2021, Vol. 30
2. 浙江大学医学院附属第二医院重症医学科, 杭州 310009;
3. 郑州大学附属郑州中心医院转化医学中心, 郑州 450007
2. Intensive Care Unit, The Second Affiliated Hospital, School of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou 310009, China;
3. Translational Medicine Center, Zhengzhou Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University, Zhengzhou 450007, China
急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是临床最常见的急性呼吸衰竭，以进行性低氧血症和呼吸窘迫为特征性临床表现[1]。荟萃分析表明ARDS患者的病死率为43%[2]。重症肺炎是呼吸重症监护室常见的急危重症，是ARDS发生的主要原因[3]，极易进展为ARDS，则发生呼吸窘迫、进行性低氧血症和多器官功能衰竭。
血管外肺水指数（extravascular lung water index，EVLWI）可反映肺组织内肺血管外液体量，及早了解血容量状态，文献研究[4]证实EVLWI升高与ARDS患者病死率增加相关。笔者[5]的研究也证实sFLT-1与EVLWI联合可早期就重症肺炎ARDS合并感染性休克患者进行预后评估。血浆可溶性细胞间黏附分子-1（soluble intercellular adhesion molecular-1，sICAM-1）水平可作为ARDS高风险患者血管内皮活化的标志[6]和病死率的预测因子[7]，在临床治疗中也发现血浆sICAM-1水平高的重症肺炎ADRS患者病死率也高。肺上皮细胞膜糖蛋白（Krebs von den lungen-6，KL-6）主要在Ⅱ型肺泡上皮细胞细胞膜上表达，可反映肺泡上皮屏障损伤程度[8]，研究证实血浆KL-6水平与ARDS的诊断及病死率高度相关[9]。
改善重症肺炎ARDS的预后、降低病死率是目前全球关注的卫生问题。及早进行危险分层、判断预后是指导临床治疗，降低病死率的关键。目前，生物标志物多为单独指标检测，对该患者早期诊断及预后缺乏高精准度[10]。如能联合几种生物标志物指标进行检测，预测价值将会得以提高。本研究将检测EVLWI，sICAM-1和KL-6三种标志物在重症肺炎ARDS患者中的水平变化，进行前瞻性研究，探讨联合检测对重症肺炎ARDS患者预后评估价值。
1 资料与方法 1.1 一般资料采用前瞻性的研究方法，选取2017年10月至2020年2月入住本院RICU的重症肺炎ARDS行pulse index continuous cardiac output（PICCO）监测并存活超过72 h的患者65例。重症肺炎的诊断符合2007年美国感染病学会/胸科学会制定的标准[11]；ARDS的诊断符合“柏林定义”的制定的标准[12]。根据28 d的预后情况将患者分为存活组（45例）和死亡组（20例）。
1.2 病例纳入和排除标准纳入标准：①年龄 > 18岁，男女不限；②患病前均无免疫系统疾病。排除标准：①孕期及哺乳期妇女；②合并其他可能导致肺水肿的疾病者（胸部创伤、心源性疾病、急性胰腺炎等）；③严重心、肝、肾功能不全者；④恶性肿瘤者；⑤既往曾接受心肺复苏者；⑥存在PICCO监测禁忌证患者。本研究通过郑州市中心医院伦理委员会批准（批准号：201801），所有入选患者均由本人或其家属签订知情同意书。
1.3 检测指标和方法 1.3.1 PICCO监测[5]入院患者取平卧位，经锁骨下静脉置入双腔中心静脉导管（7FR，威海吉威重症医疗制品有限公司，中国），连接监护仪（IntelliVurMP60，Philips公司，德国），记录中心静脉压（CVP）。由股动脉置入PiCCO动脉温度压力4 F导管（PVPK2014L16-N，Pulsion公司，德国），连接PICCO监测仪（Pulsion公司，德国），锁骨下静脉导管接PiCCO温度探头，测量时快速（5 s内）注入15 mL冰盐水，监测血流动力学参数及EVLWI等，至少连续测量3次，取3次变异量＜15% 的数值。
