急性ST段抬高性心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)为临床心血管急危重症,并发症多、病死率高[1-2],急诊经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention,PCI)为STEMI最主要的措施[3-4],但成功PCI仍有部分患者无法达到心肌的完全再灌注,无复流现象(no-reflow phenomenon,NRP)发生较高,严重影响介入治疗效果或患者预后[5]。
近年来冠脉内注射药物防治无复流的主要药物有维拉帕米、替罗非班、尼可地尔、腺苷、硝普钠等[6-7],替罗非班为新型血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂,近年来用于急诊PCI术中无复流的防治[8-9]。尼可地尔为一种新型改善心肌血流灌注的药物,应用于急性心肌梗死救治[10-11],也有冠脉内注射肾上腺素治疗无复流的成功报道[12-14];但多种药物冠脉内联合注射的报道甚少。本研究旨在观察在替罗非班和尼可地尔的基础上增加肾上腺素冠脉内给药,对STEMI急诊PCI患者的心肌灌注及短期预后的影响。
1 资料与方法 1.1 一般资料选择2019年6月至2020年12月浙江省舟山医院经临床及冠脉造影确诊为STEMI行急诊PCI治疗的患者179例;其符合入选条件者共126例,其中男性111例,女性15例;年龄为30~75岁,(61.2±6.5)岁;发病至入院时间为1~12 h,(5.6±4.7)h。纳入标准:(1)发病1~12 h内的STEMI心肌梗死患者;(2)年龄18~75岁;(3)行急诊PCI。排除标准:(1)严重心功能不全不能耐受手术者(Killip 3~4级);(2)严重高血压 > 180/110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或严重低血压 < 85/60 mmHg;(3)心源性休克;(4)已行静脉溶栓者;(5)年龄≥75岁或≤18岁;(6)既往有严重出血病史、存在凝血功能障碍或存在其他抗凝、抗血小板治疗禁忌证的患者;⑺合并风湿性心脏病、扩张型心肌病、瓣膜性心脏病等其他严重心脏疾病者;⑻严重肝或肾功能不全者;⑼严重的精神疾病患者;⑽术中及术后相关药物过敏者;⑾合并肺栓塞、主动脉夹层、严重感染性疾病、自身免疫性疾病及严重创伤等;⑿拒绝参加本试验者。
1.2 分组采用随机数字表法,将患者其分为观察组(冠脉内注射替罗非班+尼可地尔+肾上腺素,n=63)和对照组(冠脉内注射替罗非班+尼可地尔,n=63)。
1.3 治疗方法常规术前服用氯吡格雷600 mg或替格瑞洛180 mg和阿司匹林300 mg,瑞舒伐他汀20 mg或阿托伐他汀40 mg。所有患者术中穿刺桡动脉或股动脉成功后,置动脉鞘,经鞘管内注入普通肝素100 U/kg,手术时间超过1 h者追加肝素1 000 U;在导丝通过病变或球囊扩张,经指引导管“冒烟”,证明有前向血流后,经指引导管冠脉注射给药,即冠脉狭窄时、直接冠脉注入药物,冠脉完全闭塞时、需在导丝通过病变处时球囊预扩张后即刻,进行冠脉内注射给药。
观察组顺序给予替罗非班10 μg/kg(鲁南制药集团股份有限公司),尼可地尔4 mg(北京四环科宝制药有限公司、规格12 mg/支、国药准字H20120069),肾上腺素50 μg,3种药物给药间隔4~6 s;继之给予静脉泵入替罗非班0.10 μg/(kg·min)及尼可地尔2 mg/h持续泵入至PCI术后36 h。
对照组顺序给予替罗非班10 μg/kg,尼可地尔4 mg,2药物给药间隔4~6 s;继之给予静脉泵入替罗非班0.10 μg/(kg·min)及尼可地尔2 mg/h持续泵入至PCI术后36 h。
若注射后患者梗死相关血管未达到TIMI 3级血流,则将药物使用Fincross微导管送至慢血流血管远端,经造影检查以确定患者是否需要再次注射,根据血流重建情况可进行多次反复注射,无效则换用其他药物,直至患者梗死相关血管达到TIMI 3级血流。
