2. 上海交通大学儿科危重病研究 200062
2. Institute of Pediatric Critical Care, Shanghai Jiao Tong University, 20062, Shanghai, China
自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis,AE)是一类以意识改变和(或)行为异常为临床特征的中枢神经系统炎性疾病,也可继发于中枢神经系统感染或肿瘤触发免疫反应而引起[1]。AE由自身抗体介导,其对应抗原可分为细胞膜抗原、细胞内抗原和细胞外突触抗原等3种,儿童以细胞膜抗原为主,包括:抗N-甲基- D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG)等[2]。至今儿童AE没有公认的诊断标准和治疗方案,病死率约2.9%~9.5%,少数患者完全康复需要2年以上[3-4]。重症AE可能出现严重神经系统功能障碍和脑部以外器官功能障碍,可引起严重神经系统后遗症甚至危及生命。目前国内缺少儿童重症AE临床研究。本文总结2017年6月至2020年5月收住本院儿童重症监护病房(pediatric intensive care unit, PICU)重症AE患儿的临床特点、抢救措施与预后,报道如下。
1 资料与方法 1.1 一般资料回顾性研究,对象为近3年上海交通大学附属儿童医院PICU收治的AE,纳入患儿同时符合重症脑炎和AE。本组重症脑炎标准为至少符合以下1项:(1)单次全身性惊厥时间 > 5~10 min或癫痫持续状态; (2)意识障碍,改良格拉斯哥昏迷评分(glasgow coma score,GCS)≤8分; (3)肢体瘫痪; (4)脑干损害; (5)严重或持续颅内压增高; (6)脑外器官功能障碍或衰竭。AE诊断参考成人指标,符合以下4项[5]:(1)3个月内新出现症状:癫痫发作,精神行为异常或者认知障碍; (2)头颅MRI的T2加权和FLAIR序列异常信号; (3)以下2项至少符合1项:①脑脊液白细胞计数大于5 ×106/L,②脑电图表现为痫样波或慢波活动; (4)合理排除其他原因。研究经上海交通大学附属儿童医院伦理审查委员会批准(2021R035-E01)。
1.2 分析指标患儿基本资料(性别、年龄、PICU住院时间、总住院时间),临床症状,并发症,器官功能损害,主要实验室指标(血清和脑脊液免疫指标,脑脊液常规指标等)和影像学资料,治疗措施及预后转归等。包括GCS评分评估意识状态,改良Rankin评分(modified rankin score,mRS)评估脑功能情况等指标。
1.3 治疗方法患儿入PICU经常规脑脊液检查、影像学检查(头颅MRI)及脑电图检查等,诊断重症AE时,选择一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉用人血丙种球蛋白(IVIG)、治疗性血浆置换(therapeutic plasma exchange,TPE)。糖皮质激素主要是甲基泼尼松龙[10~30 mg/(kg·d), 连续3~5 d,最大剂量1 g/d,改1~2 mg/(kg·d)直至转出PICU或出院,出院后剂量根据随访确定]。IVIG剂量为2 g/kg,分2 d。TPE置换血浆量:50~70 mL/(kg·次)(一般3~5次,隔日1次或每周2次)。至少采用以上两种或以上联合治疗。以上的一线治疗10~14 d效果不佳患者进行二线治疗,包括利妥昔单抗和环磷酰胺。
1.4 统计学方法采用STATA 15.1软件进行统计学分析。计量资料进行正态分布检验,符合正态分布的计量资料采用均数±标准差(Mean±SD)表示,不符合正态分布的计量资料采用中位数(四分位数)[M(P25, P75)]表示,计数资料采用例数表示。对血清和脑脊液NMDAR抗体滴度进行ln对数转换后比较,免疫治疗前后重要实验室指标的比较采用配对t检验或配对Wilcoxon符号秩检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 基本情况3年间合计重症AE27例,其中男性9例、女性18例,年龄(7.9±3.2)岁。其中25例前驱症状表现为发热、头痛和呕吐。