1.3.2 sICAM-1和KL-6的检测方法血清sICAM-1和KL-6的检测均采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法，仪器为DG5031型酶联免疫检测仪（华东电子集团医疗装备有限责任公司），sICAM-1 ELISA Kit和KL-6 ELISA Kit均购自武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司，所有操作严格按照说明书进行。
1.3.3 观察和收集指标收集两组患者入RICU时、第1天、3天和5天的C-reactionprotein（CRP）、Procalcitonin（PCT）、Interleukin- 6（IL-6）、动脉血气、血常规、alanine aminotransfease(ALT)、Aspartate aminotransferase（AST）、Blood urea nitrogen（BUN）、Blood creatinine（Cr）、PICCO各指标、sICAM-1、KL-6、入住RICU的时间、氧合指数（oxygenation Index，OI，PaO2/FiO2）、APACHEⅡ评分（采用APACHE Ⅱ评分系统1.0软件进行），记录所有患者的性别、年龄、既往史等一般临床资料以及28 d生存结局。
1.4 统计学方法用SPSS19.0软件进行统计学处理。计量资料正态分布者以均数±标准差（Mean±SD）表示，非正态分布者以中位数（四分位间距，IQR）表示，两组组间方差齐性采用Levene检验，方差齐性两组间差异采用成组t检验，方差不齐采用Mann-Whitney U检验；两组以上定量资料采用单因素方差分析或Kruskal-Wallis检验；两组计数资料采用卡方（χ2）检验; 符合正态分布的双变量之间的相关性采用Pearson相关分析法，非正态分布的相关性采用Spearman相关分析法；采用Logistic回归分析EVLWI、KL-6和sICAM-1指标对重症肺炎ARDS预后的预测价值；绘制各指标及联合指标对预后评价的受试者工作特征曲线（receiver-operating characteristic curve，ROC），比较ROC曲线下面积（AUC），评估EVLWI、sICAM-1和KL-6对重症肺炎ARDS预后的单独及联合预测价值。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 患者一般临床资料比较共纳入重症肺炎ARDS行PICCO监测且存活超过72 h的患者65例，其中男性41例，女性24例，年龄（72.52±15.95）岁。根据28 d预后分为存活组45例（69.23%），死亡组20例（30.77%）。存活组和死亡组之间性别、年龄、体质量指数（BMI）、合并的基础疾病、WBC、CRP、IL-6、ALT、AST、BUN、Cr、OI等均差异无统计学意义（P > 0.05）；入院24 h内，死亡组的PCT、EVLWI、sICAM-1、KL-6和APACHEⅡ评分明显高于存活组（P < 0.05），RICU住院时间明显低于存活组（P < 0.05），见表 1。
| 因素 | 存活组（n=45） | 死亡组（n=20） | 检验值 | P值 |
| 年龄(岁) | 71.56±17.17 | 74.20±13.245 | t=0.612 | 0.543 |
| 性别/例（男/女） | 28/17 | 13/7 | χ2=0.046 | 0.830 |
| BMI（kg/cm2） | 21.94±1.50 | 21.51±1.97 | t=0.975 | 0.333 |
| 吸烟史(n) | 13（28.89%） | 7（35.00%） | χ2=0.243 | 0.622 |
| 伴发基础疾病(n) | ||||
| 高血压病 | 15（33.33%） | 8（40.00%） | χ2=0.269 | 0.604 |
| 高脂血症 | 12（26.67%） | 4（20.20%） | χ2=0.332 | 0.565 |
| 糖尿病 | 12（26.67%） | 6（30.00%） | χ2=0.077 | 0.782 |
| 心脑血管疾病 | 10（22.22%） | 6（30.00%） | χ2=0.451 | 0.502 |
| 慢性阻塞性肺疾病 | 4（13.33%） | 3（15.00%） | χ2=0.538 | 0.463 |