术中替罗非班多次累计总量不超过最高剂量、即25 μg/kg。尼可地尔累计总量不超过24 mg。肾上腺素反复次数未超过3次。
推注药物过程中,注意患者监测症状、心率、血压等指标,若出现胸痛、胸闷症状加重或血压下降 < 90/60 mmHg并持续不上升,立即暂停推注,等待情况好转。若上述情况持续不能缓解,可经外周静脉给予阿托品、去甲肾上腺素、多巴胺等药物稳定生命体征,待稳定后继续给予上述药物直至完成给药,余手术步骤同常规。
术后患者常规应用低分子肝素、口服双联抗血小板药物、他汀类药物、及血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)和(或)β受体阻滞剂。所有患者术前均签署PCI治疗知情同意书,研究方案通过本院伦理委员会批准:(2019)伦审第(054)号。
1.4 观察指标(1) 梗死相关动脉(infarction related artery, IRA)无复流例数;(2)冠脉血流灌注水平的评价指标包括:PCI用药前后的冠脉TIMI血流分级、校正TIMI血流帧数计数(corrected TIMI frame count, cTFC)、TIMI心肌灌注分级(TIMI myocardial perfusion grade, TMPG),每次冠脉给药后3 min复查冠脉造影,由术者与1名高年资介入医师独立评估;(3)术中监测血压、心率,记录心律失常发生情况;(4)PCI术后2 h心电图ST段完全回落(ST segment resolution,STR),即术后2 h STR≥70%;(5)PCI后5~7 d检查超声心动图LVEF和PCI后24~72 h CK-MB水平;(6)院内及出院后30 d的主要不良心血管事件,包括:心绞痛频发、非致命性再梗死、靶血管血运重建、术后低血压、心功能不全加重(心功能Killip分级增加)、死亡。出院后随访方式为电话询问以及门诊复诊;⑺院内出血事件的发生率。
1.5 统计学方法采用SPSS 20.0进行统计学分析,计数资料用例数及百分率表示,率的比较采用χ2检验,计量资料以均数±标准差(Mean±SD)表示,两组均数比较采用t检验,以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 两组患者基本资料比较观察组与对照组的基本资料比较,差异无统计学意义(均P > 0.05),两组有可比性,见表 1。
指标 | 观察组(n=63) | 对照组(n=63) | χ2/t值 | P值 |
男性(例,%) | 54(85.7) | 56(88.9) | 0.00 | 0.58 |
年龄(岁,Mean±SD) | 61.6±5.6 | 60.3±6.3 | 0.05 | 0.47 |
吸烟(例,%) | 45(71.4) | 46(73.0) | 0.04 | 0.68 |
高血压(例,%) | 30(47.6) | 32(50.8) | 0.15 | 0.37 |
糖尿病(例,%) | 14(22.2) | 13(20.6) | 0.06 | 0.59 |
高胆固醇血症(例,%) | 12(19.0) | 11(17.5) | 0.00 | 0.58 |
家族史(例,%) | 3(4.8) | 2(3.2) | 0.07 | 0.85 |
Killip分级(例,%) | ||||
Ⅰ级 | 28(44.4) | 29(46.0) | 0.10 | 0.85 |
Ⅱ级 | 35(55.6) | 34(54.0) | 0.09 | 0.98 |
梗死部位(例,%) | ||||
前壁 | 37(58.7) | 36(57.1) | 0.08 | 0.95 |
下后壁 | 26(41.3) | 27(42.9) | 0.11 | 0.98 |
血栓抽吸(例,%) | 3(4.8) | 2(3.2) | 0.12 | 0.38 |
罪犯血管(例,%) | ||||
左前降支 | 28(44.4) | 29(46.0) | 0.08 | 0.68 |
左回旋支 | 13(20.6) | 11(17.5) | 0.11 | 0.69 |
