随着人们生活水平的提高及饮食结构的改变,高尿酸血症(HUA)的患病率逐年增高。高尿酸血症为很多原因导致的血尿酸积聚过多或排泄减少而引起体内血尿酸水平升高,血尿酸通过种种途径对人体多系统产生不良影响。1951年Gertler等首次证实心血管疾病与血尿酸相关,自此文献[1-3]结果表明HUA(高尿酸血症)与心血管疾病独立相关,血尿酸水平增高是动脉粥样硬化的危险因素之一。然而对于合并高尿酸血症的急性脑梗死患者降低血尿酸水平能否改善血管内皮功能尚无相关报道。
血管内皮细胞是维持血管功能平衡的重要因素,血管内皮功能紊乱是动脉粥样硬化及心血管事件发生的触发机制[4]。目前血流介导的血管舒张功能(FMD)是无创检测血管内皮功能的重要方法[5],临床研究应用中有明显优势。
本研究目的是探讨在高尿酸血症的急性脑梗死患者这一特殊群体中降尿酸治疗后血管内皮功能及血压的变化。
1 资料与方法 1.1 一般资料该组研究为随机对照研究,经河南省人民医院伦理委员会批准(2019伦审第03号),并且该组研究对象都同意进入该研究并签署知情同意书。本研究选取2019年1月1日到2020年1月1日在河南省人民医院急诊科就诊的高尿酸血症合并急性脑梗死患者及一部分血尿酸正常的急性脑梗死患者为研究对象。
1年间共收治378例急性脑梗死患者,总共138例患者符合标准入选该研究。其中合并高尿酸血症者入选92例,使用随机数字法将92例入选患者随机分为实验组46例,对照组46例,同时入选同期正常尿酸的急性脑梗死患者46例。
入选标准:(1)年龄大于18岁;(2)入选前1月未使用任何降尿酸药或影响尿酸排泄及代谢的药物;(3)未进行透析治疗;(4)高尿酸血症患者[6]:即正常饮食下,非同日两次空腹血尿酸水平男性>420 μmol/L,女性>360 μmol/L,绝经期女性按男性标准。
排除标准:(1)正在接受糖皮质激素或/和免疫抑制剂治疗的患者;(2)活动性乙型、丙型肝炎、HIV感染、结核或其他严重疾病;(3)合并肝损伤患者(ALT、AST>正常值2倍);(4)急性肾功能不全、消化道溃疡活动期、血液系统疾病、恶性肿瘤患者;(5)其他不适合该组研究患者。
退出标准:(1)不良反应导致实验无法进行;(2)开始透析治疗;(3)受试方主动要求退出研究;(4)用药后出现肝损伤(ALT、AST>正常值2倍)并持续升高2周者;(5)发生痛风急性发作者;(6)其他严重合并症。
别嘌醇治疗计划:实验组46例(24例男,22例女),患者使用别嘌醇缓释胶囊250 mg/d治疗高尿酸3个月,对照组和正常尿酸组不予治疗。收集所有患者基线的临床和实验室资料,别嘌醇治疗3个月后再次收集患者临床和实验室数据。
1.2 血流介导的血管舒张功能采用德国Siemens Acuson S3000彩色多普勒超声检查仪。检查前需空腹,被检者仰卧位,去枕平卧,双臂身体两测平放,右臂上肱动脉为被检对象,右手臂手心向上平放,轻度外展15°。连接肢体导联心电监测, 同步实时监测肢体导联心电图。超声探头扫描肱动脉纵切面,取肘横纹处至肘上3 cm之间,探头轻压在右臂,位置固定,取同一部位测量肱动脉内径。首先记录测量基础肱动脉内径C0,随后将血压计袖带缚于该侧上臂,按照测量血压的方法将袖带充气至高于收缩压50 mmHg并完全阻断血流5 min。要求被测者血流阻断过程保持体位不变以免影响结果的准确性。5 min后迅速放气,放气后45 s内记录肱动脉内径C1。血管内皮功能的计算方法如下:FMD=100% × (C1- C0)/ C0。
1.3 实验室检查血标本的收集是患者休息至少8 h以后进行,所有患者的血标本均在清晨收集。尿酸酶氧化还原酶法测定血尿酸的浓度。溴甲酚蓝法测定血白蛋白的水平。超敏C反应蛋白作为炎症反应的一个指标。其他生化指标如血尿素氮、血肌酐、血红蛋白及白细胞均采用欧林巴斯AU5400标准化学免疫测量法。
1.4 血压的测量血压的测量有专人负责,嘱患者休息10 min后平卧位进行血压测量。所有研究对象在每次随访前规律服用降压药。血压的最终结果为2次血压测量结果的平均值。
