预测指标的AUC差异有统计学意义(Z值为2.638、2.134、4.185，均P < 0.05)。
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| 图 1 高脂血症性重症急性胰腺炎各独立预测指标和预测模型的ROC曲线 Fig 1 ROC curve of independent predictors and predictive model of hyperlipidemia severe acute pancreatitis |
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| 指标 | AUC | 截断值 | 灵敏度 | 特异度 | PPV | NPV |
| D-二聚体 | 0.802 | 0.975 μg/mL | 0.621 | 0.873 | 41.4 | 92.1 |
| CT分级 | 0.875 | 2.5 | 0.897 | 0.778 | 44.8 | 95.2 |
| 胆固醇 | 0.665 | 11.760 mmol/L | 0.621 | 0.714 | 20.7 | 93.7 |
| 三者联合预测模型 | 0.927 | 0.370 | 0.828 | 0.937 | 65.5 | 93.7 |
使用Bootstrap重抽样技术对模型的预测能力进行内部验证，结果表明，模型C指数为0.927，原始曲线和校正曲线拟合良好。表明模型的预测效果理想，如图 2所示。
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| 图 2 高脂血症性重症急性胰腺炎模型的校准曲线 Fig 2 Calibration curve map of hyperlipidemia severe acute pancreatitis model |
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HLAP主要表现甘油三酯升高，胆固醇也有相应升高，其发病机制复杂，至今尚未完全阐明[7]。目前认为可能和下列几个因素有关：①过量释放的游离脂肪酸直接损伤胰腺细胞[8];②胰腺毛细血管床内过多的游离脂肪酸和乳糜微粒可阻塞毛细血管，引起胰腺微循环障碍，胰腺组织缺血坏死[9];③高胆固醇引起细胞内Ca2+浓度增加，浓度增高的Ca2+可加速胰蛋白酶原的活化，损伤胰腺细胞[10]。HLAP患者体内脂肪酶活性增强，可引起体内血脂进一步升高，AP和体内血脂的升高互为因果，加重病情[11]。早期预测HLAP患者SAP的发生并积极地给予针对性治疗，对阻断疾病进程，改善预后有重要意义[12]。
本研究发现，在进展为SAP的HLAP患者中，D-二聚体早期即有明显升高，这主要由于SAP早期即有大量炎症因子释放，使血管内皮细胞受损，激活内源性凝血系统; 还可通过诱导内皮细胞和单核细胞表达组织因子，激活外源性凝血系统[13]，导致局部微血管内血栓形成、微循环障碍，加重AP病情，微血栓激活纤溶系统降解纤维蛋白生成D-二聚体，D-二聚体和AP的严重程度存在相关性[14]。本研究发现胆固醇的水平也是HL-SAP早期的一个预测指标，这可能和胆固醇直接损伤血管内皮细胞，引起胰腺微血栓形成及胆固醇引起胰腺细胞钙离子超载等因素有关[10, 15]。CT检查可观察胰腺有无弥漫性肿大，胰周脂肪层是否累及，胰腺和胰周有无积液、积气，有助于诊断和评估预后，但部分患者早期的CT检查无法识别进展中的胰腺组织坏死。发病早期单独CT检查阳性预测值只有44.8%。
为弥补单个指标预测HLAP患者发生SAP时的灵敏度和准确度的不足，本研究依据HLAP临床特点，收集临床上容易获取的资料，通过多元logistic回归分析对预测指标进行校正，消除混杂因素后获得D-二聚体、CT分级和胆固醇构建早期HL-SAP预测模型。三者联合模型的预测效能高于其他单个SAP预测因子。本研究对模型的预测能力进行了内部验证，结果表明模型的预测效果理想。
PCT是与感染有关的指标。有研究发现血清PCT浓度在AP的早期就对区分轻度和重度AP有价值[16]，认为PCT是早期预测SAP的理想指标之一[17]，并且对判断是否合并细菌感染也有帮助[18]。AP发生时，体内CRP含量增加，炎症越严重，血清CRP水平越高[19]。由肝脏产生的白蛋白能够反映重症疾病的严重程度[20]。虽然本研究单因素分析发现PCT、CRP、白蛋白对预测SAP有一定价值，但最终未纳入多因素回归预测模型，这可能和本研究样本量相对较少有关。综合考虑，如结合其他表现，这些指标仍有一定的临床意义。
本研究有以下局限性：仅为单中心回顾性研究，样本量相对较少，而我国区域发展不平衡和城乡差距决定了不同医院收治的病例总体上很难保持一致性; 本研究虽对模型采用了内部验证，仍有必要进行前瞻性研究来进一步验证。
综上所述，本研究建立的预测模型可以较好地预测HL-SAP的发生，结论的推广还需多中心前瞻性研究验证。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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