右冠 | 22(34.9) | 23(36.5) | 0.07 | 0.66 |
观察组与对照组PCI术后CK-MB峰值、STR完全回落率、MACE发生率、IRA无复流的比较,差异均有统计学意义(P < 0.01或P < 0.05),见表 2~3。
指标 | 观察组(n=63) | 对照组(n=63) | χ2/t值 | P值 |
术后CK-MB峰值(U/L) | 142.43±34.54 | 255.31±40.22 | 9.59 | 0.003 |
STR(例,%) | 60(95.24) | 47(74.60) | 9.57 | 0.002 |
MACE发生率(例,%) | 5(7.93) | 16(25.40) | 8.13 | 0.004 |
IRA无复流(例,%) | 2(3.17) | 7(11.11) | 3.87 | 0.038 |
注:CK-MB为肌酸激酶同工酶;STR为ST段回落;MACE为主要心血管不良事件;IRA为梗死相关动脉 |
指标 | 观察组(n=63) | 对照组(n=63) | χ2值 | P值 |
频发心绞痛 | 1(1.59) | 2(3.17) | 0.326 | 0.568 |
心功能不全 | 1(1.59) | 3(4.76) | 1.033 | 0.310 |
术后低血压 | 1(1.59) | 7(11.11) | 4.805 | 0.028 |
支架内亚急性血栓 | 1(1.59) | 1(1.59) | < 0.01 | 1.000 |
死亡 | 1(1.37) | 2(3.17) | 0.326 | 0.568 |
心源性休克 | 0(0.00) | 1(1.59) | 1.008 | 0.315 |
总数 | 5(7.93) | 16(25.40) | 7.139 | 0.008 |
急诊PCI治疗前,两组TIMI血流分级比较,差异无统计学意义(均P > 0.05);行PCI治疗后,观察组达到TIMI3级血流率明显高于对照组,差异有统计学意义(P < 0.05),见表 4。
组别 | PCI术前TIMI血流 | PCI术后TIMI血流 | |||||||
0级 | 1级 | 2级 | 3级 | 0级 | 1级 | 2级 | 3级 | ||
观察组(n=63) | 23(36.5) | 18(28.6) | 20(31.7) | 2(3.2) | 0(0.0) | 1(3.2) | 1(3.2) | 61(96.8) | |
对照组(n=63) | 22(34.9) | 20(31.7) | 18(28.6) | 3(4.8) | 0(0.0) | 2(3.2) | 5(31.5) | 56(88.9)a | |
χ2值 | 0.98 | 0.92 | 0.88 | 0.89 | - | 0.99 | 5.56 | 8.81 | |
P值 | 0.853 | 0.698 | 0.698 | 0.648 | - | 0.559 | 0.094 | 0.038 | |
注:PCI为经皮冠脉介入治疗;与观察组比较,aP < 0.05 |
急诊PCI治疗前,两组TMPG分级比较,差异无统计学意义(均P > 0.05);行PCI治疗后,观察组达到TMPG 3级血流率明显高于对照组,差异有统计学意义(P < 0.05),见表 5。
组别 | PCI术前TMPG分级 | PCI术后TMPG分级 | |||||||
0级 | 1级 | 2级 | 3级 | 0级 | 1级 | 2级 | 3级 | ||
观察组(n=63) | 23(36.5) | 18(28.6) | 20(31.7) | 2(3.2) | 0(0.0) | 1(1.6) | 2(3.2) | 60(95.2) | |
对照组(n=63) | 22(34.9) | 19(30.2) | 19(30.2) | 3(5.5) | 1(1.6) | 2(3.2) | 4(6.3) | 56(88.9)a | |
χ2值 | 0.034 | 0.038 | 0.037 | 0.208 | 1.01 | 0.34 | 0.70 | 1.74 | |
