中华急诊医学杂志  2021, Vol. 30 Issue (6): 778-781   DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2021.06.029
转化生长因子-15在心血管疾病中的应用前景
韩国鑫1 , 朱海燕2     
1. 战略支援部队特色医学中心急诊科,北京 100024;
2. 中国人民解放军总医院第一医学中心急诊科,北京 100853;
3. 中国人民解放军总医院海南医院急诊科,三亚 572013

生长分化因子15(growth differentiation factor-15,GDF15),于1997年首次被鉴定为巨噬细胞抑制性细胞因子1[1],也被称为前列腺衍生因子,胎盘转化生长因子β,胎盘骨形态发生蛋白和非甾体抗炎药物激活基因-1。生长分化因子15是转化生长因子-β(transforming growth factor,TGF-β)细胞因子超家族的应激反应成员。GDF15是二硫键连接的二聚化的前体蛋白,预测相对分子质量为25 kDa,其命名的多样性反映了该蛋白的多效性,在炎症,代谢和癌症中起重要作用。TGF-β超家族包含大量与结构和功能相关的生长和分化因子,这些因子在胚胎发生,组织动态平衡的维持以及细胞损伤后细胞的应激反应程序中发挥关键作用。

在健康状态下,GDF15在人体组织中弱表达,但胎盘除外,妊娠期GDF15在循环中的浓度非常高[2],在心脏,肠,肝,肾,胰腺,结肠,肺,脑和骨骼肌中也已检测到[3]。它起着多功能细胞因子的作用,控制着许多生理和病理过程。在病理条件下,多种心血管和非心血管细胞可以产生GDF15。GDF15的生物学效应取决于环境,并可能随疾病的阶段而发生变化。例如,GDF15通过直接抑制髓细胞募集介导急性心肌梗死小鼠的抗炎作用,同时也发挥促进动脉粥样硬化的间接促炎作用[4]。虽然GDF15和TGF-β可以通过相同的受体复合物发出信号,但导致GDF15表达的上游信号是截然不同的。GDF15启动子包含2个p53转录因子结合位点,这是诱导GDF15表达所必需且充分的位点[5]。p53的激活是对炎症、氧化应激、缺氧、端粒侵蚀和癌基因激活的基本细胞反应。尽管p53是由偶发和严重的应激引起的,但它也会对日常生活中遇到的低水平的应激作出反应。

GDF15与心血管疾病

内脏和皮下脂肪组织是肥胖个体中GDF15的来源。颈动脉或冠状动脉的动脉粥样硬化斑块中也有GDF15的表达[6]。此外,急性心肌梗死后心脏中的GDF15表达上调[7]。在患有慢性非缺血性心力衰竭的患者中,GDF15似乎主要在周围组织中产生,这主要基于其作为应激/ p53调控基因的生物学特性及其在不同疾病环境中的诱导作用,GDF15作为诊断标志物的应用在患有急性胸痛或呼吸困难的患者中[8],GDF15在预测心血管疾病风险时较传统标志物优势明显,因为心血管疾病风险的预测取决于心脏,外周和全身异常情况,以及生活方式,合并症和人体衰老等的综合情况。

GDF15与应激性心肌病

应激性心肌病(takotsubo cardiomyopathy,TTC)的特征是典型的可逆的左心室壁运动异常,而没有明显的冠状动脉病变。最初的临床表现类似急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)。TTC主要在绝经后妇女中发现,并经常由情绪或身体压力引发[9-10]。为了在急性发作时将TTC与缺血性ACS区别开来,因心脏超声存在时效性及基层医务人员对TTC认识不足,容易漏诊。目前大多数研究主要集中在应激激素(例如儿茶酚胺,皮质醇),B型利钠肽(B-type natriuretic peptide,BNP)水平和(或)心肌坏死标志物(例如肌钙蛋白)上[9-10]。GDF15水平升高是急性冠状综合征病死率的有力预测指标,独立于传统的心血管危险因素和生物标志物,从而为TTC的病理生理学提供了潜在的新方向。一项关于TTC患者中GDF15水平的研究发现,TTC患者入院时GDF15水平明显高于急性ST段抬高性心肌梗死(acute ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)患者,GDF15高值与TTC患者不良事件相关,并且入院时双心室扩张与异常增高的GDF15浓度有关,入院时GDF15的浓度也适用于TTC患者的危险分层和鉴别诊断[12]。GDF15可能有助于识别需要密切监测和频繁随访检查的高危TTC患者,这需要后续的进一步研究。

GDF15与急性冠脉综合征

GDF15存在于心肌梗死和动脉粥样硬化斑块中[12]。ACS患者尤其是急性ST段抬高性心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction,STEMI)患者GDF15水平高于稳定型冠心病患者。其次,在接受经皮冠状动脉介入治疗手术(percutaneous coronary intervention surgery,PCI)的冠心病患者中,高龄、糖尿病、炎症和肾功能不全是GDF15水平升高的独立决定因素。

