中华急诊医学杂志  2021, Vol. 30 Issue (7): 816-820   DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2021.07.004
艾司洛尔在中青年急性前壁心肌梗死患者中的早期应用疗效分析
黄剑 , 吴燕妮 , 朱静 , 李晖 , 顾海波     
苏州大学附属第二医院心血管科 215004
摘要: 目的 探讨艾司洛尔对中青年急性前壁心肌梗死患者早期应用的临床效果。方法 纳入2008年1月至2020年8月苏州大学附属第二医院心血管内科收治的急性前壁心肌梗死患者,根据患者临床用药,分为美托洛尔组189例(治疗过程中β受体阻滞剂仅给予酒石酸美托洛尔缓释片)和艾司洛尔组104例(先给予艾司洛尔静脉注射,后给予酒石酸美托洛尔缓释片口服)。比较两组入院时及治疗后临床指标、Gensini评分和Killip分级、治疗情况以及治疗后7 d和治疗后3个月的心功能。结果 艾司洛尔组的甘油三酯(triglyceride,TG)明显高于美托洛尔组(P < 0.05),艾司洛尔组丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)明显低于美托洛尔组,两组间差异有统计学意义(P < 0.05)。艾司洛尔组的C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、N-末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)和罪犯血管Gensini评分低于美托洛尔组(P < 0.05),治疗7 d两组患者的心功能差异无统计学意义(P > 0.05)。治疗3个月后复查的左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)艾司洛尔组高于美托洛尔组,而左室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter,LVDD)艾司洛尔组低于美托洛尔组(P < 0.05)。艾司洛尔组的术后发作室速、休克和死亡例数少于美托洛尔组,但差异无统计学意义(P > 0.05)。结论 中青年急性前壁心肌梗死患者经评估后应用艾司洛尔静脉泵入,对患者的心肌损伤、肝功能以及心功能有改善作用。
关键词: 急性前壁心肌梗死    中青年    艾司洛尔    
Early application of esmolol in young and middle-aged patients with acute anterior myocardial infarction
Huang Jian , Wu Yanni , Zhu Jing , Li Hui , Gu Haibo     
Department of Cardiology, the Second Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou 215004, China
Abstract: Objective To investigate the clinical effect of esmolol on young and middle-aged patients with acute anterior myocardial infarction. Methods Patients with acute anterior myocardial infarction from January 2008 to August 2020 were collected to obtain the basic information and clinical indicators. According to the clinical medication, the patients were divided into metoprolol group and esmolol group. The metoprolol group (n=189) received routine esmolol, and the esmolol group (n=104) received esmolol, intravenous injection, and then metoprolol sustained-release tablets. The clinical indexes, Gensini score, Killip grade, esmolol status and cardiac function after 7 d and 3 months of treatment were compared between the two groups. Results Compared with the metoprolol group, the triglyceride (TG) was significantly higher, and the alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST were significantly lower in the esmolol group (all P < 0.05). The C-reactive protein (CRP), N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) and Gensini scores of culprit vessels in the esmolol group were lower than those in the metoprolol group (P < 0.05). There was no significant difference in cardiac function between the two groups within 7 d after treatment (P > 0.05). After 3 months of treatment, the left ventricular ejection fraction (LVEF) was higher and left ventricular end diastolic diameter (LVDD) was lower than those in the metoprolol group (P < 0.05). The number of postperative, ventricular tachycardia, shock and death in the esmolol group were lower than those in the metoprolol group, but the difference was not statistically significant (P > 0.05). Conclusions Intravenous infusion of esmolol in young and middle-aged patients with acute anterior myocardial infarction can significantly improve the myocardial injury, liver function and cardiac function in prognosis.
Key words: Acute anterior myocardial infarction    Middle and young people    Esmolol    