P值 | 0.853 | 0.845 | 0.847 | 0.648 | 0.315 | 0.559 | 0.403 | 0.018 | |
注: PCI为经皮冠脉介入治疗;TMPG为TIMI心肌灌注分级;与观察组比较,aP < 0.05 |
两组冠脉内给药前及给药后cTFC比较如表 6所示。给药前两组cTFC差异无统计学意义(P > 0.05),而用药后观察组cTFC明显低于对照组,两组cTFC差异有统计学意义(P < 0.05)。
组别 | 观察组(n=63) | 对照组(n=63) | P值 |
给药前 | 51.16±23.45 | 53.50±24.13 | 0.872 |
给药后 | 25.15±7.26 | 33.33±20.32 | 0.016 |
P值 | 0.005 | 0.031 | |
注:cTFC为校正TIMI血流帧数计数 |
观察组患者的LVEF高于对照组,LVEDD小于对照组,差异均有统计学意义(P < 0.05)。两组出血事件对比,差异无统计学意义(P > 0.05)。另外,两组患者血小板减少、轻度出血各1例,未发现中度或重度出血的病例,见表 7。
指标 | 观察组 (n=63) |
对照组 (n=63) |
t/χ2值 | P值 |
LVEDD(mm, Mean±SD) | 40.36±3.31 | 48.97±6.58 | -3.38 | 0.038 |
LVEF(%, Mean±SD) | 54.36±5.28 | 40.41±5.34 | 3.48 | 0.038 |
出血事件比较(例,%) | 0.099 | 0.075 | ||
大量出血 | 0 | 0 | ||
少量出血 | 1(1.6) | 1(1.6) | ||
不明显出血 | 4(6.35) | 5(7.94) | ||
总出血 | 5(7.94) | 6(9.52) | ||
注:LVEDD为左心室舒张末期内径;LVEF为左室射血分数 |
观察组一过性血压增高及窦性心动过速的病例明显增多,血压增幅为(15.7±13.6)mmHg、心率加快为(22.7±12.5)次/min,与对照组比较,差异有统计学意义(P < 0.01),但观察组术中低血压、一过性心动过缓慢心律失常(表现一过性严重窦缓、窦性停搏、交界逸搏)明显少于对照组,差异有统计学意义(P < 0.05)。两组给药后一过性室性心律失常(表现为室性早搏、加速性室性自主节律或短阵室速),差异比较无统计学意义(P > 0.05),见表 8。
指标 | 观察组(n=63) | 对照组(n=63) | χ2值 | P值 |
低血压 | 6(9.52) | 19(30.16) | 8.43 | 0.004 |
血压增高 | 58(92.06) | 2(3.17) | 99.78 | < 0.01 |
心动过速 | 59(93.65) | 3(4.76) | 96.13 | < 0.01 |
缓慢心律失常 | 1(1.59) | 10(15.87) | 8.08 | 0.005 |
室性心律失常 | 12 (19.05) | 9(14.29) | 0.51 | 0.473 |
本研究中,观察组患者急诊PCI术中cTFC帧数明显降低及TIMI0~2级的比例(NRP的比例)减少,而达到正常冠脉血流TIMI3级及TMPG3级的比例明显增多;心功能指标LVEF明显高于对照组,LVEDD明显低于对照组、PCI术后30 d随访的不良事件发生率减少,这些结果表明,在替罗非班和尼可地尔的基础上增加肾上腺素冠脉内给药,对改善心肌组织灌注、心功能及短期预后的效应更好;因为TIMI血流分级反映心外膜血流灌注,cTFC帧数及TMPG分级可反映冠脉微血管血流灌注的指标。另外观察组患者的术后2 h STR完全回落率显著升高,CK-MB峰值明显降低,更进一步证明这三种药物冠脉内联合应用,在减轻缺血性心肌损伤及再灌注的心肌损伤方面效果也更为优越。