| WBC（×109/L） | 12.32±4.63 | 11.67±3.18 | t=-0.568 | 0.572 |
| CRP（mg/L） | 126.21±53.87 | 149.58±63.27 | t=1.529 | 0.131 |
| IL-6（ng/mL） | 880.65±481.15 | 1102.16±616.52 | t=1.568 | 0.122 |
| PCT（ng/mL） | 4.32±2.98 | 6.10±3.61 | t=2.071 | 0.042 |
| BUN（mmol/L） | 11.40±3.94 | 11.86±3.64 | t=0.440 | 0.662 |
| Cr（μmol/L) | 89.40±3.91 | 89.82±3.62 | t=0.448 | 0.671 |
| ALT（U/L） | 48.50±35.58 | 54.85±43.48 | t=0.619 | 0.538 |
| AST（U/L） | 55.16±40.28 | 51.95±47.27 | t=0.281 | 0.780 |
| OI（mmHg） | 170.2±81.9 | 127.9±80.2 | t=1.931 | 0.058 |
| EVLWI（mL/kg） | 10.95±4.05 | 13.28±4.77 | t=2.027 | 0.047 |
| sICAM-1（ng/mL） | 704.4±237.0 | 1025.1±267.8 | t=4.838 | < 0.001 |
| KL-6（ng/mL） | 801.4±261.1 | 1080.5±369.0 | t=3.487 | 0.001 |
| APACHE Ⅱ评分 | 26.36±5.33 | 29.90±5.47 | t=2.444 | 0.017 |
| RICU住院时间 | 14.87±5.67 | 11.15±5.04 | t=2.521 | 0.014 |
在治疗第1天、3天和5天，随着治疗时间的延长，存活组的EVLWI值、sICAM-1、KL-6、PCT和APACHEⅡ评分均明显降低（P < 0.05），OI明显升高（P < 0.01），而死亡组的EVLWI、sICAM-1、KL-6、PCT、APACHEⅡ评分和OI明显升高（P < 0.05）。两组间比较发现，死亡组在治疗第1天、3天和5天时的EVLWI值、sICAM-1、KL-6、PCT和APACHEⅡ评分均高于存活组（P < 0.05），而OI在治疗第3天和5天时明显低于存活组（P < 0.05），见表 2。
| 组别 | 第1天 | 第3天 | 第5天 | 检验值 | P值 |
| EVLWI（mL/kg） | |||||
| 存活组（n=45） | 10.95±4.05 | 8.83±3.06 | 7.20±2.74 | F=14.359 | < 0.001 |
| 死亡组（n=20） | 13.28±4.77a | 14.89±4.14b | 15.78±3.47b | F=1.838 | 0.168 |
| sICAM-1（ng/mL） | |||||
| 存活组（n=45） | 704.4±237.0 | 672.2±248.0 | 568.1±277.7 | F=3.517 | 0.032 |
| 死亡组（n=20） | 1025.1±267.8b | 1110.3±317.2b | 1229.7±353.0b | F=2.134 | 0.128 |
| KL-6（U/mL） | |||||
| 存活组（n=45） | 801.4±261.1 | 655.6±272.7 | 528.7±309.7 | F=10.546 | < 0.001 |
| 死亡组（n=20） | 1080.5±369.0b | 1192.3±338.2b | 1379.2±431.2b | F=3.132 | 0.051 |
| PCT（ng/mL） | |||||
| 存活组（n=45） | 4.32±2.98 | 3.93±2.65 | 3.56±2.42 | F=0.901 | 0.409 |
| 死亡组（n=20） | 6.10±3.61a | 6.19±3.30b | 7.26±3.80b | F=0.658 | 0.522 |
| OI（mmHg） | |||||