急性前壁心肌梗死为急诊常见的心血管疾病,目前随着人们饮食结构、生活习惯的改变以及精神压力的增加,心肌梗死患者的数量逐年增加[1-2],且趋于年轻化[3]。心肌梗死发病急,病情往往较严重,且病死率较高,如未能及时进行有效地处理,会造成患者心律失常、心源性休克等[4-5],对患者生命造成巨大的威胁。因此,及时有效的治疗方法对于急性前壁心肌梗死患者来说尤为重要[6]。艾司洛尔为一种短效选择性β受体阻滞剂,通过静脉给药,起效快[7-8],代谢快,弥补了口服β受体阻滞剂起效及代谢的窗口期,提高了有效性和安全性。本研究拟观察早期静脉应用艾司洛尔对中青年急性心肌梗死患者的临床疗效。

1 资料与方法 1.1 一般资料

回顾性纳入2008年1月至2020年8月苏州大学附属第二医院心血管科收住院的急性前壁心肌梗死患者293例的相关资料。其中男性272例,女性21例,年龄24~60岁,(48.98±8.02)岁。

纳入标准:(1)所有患者均符合世界卫生组织(WHO)急性前壁心肌梗死诊断标准;(2)年龄20~60岁;(3)病史资料齐全;(4)治疗符合急性前壁心肌梗死救治指南及流程。

排除标准:(1)年龄 > 60岁或者年龄 < 20岁的患者;(2)恶性肿瘤患者;(3)合并严重肝肾功能不全者;(4)病史资料不齐全者。

本研究经过医院伦理委员会审批通过(编号:JD-HG-2021-15)。

1.2 方法

根据患者治疗用药情况将其分为美托洛尔组(n=189)和艾司洛尔组(n=104)。两种药物均为β受体阻滞剂,为急性前壁心肌梗死改善近期、远期预后的首选药物,排除禁忌证后均要尽早给予。美托洛尔组治疗过程中β受体阻滞剂仅给予酒石酸美托洛尔缓释片口服。艾司洛尔组则为2018年1月起艾司洛尔进入本院临床应用后,急性前壁心肌梗死患者入院后常规立即静脉应用。艾司洛尔规格为每支100 mg/10 mL,按照3支+20 mL 0.9%生理盐水配成50 mL微泵,不给予负荷剂量推注,直接以0.05 mg/(kg·min)起始剂量泵入,在注射期间,监测患者的心率、血压情况,并根据患者情况调整用量,最大剂量不超过2 mg/(kg·min),目标心率65~75次/min,动脉收缩压不低于100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);后期改为酒石酸美托洛尔缓释片口服。

根据患者及患者家属主诉内容以及病史情况采集其基本情况,包括既往疾病史、手术史、家族史、用药史以及吸烟史和饮酒史等。

艾司洛尔和酒石酸美托洛尔缓释片禁忌证相同,即:心率 < 60次/min、动脉收缩压 < 100 mmHg、中重度心力衰竭、周围循环灌注不良、休克、心电图PR间期 > 0.24 s、Ⅱ°或Ⅲ°房室传导阻滞、有活动性哮喘或反应性气道疾病。

1.3 观察指标

比较两组入院1 d后心肌损伤标志物、肝肾功能、血脂等实验室检查指标和治疗情况,利用心脏超声评价治疗7 d以及3个月患者心功能,包括左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左心室舒张末期容积指数(left ventricular end-diastolic volume index,LVEDVI)和左心室收缩末期容积指数(left ventricular end-systolic volume index,LVESVI),治疗后对患者进行Killip分级以及Gensini评分。Killip分级根据临床上有无心力衰竭及其程度分为:Ⅰ级无明显心功能损害;Ⅱ级轻、中度心力衰竭;Ⅲ级重度心力衰竭(肺水肿);Ⅳ级心源性休克。Gensini评分[8]对每支冠脉血管病变狭窄程度进行定量评定:即狭窄程度以最严重处为标准,狭窄直径 < 25%计1分,≥25%~ < 50%计2分,≥50%~ < 75%计4分,≥75%~ < 90%计8分,≥90%~ < 99%计16分,≥99%计32分。根据不同冠脉分支将以上得分乘以相应系数,左主干病变:得分×5;左前降支病变:近端×2.5,中段×1.5;对角支病变:D1×1,D2×0.5;左回旋支病变:近端×2.5,远端×1;后降支×1;后侧支×0.5;右冠状动脉病变:近、中、远和后降支均×1。各病变支得分总和即为患者的冠状动脉病变狭窄程度总积分。