发生心肌梗死后,GDF15的血浆浓度迅速升高,在90 min达到峰值,并在发病后以升高的浓度持续长达52 h[12]。在急性冠状动脉综合征患者中,坏死生物标志物或梗死面积未反映出GDF15浓度与心肌损害程度之间的独立关系[15-16]。GDF15并不如肌钙蛋白是心肌坏死的典型标志物,与其他肌坏死生物标志物的上升和下降模式不同,GDF15的特点是相对稳定,反映了机体处于慢性疾病的应激状态[17]。在8项研究的荟萃分析[18]8 903名参与者中,高血浆GDF15浓度(临界点:1800 ng / L)显示出与急性冠状动脉综合征(非ST段抬高型心肌梗死(Non-ST segment elevation myocardial infarction,NSTEMI)和STEMI患者的病死率和复发性心肌梗死风险增加相关,这意味着GDF15可作为独立的预后和临床有用的生物标志物。GDF15已被引入作为ACS患者,特别是NSTEMI患者的预后指标[18]。另外,ICTUS试验的研究显示了GDF15在高危NSTEMI患者中的预测作用[20]。在STEMI患者中,最近的PLATO试验子研究显示,入院GDF15对未来自发性MI和死亡具有预测作用[21]。对PLATO试验的进一步分析证明了GDF15在接受冠脉支架植入的患者中具有预测作用,但对于没有进行冠脉支架植入的患者则没有预测作用。同样,在接受药物再灌注治疗的STEMI患者中,GDF15水平可预示不良预后。Wollert等在GUSTO IV试验的研究中发现,GDF15是死亡和心肌梗死复合终点的有力预测指标,然而在该研究中,联合终点的预测能力主要是由终点死亡而不是心肌梗死驱动的[21]。此外,在GDF15浓度较高的患者中,急性冠状动脉综合征后左心室重构不良和心力衰竭住院的风险增加[22]。GDF15已被确定为急性冠脉综合征风险分层和管理决策的有前途的生物标志物,在GDF15低于1 200 ng/L时,行无创治疗策略,GDF15高于1 200 ng/L的患者早期行冠脉支架植入策略。

GDF15与心力衰竭

心力衰竭(heart failure,HF)是一种复杂的临床综合征,其特征是由心功能受损和(或)结构异常引起的心输出量降低和(或)心内充盈压升高的典型体征和症状[23-24]。心力衰竭是一个日益严重的健康问题,是人类改善生存条件过程中,因心肌梗死、不健康的生活方式和人口老龄化产生的负面结果。心力衰竭的巨大而复杂的病理变化使得诊断尤其是治疗非常困难,迫切需要有区别的生物标志物,以帮助心力衰竭的疾病管理。研究有助于疾病发生和发展的细胞途径和病理生理机制对于理解疾病过程至关重要,并将有助于鉴定新的生物标志物和潜在的治疗靶标。无论病因如何,炎症是HF发生和发展的重要因素。有许多研究证明炎症是慢性和急性心力衰竭患者发生发展过程中的独立关键因素[25-28]。这些炎症因子包括高敏C反应蛋白,GDF15,髓过氧化物酶,可溶性生长刺激表达基因2,白介素6,肿瘤坏死因子α等。研究证明GDF15是冠状动脉疾病患者病死率的强力预测指标,在慢性心力衰竭的研究中,肯普夫等通过一项455例患者的队列研究首次证明GDF15对慢性心力衰竭病死率的独立预测作用[29]。之后的大型队列研究中也证实了GDF15在射血分数降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)和射血分数保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)患者的预后效用[30-32]。在急性HF患者中,关于GDF15预测不良临床结果的研究证据很少。Cotter等[33]研究发现急性心衰患者中血清GDF15浓度仅在第2天和第14天升高,这与急性心衰患者180天病死率独立相关。此外,Boulogne等[34]的另一项研究显示GDF15水平与急性心衰患者死亡或再住院无关。目前需要进一步的研究以确定GDF15在急性心衰患者中作为预后指标的作用。国外也对右心衰患者中GDF15的水平进行了研究。在急性肺动脉栓塞中,与NT-proBNP相比,GDF15可以协同超声心动图评估右心室功能以提供肺栓塞的预后信息[35]。在特发性肺动脉高压的患者中,GDF15水平联合血液动力学变化和NT-proBNP可以预测患者的长期死亡风险或者肺移植[36]。右心衰患者在开始药物治疗后,GDF15随时间的变化与混合静脉血氧饱和度的变化呈负相关,表明GDF15可以跟踪患者治疗方案的反应情况[37]。基于这些初步研究,有必要进一步研究GDF15在右心衰中的潜在治疗意义。

GDF15未来应用前景

目前,已经公认在心血管疾病发展和进程中GDF15水平升高,并且可以预示疾病进程[38],但缺乏用于常规临床应用的可靠诊断测试以及补充的相关临界值。随着GDF15诊断试剂盒的最新开发,尤其是国内朱海燕教授团队研发的GDF15荧光定量快速检测试剂盒,迈出了GDF15走向临床生物标志物的第一步。但是目前尚不清楚当心力衰竭患者的GDF15水平升高时,其具体含义是什么,因为无法将GDF15水平与导致疾病进展的特定病理生理因素(如心脏纤维化、心肌细胞死亡等)联系起来。因此,在建立GDF15作为临床中的特定生物标记功能之前,需要GDF15因果作用的更多信息。例如,据报道在患有严重心力衰竭的患者中植入左心室辅助装置(LVAD)后,GDF15水平降低[39],表明心力衰竭患者中GDF15的升高在治疗后是可逆的。利用生物学标志物确定心衰患者是否得到最佳治疗仍非常困难,因为目前的生物标志物对此反应不佳。当前的生物标志物,如N端脑钠肽前体肽,可提供有关HFrEF心脏功能的信息,但是缺乏有关HFpEF疾病状态和进展的关键信息。HFpEF患者最有可能从非心脏生物标志物(如GDF15)中受益,GDF15表示患者的一般状态,因为GDF15提供了由多种合并症引起的全身性和慢性心脏应激的信息。如果治疗的重点是HFpEF患者的合并症,可以将GDF15用作治疗反应性的标志物,因为HFpEF患者的一般疾病状况应随治疗而改善。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

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