| 存活组（n=45） | 170.2±81.9 | 197.8±68.4 | 231.8±54.9 | F=8.905 | < 0.001 |
| 死亡组（n=20） | 127.9±80.2 | 162.4±54.0a | 197.2±38.4a | F=6.641 | 0.003 |
| APACHEⅡ评分 | |||||
| 存活组（n=45） | 26.36±5.33 | 22.99±5.08 | 18.70±4.58 | F=26.496 | < 0.001 |
| 死亡组（n=20） | 29.90±5.47a | 30.97±4.67b | 32.47±4.47b | F=1.390 | 0.258 |
| 注：两组间同时间点比较，aP < 0.05，bP < 0.01 | |||||
将患者存活情况为因变量，单因素分析中与预后显著相关的指标（EVLWI、sICAM-1、KL-6、PCT为自变量，筛选危险因素，结果表明EVLWI、sICAM-1和KL-6与重症肺炎ARDS死亡密切相关（P < 0.05），见表 3。
| 相关因素 | B值 | χ2值 | OR值 | 95%CI | P值 |
| EVLWI（mL/kg） | -0.698 | 8.074 | 0.498 | 0.308 ~ 0.805 | 0.004 |
| sICAM-1（ng/mL） | 0.013 | 11.276 | 1.014 | 1.006 ~ 1.022 | 0.001 |
| KL-6（U/mL） | 0.007 | 4.488 | 1.007 | 1.001~ 1.014 | 0.034 |
| PCT（ng/mL） | -0.378 | 3.670 | 0.685 | 0.466 ~ 1.009 | 0.055 |
重症肺炎ARDS患者在入住RICU治疗1 d、3 d和5 d时的sICAM-1、KL-6、EVLWI与OI均呈负显著相关（P < 0.01），但随着治疗时间的延长，OI均有所上升，但相关性均有所下降，r分别为0.536、0.511和0.468，见图 1。sICAM-1、KL-6与EVLWI在1 d、3 d、5 d均呈正显著相关（P < 0.01），见图 2。
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| 图 1 重症肺炎ARDS患者入住RICU在不同时间点血清sICAM-1、KL-6、EVLWI和OI的相关性 Fig 1 Correlation between serum sICAM-1、KL-6 and EVLWI and OI of patients with ARDS caused by severe pneumonia in RICU at the different times |
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| 图 2 重症肺炎ARDS患者入住RICU在不同时间点血清sICAM-1、KL-6和EVLWI的相关性 Fig 2 Correlation between serum sICAM-1、KL-6 and EVLWI of patients with ARDS caused by severe pneumonia in RICU at the different times |
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入住RICU第1天、3天和5天时，sICAM-1、KL-6和EVLWI三指标联合预后评估的敏感度和特异度分别为75.0%、84.4%；85.0%、66.7%和80.0%、86.7%。AUC分别为0.864、0.881、0.892。三指标联合预后评估价值均大于单个指标的预测值，分别见表 4和图 3。
| 指标 | AUC | 95%CI（%） | P值 | 截断值 | 敏感度 （%） |
特异度 （%） |
| 1 d | ||||||
| EVLWI | 0.818±0.057 | 70.6 ~ 93.0 | < 0.001 | 11.94 | 80.0 | 62.2 |
| sICAM-1 | 0.839±0.050 | 74.2~ 93.7 | < 0.001 | 841.0 | 70.0 | 80.0 |
| KL-6 | 0.795±0.062 | 67.3~ 91.7 | < 0.001 | 974.5 | 75.0 | 80.0 |