死亡指录入的死亡病例,均为7 d内死亡,两组7 d至3个月无死亡病例。

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0进行统计分析。计量资料用均数±标准差(Mean±SD)及中位数(四分位数)[M(QL, QU)]表示,符合正态分布及方差齐性的数据比较采用两独立样本的t检验,不符合正态分布的数据采用Mann-Whitney U检验。计数资料以频数(率)表示,率的比较采用χ2检验。等级资料间率的比较采用Kruskal-Wallis检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 两组患者基线资料比较

两组患者在年龄、性别、既往疾病史、手术史、家族史以及吸烟史,饮酒史等方面差异均无统计学意义(P > 0.05)。两组患者的血压、心率以及急诊经皮冠脉介入术(percutaneous coronary intervention,PCI)率差异无统计学意义(P > 0.05)。两组资料具有可比性,见表 1

表 1 两组患者基本信息情况比较 Table 1 Comparison of basic information of patients in the two groups
  指标 美托洛尔组(n=189) 艾司洛尔组(n=104) t/χ2 P
年龄(岁)a 48.95±8.04 49.05±8.02 0.103 0.918
发病时间(h)a 15.05±37.92 19.47±49.10 0.857 0.392
男性(例,%) 179(94.71) 93(89.42) 2.817 0.093
家族史(例,%) 26(13.76) 22(21.15) 2.680 0.102
吸烟史(例,%) 148(78.31) 78(75.00) 0.416 0.519
饮酒史(例,%) 34(17.99) 18(17.31) 0.021 0.884
高血压史(例,%) 90(47.62) 56(53.85) 1.041 0.308
糖尿病史(例,%) 39(20.63) 20(19.23) 0.082 0.774
他汀类药物使用(例,%)     24.449 < 0.01
阿托伐他汀 165(87.3) 65(62.5)    
瑞舒伐他汀 24(12.7) 39(37.5)    
颈动脉斑块(例,%) 137(72.49) 82(78.85) 1.437 0.231
收缩压(mmHg)a 129.85±21.71 128.40±20.47 -0.557 0.578
舒张压(mmHg)a 81.48±16.10 81.20±13.74 -0.157 0.876
心率(次/min)a 83.14±15.27 83.77±14.37 0.346 0.730
急诊PCI手术(例,%) 147(77.78) 81(77.88) 0.000 0.983
注:PCI为经皮冠状动脉介入;家族史指早发冠心病家族史,定义为直系亲属(男性 < 55岁,女性 < 65岁)患有冠心病;a为Mean±SD
2.2 两组患者临床指标及Gensini评分和Killip分级比较

血脂相关指标分析结果显示,艾司洛尔组的甘油三酯(triglyceride,TG)明显高于美托洛尔组(P < 0.05),而总胆固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)和极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)两组间差异无统计学意义(P > 0.05)。肝肾功能指标分析结果显示,艾司洛尔组的丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)水平明显低于美托洛尔组(均P < 0.01);两组肌酐、尿素、尿酸、尿蛋白指标差异均无统计学意义(均P > 0.05)。血糖相关指标分析结果显示,两组患者的空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)和糖化血红蛋白(HbA1c)差异无统计学意义(P > 0.05)。炎症因子及心肌损伤标志物分析结果显示,艾司洛尔组的C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)和N-末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)水平明显低于美托洛尔组(P < 0.05),而两组间的肌酸激酶(creatine kinase,CK)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme,CK-MB)、肌钙蛋白T(troponin T,cTNT)差异无统计学意义(P > 0.05)。Gensini评分和Killip分级结果分析显示,艾司洛尔组的罪犯血管Gensini评分低于美托洛尔组(P < 0.05),但其Gensini总分和Killip分级差异无统计学意义(P > 0.05),见表 2