1.5 统计学方法应用SPSS20.0统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差(Mean±SD)表示,分类变量以百分比表示。三组或多组间的比较用单因素方差分析(ANOVA)。组间分类变量用χ2检验,治疗前后变化的比较用配对样本t检验。相关分析用Pearson's相关分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 基本情况共133/138例(实验组41/46,对照组46/46,正常尿酸组46/46)患者完成了3个月的治疗随访观察。实验组5例退出实验,其中2例患者依从性差未遵医嘱服用别嘌醇,1例服用别嘌醇后药物副反应大而停药,1例开始服用别嘌醇后进入透析治疗,另外1例死亡(原因不明)。
2.2 患者的人口统计学特征以及一般资料3组患者的性别、吸烟、BMI、收缩压、血尿酸、hs-CRP以及FMD差异有统计学意义,实验组和对照组分别与正常尿酸组比较差异有统计学意义,实验组和对照组间差异无统计学意义,3组患者的人口统计学特征、药物使用情况、合并疾病情况、糖尿病情况以及其他实验室数据差异无统计学意义(P > 0.05)。见表 1。
指标 | 实验组 | 对照组 | 正常尿酸组 | F/χ2值 | P值 |
年龄(岁) | 62.5±14.1 | 59.2±14.3 | 60.7±13.2 | 1.478 | 0.136 |
性别(男/女) | 24/22 | 23/23 | 14/32a | 7.765 | 0.023 |
身高(cm) | 159.7±10.9 | 159.3±11.7 | 159.5±11.2 | 1.098 | 0.257 |
体质量(Kg) | 62.1±12.4 | 61.0±11.9 | 61.7±12.1 | 1.374 | 0.198 |
BMI (kg/m2) | 24.0±4.6 | 24.1±4.3 | 17.7±3.9a | 4.365 | 0.036 |
吸烟(有/无) | 16/30 | 15/31 | 12/34a | 6.963 | 0.027 |
降压药(%) | |||||
ACEI | 48.5 | 49.2 | 50.1 | 0.654 | 0.783 |
ARB | 40.1 | 39.3 | 38.9 | 0.596 | 0.816 |
β受体阻滞剂 | 37.1 | 36.3 | 37.6 | 0.715 | 0.623 |
钙通道阻滞剂 | 41.2 | 40.8 | 39.8 | 0.738 | 0.615 |
其他 | 9.1 | 9.4 | 8.9 | 0.691 | 0.716 |
合并疾病(%) | |||||
慢性肾小球肾炎 | 25.9 | 26.7 | 27.4 | 0.539 | 0.764 |
糖尿病 | 31.6 | 32.4 | 30.8 | 0.504 | 0.778 |
间质性肾炎 | 19.0 | 19.3 | 18.7 | 0.388 | 0.824 |
高血压 | 17.9 | 17.1 | 18.4 | 1.892 | 0.389 |
不明原因 | 21.4 | 21.5 | 19.4 | 3.533 | 0.265 |
总胆固醇(mmol/L) | 5.2±1.1 | 5.2±1.3 | 5.1±1.3 | 2.398 | 0.287 |
甘油三酯(mmol/L) | 2.8±2.3 | 2.8±1.8 | 2.9±1.8 | 2.467 | 0.263 |
hs-CRP (mg/L) | 8.1±6.7 | 8.7±6.4 | 4.3±3.1a | 7.652 | 0.021 |
收缩压(mmHg) | 124.7±26.3 | 122.4±25.2 | 110.4±30.7a | 8.317 | 0.012 |
舒张压(mmHg) | 75.0±12.7 | 75.1±14.6 | 73.5±14.7 | 1.014 | 0.602 |