| APACHE Ⅱ | 0.733±0.065 | 60.5~ 86.0 | 0.003 | 24.55 | 95.0 | 42.2 |
| 三指标联合 | 0.864±0.047 | 77.3~95.6 | < 0.001 | 0.359 | 75.0 | 84.4 |
| 3 d | ||||||
| EVLWI | 0.853±0.051 | 75.2 ~ 95.3 | < 0.001 | 10.99 | 75.0 | 71.1 |
| sICAM-1 | 0.839±0.054 | 73.4~ 94.4 | < 0.001 | 883.0 | 70.0 | 88.9 |
| KL-6 | 0.856±0.046 | 76.6~ 94.6 | < 0.001 | 973.0 | 70.0 | 84.4 |
| APACHE Ⅱ | 0.803±0.062 | 68.2~ 92.4 | < 0.001 | 25.36 | 85.0 | 75.6 |
| 三指标联合 | 0.881±0.043 | 79.6~ 96.5 | < 0.001 | 0.237 | 85.0 | 66.7 |
| 5 d | ||||||
| EVLWI | 0.857±0.045 | 76.9 ~ 94.6 | < 0.001 | 10.17 | 85.0 | 75.6 |
| sICAM-1 | 0.879±0.041 | 79.8~ 96.0 | < 0.001 | 771.0 | 95.0 | 73.3 |
| KL-6 | 0.882±0.041 | 80.2~ 96.3 | < 0.001 | 772.5 | 90.0 | 77.8 |
| APACHE Ⅱ | 0.844±0.066 | 71.6~97.3 | < 0.001 | 25.50 | 80.0 | 84.4 |
| 三指标联合 | 0.892±0.040 | 81.5~97.0 | < 0.001 | 0.381 | 80.0 | 86.7 |
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| 图 3 重症肺炎ARDS患者入RICU第1天、第3天和第5天各指标对预后评估的ROC曲线 Fig 3 Roc curve for the indexes of prognosis of patients with ARDS caused by severe pneumonia in RICU on the 1st, 3rd and 5th |
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ARDS是以肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤导致肺水肿及弥漫性肺间质炎症为病理特征的临床综合征，临床表现为呼吸窘迫、持续低氧血症和弥散性双肺渗出[13]。重症肺炎患者血液中内毒素水平升高和失控的全身炎症反应导致多器官衰竭，极易进展为ARDS。重症肺炎ARDS主要是由于中毒、免疫因素、感染等因素引起的毛细血管内及肺泡上皮细胞损伤，主要表现为毛细血管通透性升高，血管外肺水增加[14]。目前临床上对重症肺炎ARDS患者早起预测及风险评估指标仍然有限，迫切需要寻找对其预后评估简单易行的生物标志物，及早明确诊断，进行危险分层，降低病死率。
目前，PICCO监测技术因准确可靠的评估患者的血容量状态，对重症肺炎患者的液体复苏具有重要价值，在ARDS的诊治中广泛应用。EVLWI能早期、灵敏、直观反映肺水肿的变化，且研究[15]证实EVLWI升高与ARDS病死率增加相关，我们前期研究[5]显示sFlt-1联合EVLWI可作为重症肺炎ARDS合并感染性休克预后评估（28 d病死率）的联合预测因子。本研究结果显示：重症肺炎ARDS患者死亡组的EVLWI明显高于存活组（P < 0.05），且EVLWI第1、3、5天患者预后评估中，在ROC曲线下AUC > 0.8，P < 0.01。说明EVLWI是该患者28 d病死率的独立危险因素，可用于及早指导液体复苏，评估血容量，对重症监护的液体管理提供新证据。与一项随机对照多中心研究[16]PICCO监测可以改善ARDS及感染性休克等危重患者的预后的结果一致。