表 2 两组患者临床指标以及Gensini评分和Killip分级情况比较 Table 2 Comparison of clinical indicators, Gensini score and Killip grading between the two groups
  指标 美托洛尔组(n=189) 艾司洛尔组(n=104) t/χ2/Z P
TC(mmol/L)a 4.88±1.16 4.87±1.08 -0.049 0.961
TG(mmol/L)a 1.64±0.99 2.02±1.70 2.092 0.038
HDL(mmol/L)a 1.02±0.28 1.02±0.28 -0.034 0.973
LDL(mmol/L)a 3.14±1.04 3.13±0.91 -0.078 0.938
VLDL(mmol/L)a 0.70±0.36 0.73±0.58 0.526 0.599
ALT(U/L)b 55.0(34.0, 81.5) 42.0(25.0, 73.25) -9.969 < 0.01
AST(U/L)b 180.0(87.0, 324.0) 128.5(43.0, 294.25) -3.834 < 0.01
肌酐(μmol/L)b 69.0(60.0, 81.0) 70.0(61.0, 79.75) -14.164 0.146
尿素(mmol/L)a 4.97±2.03 4.98±1.93 0.036 0.971
尿酸(μmol/L)b 334.0(267.0, 402.5) 362.5(291.25, 413.75) -14.164 0.534
尿蛋白(例,%) 5.814 0.213
    - 108(57.14) 73(70.19)
    -/+ 25(13.23) 19(18.27)
    + 10(5.29) 8(7.69)
    ++ 2(1.06) 2(1.92)
    +++ 44(23.28) 2(1.92)
FBG(mmol/L)a 7.54±3.65 7.01±2.71 -1.394 0.164
HbA1c(%)a 6.46±1.75 6.25±1.43 -1.112 0.267
CRP(mL/L)b 7.20(6.20, 17.05) 5.5(4.9, 6.6) -6.402 < 0.01
CK(U/L)b 1 605.0(750.0, 3 296.0) 981.0(320.0, 3 194.25) -1.692 0.910
CK-MB(ng/mL)b 126.9(43.685, 300.0) 102.35(17.07, 262.2) -1.459 0.145
cTNT(pg/mL)b 3 210.0(953.5, 8 494.0) 4 081.0(793.25, 9 734.0) -0.516 0.606
NT-proBNP(pg/mL)b 488.0(142.5, 1 621.50) 396.5(111.0, 688.5) -2.169 0.030
Gensini总分a 32.74±23.59 27.96±19.40 -1.762 0.079
罪犯血管Gensini评分b 20.0(12.0, 40.0) 20(10, 20) -2.309 0.021
Killip分级(例,%) 3.155 0.076
    Ⅰ级 146(77.25) 90(86.54)
    Ⅱ级 20(10.58) 4(3.85)
    Ⅲ级 4(2.12) 1(0.96)
    Ⅳ级 19(10.05) 9(8.65)
注:TC为总胆固醇;TG为甘油三酯;HDL为高密度脂蛋白;LDL为低密度脂蛋白;VLDL为极地密度脂蛋白;ALT为丙氨酸氨基转移酶;AST为天门冬氨酸氨基转移酶;FBG为空腹血糖;HbA1c为糖化血红蛋白;CRP为C-反应蛋白;CK为肌酸激酶;CK-MB为肌酸激酶同工酶;cTNT为肌钙蛋白T(参考值0~100 pg/mL,检测上限10 000 pg/mL);NT-proBNP为N-末端脑钠肽前体(参考值< 300~pg/mL,检测上限35 000 pg/mL);a为Mean±SD;bM(QL, QU)
2.3 两组患者心功能情况比较

治疗7 d两组患者的心功能差异无统计学意义(P > 0.05)。治疗3个月复查的心功能比较结果显示,艾司洛尔组LVEF高于美托洛尔组,左室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter,LVDD)低于美托洛尔组,差异均有统计学意义(P < 0.05);而左室收缩期内径(left ventricular end-systolic dimension,LVSD)和左房内径(left atrial diameter,LAD)间差异无统计学意义(P > 0.05)。美托洛尔组治疗7 d和3个月心功能各项指标差异无统计学意义;艾司洛尔组治疗3个月比治疗7 d LVEF明显改善,差异有统计学意义(P < 0.05),见表 3