NRP为急诊PCI术中的并发症之一,影响患者的预后。胸痛发病明显延长、已出现低血压或休克、粗大的右冠或粗大左回旋支病变、术中血栓负荷较重者、术中反复病变扩张操作等因素,均会增加NRP发生率。其发生机制目前尚未完全阐明,可能包括冠脉微循环结构和功能的损伤及微血栓栓塞,后者主要因血小板的激活和聚集、形成血小板微血栓为已明确的主要机制;当然,冠状动脉内皮功能损伤、微血管痉挛也是NRP发生的一个关键因素。研究表明,多种药物的冠脉内联合使用,可针对NRP的多重机制或多个因素或多个环节发挥作用,从而能更快更好地恢复心肌水平组织灌注,达到消除无复流的效果[5, 14]。
针对NRP目前仍缺乏确切有效的治疗方案,处理重在预防,例如尽可能缩短心肌总缺血时间,可大大减少NRP发生率;因为一旦发生NRP、药物应用仅为最后的一种补救方法,目前冠脉内给药的报道有山莨菪碱、腺苷、硝普钠、异搏定、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂、尼可地尔等药物在改善NRP的效益[6-7]。替罗非班为新型血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂,近年来冠脉内用药用于急诊PCI术中无复流的防治[8-9]。尼可地尔作为一种全新的改善心肌微循环及心肌血流灌注药物,已报道用于急性心肌梗死救治[10-11, 15];冠脉内注射肾上腺素治疗难治性无复流亦有成功的报道[12-14]。笔者认为,冠脉微循环障碍导致心肌组织灌注不良有多重参与机制,急性心肌梗死患者合并危险因素较多,血管内皮功能差,冠状动脉病变复杂,患者发病表现不典型、延误诊断时间较长,冠脉微循环障碍发生比例相对多;这些因素使NRP发生率明显增加,最终影响急诊PCI治疗效果。因此,基于以上事实,行急诊PCI的STEMI患者,NRP重在预防,冠脉内注射替罗非班或尼可地尔预防性给药,有利于心肌组织再灌注早期恢复,减少急诊PCI术中NRP发生,增加临床效应。
本研究中63例患者冠状动脉内注射肾上腺素后心率、血压均增加,以心率加快更明显,且对心率明显减慢、血压明显降低的患者,肾上腺素加快心率和升高血压的效应更加显著。因此,对于低血压、慢心率的无复流患者, 直接冠脉内注射肾上腺素能达到改善血流、改善心率血压的作用, 较其他药物更具优势。本组冠状动脉内注射肾上腺素的剂量为50 μg,远远低于早年国外研究报道139 μg的平均剂量[12],正是因为操作者术中的剂量把握适宜,从而克服以往担心出现血压增高及心率加快的药物不良反应,获得肾上腺素治疗慢血流的肯定疗效,当然这种差异可能与人种、术者操作等因素有关。本研究中用肾上腺素冠脉内单次给药可以使80.9%的患者血流恢复,其作用机制为兴奋α、β受体,尤其β2受体激活显著舒张冠脉血管,同时增加心肌收缩力,解除微循环痉挛,清除微血栓[16-17]。
笔者前期已报道冠脉内联合应用替罗非班+尼可地尔治疗的安全性[11],在本研究中,观察组血压增高及心率增快为一过性,且增加幅度在可耐受范围内,而且术中低血压发生显著减少,明显低于对照组,提示在替罗非班和尼可地尔的基础上增加肾上腺素冠脉内给药,更为安全有效。急诊PCI开通闭塞血管、再灌注损伤容易引起低血压、心率慢的表现,已往研究表明,因肾上腺素提升血压、心率的效应,冠脉内注射肾上腺素对于下壁心肌梗死、血压低、心率慢的患者效果更好[14, 16]。本研究中42.9%为下壁心肌梗死、占比较高,发生血压低、心率慢情况明显低于对照组,更进一步说明在替罗非班和尼可地尔的基础上增加肾上腺素冠脉内给药,对下壁心肌梗死行PCI的患者,可更有效地减少低血压、心率慢的发生,安全性更好。
替罗非班应用有出血并发症的报道,但本研究两组的出血发生率比较差异无统计学意义,出血事件与以往观察报道相近[11, 15],仍为小出血事件,如皮肤瘀斑等情况,未出现大出血、休克等严重不良反应。表明在替罗非班和尼可地尔的基础上增加肾上腺素冠脉内给药,不会增加额外出血风险;当然本研究样本量较小,需大样本研究进一步验证。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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