目前，从肺损伤为核心的细胞损伤途径机制方面，sICAM-1和KL-6在预测及预后评估ARDS上表现出极大优势。sICAM-1是介导黏附反应的重要黏附因子，表达于上皮细胞，在细胞损伤时释放[17]。而KL-6属于高分子质量糖蛋白家族中的上皮黏性蛋白，表达于AEC Ⅱ细胞表面，在退变的AEC Ⅱ细胞中表达增强，若肺部基底膜损伤，可致血管通透性增加，AEC Ⅱ细胞释放KL-6进入血液。本研究中，重症肺炎ARDS死亡组的sICAM-1和KL-6在入院24 h时明显高于存活组（P < 0.05）。在治疗第1天、3天和5天，存活组随着治疗时间延长，sICAM-1和KL-6明显降低，而死亡组则明显升高（P < 0.05），且死亡组sICAM-1和KL-6水平均高于存活组（P < 0.05）。多元Logistic回归也证实sICAM-1和KL-6是重症肺炎ARDS死亡独立预测因子（P < 0.05）。既往有研究[18]证实高水平或呈升高趋势的可溶性sICAM-1与ARDS患者的临床预后不良相关，血浆/肺水肿液ICAM-1水平主要反映ARDS预后。研究[19]显示，血浆KL-6可反映肺损伤的严重程度，血清KL-6越高，预后越差，被认为是ARDS患者临床预后的良好指标。本研究中更进一步证实了sICAM-1和KL-6有望是重症肺炎ARDS预后评估的分子标志物。因sICAM-1通过诱导下游细胞炎症因子的表达，进而促进肺泡上皮组织的浸润或者损伤，可通过影响细胞膜上离子通道开放，进一步加剧肺泡组织缺血和炎症性损伤，因此随着患者病情加重，sICAM-1表达明显上升。说明血清sICAM-1参与了重症肺炎ARDS的炎症过程，可能是介导病情加重的重要细胞因子之一，随着病情好转，血清sICAM-1水平也随之下降。KL-6目前在重症肺炎ARDS作用机制尚不清楚，但本研究显示在治疗第1天、3天和5天，存活组随着治疗时间延长，sICAM-1和KL-6明显降低，而死亡组则明显升高（P < 0.05），且死亡组sICAM-1和KL-6水平均高于存活组（P < 0.05）。说明随着肺损伤加重，肺氧合能力降低，KL-6合成增加，提示了KL-6参与了肺损伤的发生发展过程，可能是在肺损伤初期肺泡上皮细胞再生，分泌大量KL-6，KL-6经肺泡深入血液导致血清浓度升高[20]。肺损伤越重，KL-6水平越高。因此，血清sICAM-1水平和KL-6水平的高低可反映病情严重程度，动态观察水平变化可评价对疾病的治疗效果。
本研究中，随着1 d、3 d和5 d治疗时间延长，PICCO进行液体复苏和治疗改善，死亡组和存活组均出现了OI值均有上升的情况，OI是显示机体肺组织通气和换气生理功能的敏感临床指标，导致OI与sICAM-1、KL-6、EVLWI相关性有所下降。但本研究相关性分析显示，在入住RICU治疗1 d、3 d和5 d时的sICAM-1、KL-6、EVLWI与OI均呈负显著相关，sICAM-1、KL-6与EVLWI在1 d、3 d、5 d均呈正显著相关（P < 0.01）。提示患者病情越重，OI值越低，sICAM-1、KL-6和EVLWI越高，随着治疗改善，sICAM-1、KL-6和EVLWI下降，动态监测指标水平变化有助于减轻病情，改善预后。本研究的ROC分析显示，将sICAM-1、KL-6和EVLWI三指标联合进行Logistic回归，形成联合预测因子进行预后评估，其敏感度和特异度分别为75.0%、84.4%，85.0%、66.7%和80.0%、86.7%，AUC分别为0.864、0.881、0.892。三指标联合预后评估价值均大于单个指标的预测值，对重症肺炎ARDS早期预后评估的敏感度和特异度均有所提高，对预后评估具有更加积极的作用，同时可以指导液体精准复苏和纠正ARDS及抗休克治疗的过程，形成互补，有助于重症肺炎ARDS治疗工作及疾病预后工作的展开。
综上所述，血清学指标sICAM-1、KL-6和EVLW指标联合应用提高了重症肺炎ARDS患者预后预测效能，能早期快速指导临床进行治疗方案的调整。本研究中纳入的病例数较少，尚需进行大规模、多中心的临床研究加以证实，通过对有潜力的sICAM-1和KL-6生物标志物进行识别和检测，可以进一步探索疾病的发生机制，寻找新的靶点。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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