表 3 两组患者心功能比较(Mean±SD) Table 3 Comparison of cardiac function between the two groups (Mean±SD)
  指标 治疗后7 d 治疗后3个月 P1 P2 P3 P4
美托洛尔组
n=189)
艾司洛尔组
n=104)
美托洛尔组
n=189)
艾司洛尔组
n=104)
LVEF(%) 55.28±11.81 54.74±11.03 54.16±11.23 57.46±9.73 0.702 0.009 0.343 0.041
LVDD(mm) 50.47±5.25 50.16±5.29 53.46±6.35 50.88±5.27 0.638 < 0.01 0.134 0.331
LVSD(mm) 34.17±5.94 34.33±5.80 36.28±7.04 34.79±5.81 0.821 0.066 0.125 0.162
LAD(mm) 39.31±5.50 39.67±5.53 40.76±5.62 40.85±5.64 0.587 0.898 0.547 0.121
注:LVEF为左室射血分数;LVDD为左室舒张末期内径;LVSD为左室收缩期内径;LAD为左房内径。P1为治疗7 d美托洛尔组和艾司洛尔组的心功能比较;P2为治疗3个月;P3为治疗7 d和治疗3个月美托洛尔组的心功能比较;P4为治疗7 d和治疗3个月艾司洛尔组的心功能比较
2.4 两组患者治疗情况分析

两组患者治疗情况分析结果显示,艾司洛尔组的术后发作室速、休克和死亡的例数低于美托洛尔组,但差异无统计学意义(P > 0.05),见表 4

表 4 两组患者治疗情况分析(例,%) Table 4 Analysis of the treatment of the two groups (case, %)
  指标 美托洛尔组(n=189) 艾司洛尔组(n=104) t/χ2 P
侧枝循环 11(5.82) 2(1.92) 1.572 0.210
术后发作室速 12(6.35) 3(2.88) 1.658 0.198
休克 17(8.99) 9(8.65) 0.010 0.922
死亡 6(3.17) 0(0.00) 0.093 0.070
3 讨论

急性心肌梗死是冠状动脉血供急剧减少或者中断,使心肌严重而持久的急性缺血,导致心肌坏死。急性前壁心肌梗死主要是冠状动脉的前降支闭塞引起相应部位心肌细胞的坏死。其早期伴有交感神经系统亢进,从而使内源性儿茶酚胺的分泌急剧增高,大量儿茶酚胺作用于β受体,导致心率加快,血压升高,机体处于高循环状态,最终导致心肌损伤,心功能严重受损。因此,及时早期应用β受体阻滞剂,可以有效缓解患者机体的高循环状态,减缓心肌损伤和心功能的受损状况,继而有效降低病死率[9-10]。而艾司洛尔为静脉泵入的短效β受体阻滞剂,静脉滴注即刻起效,且其半衰期短,停止给药10~20 min药效即消失。已有研究表明,艾司洛尔是急症情况下一种安全有效的理想药物[11]

本研究结果显示,艾司洛尔组的TG明显高于美托洛尔组(P < 0.05),考虑与两组患者降血脂药物服用情况不同有关,美托洛尔组服用阿托伐他汀比例明显高于艾司洛尔组。马宏恩等[12]的研究也发现艾司洛尔联合阿托伐他汀钙片对冠心病心绞痛患者的血脂有改善作用,该结果也提示需进一步观察研究急性前壁心肌梗死患者的血脂情况,以期找到对患者最优的治疗方案,改善患者血脂情况,进而缓解患者的心功能。本研究中艾司洛尔组的ALT、AST明显低于美托洛尔组,因急性心肌梗死、心功能下降可导致肝功能不全,间接提示了早期应用艾司洛尔对心功能的改善。艾司洛尔组的CRP、NT-proBNP和罪犯血管Gensini评分低于美托洛尔组(P < 0.05),治疗3个月复查的LVEF高于美托洛尔组,LVDD低于美托洛尔组(P < 0.05)。艾司洛尔组治疗后3个月复查的LVEF相较治疗后7 d明显改善(P < 0.05)。艾司洛尔组术后发作室速、休克和死亡的人数低于美托洛尔组,但差异无统计学意义(P > 0.05)。