白细胞(109/L) | 7.9±2.3 | 8.0±2.1 | 7.8±2.6 | 1.624 | 0.583 |
血红蛋白(g/L) | 115.7±20.4 | 113.4±19.8 | 117.9±17.9 | 1.926 | 0.463 |
血清白蛋白(g/L) | 39.1±3.9 | 39.6±4.6 | 39.5±4.8 | 0.300 | 0.882 |
血肌酐(μmol/L) | 74±13 | 74±14 | 67±15 | 1.269 | 0.597 |
血尿酸(mmol/L) | 479.7±49.0 | 481.9±52.8 | 365.6±51.4a | 9.167 | 0.015 |
FMD (%) | 7.6±3.5 | 8.5±4.9 | 13.3±4.8a | 7.276 | 0.027 |
注:3组间比较,aP<0.05,实验组和对照组分别与正常尿酸组比较差异有统计学意义,实验组和对照组间差异无统计学意义 |
实验组别嘌醇治疗3个月后血尿酸、hs-CRP、SBP明显降低(P < 0.05),FMD明显升高(P < 0.05,图 1),实验组其他实验参数及降压药使用情况变化无统计学意义,对照组和正常尿酸组各参数变化均无统计学意义(P > 0.05)。见表 2。
指标 | 实验组 | 对照组 | 正常尿酸组 | |||||
治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 | |||
例数(例) | 46 | 41 | 46 | 46 | 46 | 46 | ||
总胆固醇(mmol/L) | 5.2±1.1 | 5.0±1.1 | 5.2±1.3 | 5.1±1.1 | 5.1±1.3 | 5.0±1.3 | ||
甘油三酯(mmol/L) | 2.8±2.3 | 2.8±1.9 | 2.8±1.8 | 2.7±1.4 | 2.9±1.8 | 2.8±1.6 | ||
hs-CRP (mg/L) | 8.1±6.7 | 5.1±4.6b | 8.7±6.4 | 8.7±6.9 | 4.3±3.1 | 4.3±3.4 | ||
收缩压(mmHg) | 124.7±26.3 | 97.4±13.5a | 122.4±25.2 | 131.9±23.3 | 110.4±30.7 | 117.5±26.8 | ||
舒张压(mmHg) | 75.0±12.7 | 74.8±14.7 | 75.1±14.6 | 76.6±14.3 | 73.5±14.7 | 72.9±13.9 | ||
白细胞(109/L) | 7.9±2.3 | 7.8±2.1 | 8.0±2.1 | 8.1±2.0 | 7.8±2.6 | 7.7±2.4 | ||
血红蛋白(g/L) | 115.7±20.4 | 116.3±23.1 | 113.4±19.8 | 113.7±17.8 | 117.9±17.9 | 117.6±19.3 | ||
血清白蛋白(g/L) | 39.1±3.9 | 39.2±3.6 | 39.6±4.6 | 38.9±4.1 | 39.5±4.8 | 39.3±4.9 | ||
血肌酐(μmol/L) | 74±13 | 71±14 | 74±14 | 75±13 | 67±15 | 63±12 | ||
血尿酸(mmol/L) | 479.7±49.0 | 381.2±76.7b | 481.9±52.8 | 464.8±86.1 | 365.6±51.4 | 349.9±50.3 | ||
FMD (%) | 7.6±3.5 | 11.2±3.9a | 8.5±4.9 | 8.4±4.8 | 13.3±4.8 | 12.8±4.5 | ||
注:治疗前后比较,aP<0.05;治疗前后比较,bP<0.01 |