综上所述,对中青年急性前壁心肌梗死患者早期应用艾司洛尔后过渡至酒石酸美托洛尔缓释片疗效确切,可有效降低炎症因子CRP、NTproBNP和罪犯血管Gensini评分,缓解患者的心肌损伤,改善心功能、肝功能,降低患者病死率,对患者的近期及远期预后有益。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献
[1] Lai XL, Liu HX, Hu X, et al. Acute myocardial infarction in Chinese medicine hospitals in China from 2006 to 2013: an analysis of 2311 patients from hospital data[J]. Chin J Integr Med, 2021, 27(5): 323-329. DOI:10.1007/s11655-020-3189-1
[2] 国家心血管病医疗质量控制中心专家委员会冠心病专家工作组. 2019年中国成人急性ST段抬高型心肌梗死医疗质量控制报告[J]. 中国循环杂志, 2020, 35(4): 313-325. DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2020.04.001
[3] 谭静, 华琦, 刘荣坤, 等. 中青年与老年急性心肌梗死患者临床特征比较[J]. 中华老年心脑血管病杂志, 2007, 9(11): 725. DOI:10.3969/j.issn.1009-0126.2007.11.019
[4] Thomas RJ, King M, Lui K, et al. AACVPR/ACC/AHA 2007 performance measures on cardiacrehabilitation for referral to and delivery of cardiac rehabil-itation/secondary prevention services[J]. Circulation, 2007, 116: 1611e. DOI:10.1161/JAHA.118.011575
[5] Chen HM, Liu CK, Chen HW, et al. Efficiency of rehabilitation after acute myocardial infarction[J]. Kaohsiung J Med Sci, 2015, 31(7): 351-357. DOI:10.1016/j.kjms.2015.04.012
[6] Marchetti C, Chojnacki J, Toldo S, et al. A novel pharmacologic inhibitor of the NLRP3 inflammasome limits myocardial injury after ischemia-reperfusion in the mouse[J]. J Cardiovasc Pharmacol, 2014, 63(4): 316-322. DOI:10.1097/fjc.0000000000000053
[7] Barbier GH, Shettigar UR, Appunn DO. Clinical rationale for the use of an ultra-short acting beta-blocker: esmolol[J]. Int J Clin Pharmacol Ther, 1995, 33(4): 212-218.
[8] Gensini GG. A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease[J]. Am J Cardiol, 1983, 51(3): 606. DOI:10.1016/s0002-9149(83)80105-2
[9] 卢新政. β-受体阻滞剂对改善稳定性冠心病预后的作用[J/OL]. 中华心脏与心律电子杂志, 2015, 3(1): 10-11. DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-6568.2015.1.005. 10.3877/cma.j.issn.2095-6568.2015.1.005
[10] Choo EH, Chang K, Ahn Y, et al. Benefit of β-blocker treatment for patients with acute myocardial infarction and preserved systolic function after percutaneous coronary intervention[J]. Heart, 2014, 100(6): 492-499. DOI:10.1136/heartjnl-2013-305137
[11] 张力, 万紫娟, 牛改红. 艾司洛尔联合美托洛尔缓释片对急性ST段抬高心肌梗死疗效观察[J]. 当代医学, 2018, 24(11): 87-90. DOI:10.3969/j.issn.1009-4393.2018.11.033
[12] 马宏恩, 高宇勤, 赵伟, 等. 阿托伐他汀联合艾司洛尔治疗冠心病心绞痛患者对心功能、血脂及炎症指标的影响[J]. 解放军医药杂志, 2019, 31(4): 82-85. DOI:10.3969/j.issn.2095-140X.2019.04.020