如表 3,实验组FMD和其他变量的相关分析显示:FMD和吸烟、BMI、收缩压、血尿酸及hs-CRP呈明显负相关。基线FMD和血尿酸负相关(r=-0.322, P < 0.05;图 2)。实验组别嘌醇治疗3个月后,FMD升高的程度与血尿酸降低的程度呈正相关(r=0.463, P < 0.01;图 3)。进一步多元回归分析发现血尿酸是FMD的独立影响因子(β=-0.229, P=0.035)。
指标 | 相关系数 | P值 |
年龄 | 0.019 | 0.622 |
性别 | 0.012 | 0.765 |
吸烟 | -0.265 | 0.023 |
BMI | -0.244 | 0.007 |
血尿酸 | -0.332 | 0.002 |
hs-CRP | -0.214 | 0.005 |
血白蛋白 | 0.056 | 0.448 |
收缩压(mmHg) | -0.284 | 0.009 |
舒张压 | 0.023 | 0.660 |
总胆固醇 | -0.016 | 0.792 |
甘油三酯 | -0.003 | 0.897 |
白细胞 | 0.052 | 0.479 |
血红蛋白 | 0.065 | 0.373 |
3 讨论
本研究最主要发现是高尿酸血症的急性脑梗死患者血尿酸和血管内皮功能有明显相关,别嘌醇治疗高尿酸血症后患者血管内皮功能明显改善,而且这种改善程度和血尿酸降低程度线性相关;本研究还发现降尿酸治疗后患者hs-CRP及收缩压均明显降低。该研究印证了高尿酸血症是动脉粥样硬化及心血管事件的危险因素,由此推测降尿酸治疗可能通过改善炎症状态、改善血管内皮功能、降低患者收缩压,进一步延缓和阻止心脑血管事件的发生和发展。
血尿酸(UA)是嘌呤代谢的最终产物。体内多种原因导致尿酸在体内代谢紊乱,因此出现血液中的尿酸浓度增加,即为高尿酸血症。高尿酸血症在我国不同地区的发病率为5.46%~19.30%, 其中女性0.7%~10.5%,男性比女性更高,高达9.2%~26.2%[7]。而且我国高尿酸血症、高血压患病率逐年上升,导致靶器官损伤也逐年加剧,严重影响了患者的生活质量[8]。血尿酸和高血压相互作用,共同促进和加剧心血管事件的发生[9-10]。
高尿酸血症与冠状动脉硬化性心脏病密切相关。荟萃分析研究发现高尿酸血症每增加1 mg/dL则冠心病的病死率增加12%[11]。腹膜透析患者中血管内皮功能和血尿酸具有明显相关性,血尿酸是血管内皮功能紊乱的独立危险因素。高尿酸血症导致血管内皮功能紊乱,从而促进心血管疾病的发生与发展。即使无高血压病、糖尿病、心血管疾病及高尿酸血症,高血压发生率随血尿酸水平升高而增加。但并未有研究探讨高尿酸血症的急性脑梗死患者降尿酸治疗能否改善血管内皮功能,降低血压。本研究探讨高尿酸血症的急性脑梗死患者使用别嘌醇降尿酸治疗后,血管内皮功能、炎症指标明显改善,收缩压明显降低。
尿酸通过如下机制影响血管内皮功能:①提高肾素活性:尿酸盐结晶通过激活氧化应激系统,提高肾素活性,导致血管内皮功能紊乱,增加血液黏稠度,人体形成血栓的风险得到大大提高。血小板被血液中的尿酸结晶激活并引起聚集,血小板聚集引起白色血栓形成,从而引起血管血栓事件。②参与机体氧化应激:高尿酸促进氧自由基的产生,氧自由基加重血管炎症和氧化应激,伤害血管内皮细胞。③抑制血管舒张:当尿酸升高时,血液中过量的尿酸形成尿酸晶体,黏附在血管壁上抑制一氧化氮的产生,减弱了乙酰胆碱诱导的血管舒张作用。④诱发炎症因子释放参与炎症反应:单核细胞和血小板被氧自由基激活,释放炎性细胞因子、趋化因子、生长因子等。氧自由基促进低密度脂蛋白的氧化和脂质过氧化,对血管内皮细胞有毒性作用,刺激血管平滑肌凋亡,引起血小板聚集及血栓形成,导致动脉粥样硬化。本研究显示降尿酸治疗减少炎症反应,印证了血尿酸可通过炎症反应促进动脉粥样硬化的发展[12]。⑤研究证实高尿酸血症加速肾脏本身疾病的发生及发展,肾脏疾病进一步加速心血管疾病的进展。通过别嘌醇治疗血尿酸降低,这些损伤机制被阻断,推测从而延缓动脉粥样硬化的发展。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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