4例患儿为病毒性脑炎后触发AE,经血清和脑脊液抗体高通量基因检测确证,具体病毒为单纯疱疹病毒Ⅰ型2例、单纯疱疹病毒Ⅵ型1例、乙型流感病毒1例。从出现首发神经系统症状到接受免疫治疗时间为11 (4, 14)d,PICU住院时间为11 (6, 18) d,总住院时间为31 (21, 59)d, 见表 1。25例检测到AE相关抗体,具体是:血清和脑脊液自身免疫抗体均阳性20例,其中NMDAR抗体阳性合并MOG与AMPAR1阳性(抗体质量叠综合征)各1例; 血清抗体阳性、脑脊液抗体阴性5例。血清和脑脊液抗体均阴性2例,临床表现及影像学符合AE。1例合并卵巢肿瘤,病理结果为未成熟畸胎瘤。自身免疫抗体结果见表 1。
项目 | 结果(n=27) |
性别(男/女,n) | 9/18 |
年龄(Mean±SD,岁) | 7.9±3.2 |
出现首发神经系统症状到接受免疫治疗的时间[M(P25-P75),d] | 11 (4, 14) |
PICU住院时间[M(P25-P75),d] | 11 (6, 18) |
总住院时间[M(P25-P75),d] | 31 (21, 59) |
入PICU时GCS评分(Mean±SD) | 11.7±2.8 |
入PICU时mRS评分(Mean±SD) | 4.3±0.6 |
自身免疫性抗体 | |
血清和脑脊液均阳性(n, %) | 20 (74.1) |
NMDARa(n) | 16 |
NMDAR+AMPAR1b (n) | 1 |
NMDAR+MOGc (n) | 1 |
CASPR2d(n) | 1 |
DPPXe(n) | 1 |
血清阳性,脑脊液阴性(n, %) | 5 (18.5) |
NMDAR (n) | 3 |
MOG (n) | 1 |
CASPR2 (n) | 1 |
前驱症状(n) | |
发热 | 21 |
头痛 | 11 |
眩晕 | 6 |
呕吐 | 12 |
腹痛 | 7 |
呼吸道症状 | 9 |
病毒性脑炎后 | 4 |
注:aNMDAR,N-甲基-D-天冬氨酸受体,bAMPAR1,α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体1,cMOG,髓鞘少突胶质细胞糖蛋白,dCASPR2,接触蛋白相关蛋白2,eDPPX,二肽基肽酶样蛋白。 |
首发神经系统症状为:癫痫发作(14例,51.9%),精神行为异常(5例,18.5%),意识障碍(4例,14.8%),运动障碍(3例,11.1%),言语障碍(1例,3.7%)。24例(88.9%)患儿病程中有癫痫发作,其中难治性癫痫持续状态(refractory status epilepticus, RSE)4例。精神行为异常22例,中枢性低通气综合征5例,见表 2。
项目 | 例数 | 项目 | 例数 |
主要临床症状 | 器官功能障碍 | ||
癫痫发作 | 24 | 呼吸衰竭 | 5 |
言语障碍 | 19 | 循环衰竭 | 4 |
运动障碍 | 19 | 多脏器功能衰竭 | 5 |
意识障碍 | 15 | 脑电图表现 | |
精神行为异常 | 22 | 慢波活动 | 27 |
睡眠障碍 | 10 | 痫样波发放 | 4 |
δ刷 | 1 | ||
并发症 | MRI出现异常信号部位 | ||
中枢性低通气综合征 | 5 | 侧脑室后角 | 19 |
难治性癫痫持续状态 | 4 | 顶叶 | 6 |
心血管功能障碍 | 4 | 颞叶/额叶 | 5 |
急性颅内压增高综合征 | 11 | 枕叶/丘脑/基底节区 | 2 |
海马区/松果体区 | 1 |
入院后首次脑脊液检查:白细胞计数升高17例,蛋白质升高6例,转出PICU前复查脑脊液:白细胞计数升高7例,蛋白质升高3例; 转出PICU前复查细胞因子(IL-6,IL-1β,IL-10,IL-8)和血清、脑脊液NMDAR抗体滴度较确诊时均有显著下降; 免疫治疗前后的细胞免疫和补体水平差异无统计学意义(见表 3)。入PICU后脑电图异常27例,主要表现为:慢波活动(27例)、痫样波发放(4例)、δ刷(1例)。头颅MRI异常26例,T2加权和FLAIR序列异常信号改变的部位有:侧脑室后角19例,顶叶6例,颞叶5例,额叶5例,枕叶2例,丘脑2例,基底节区2例,海马区1例,松果体区1例。见表 2。
指标 | 确诊AE时 | 出PICU前 | t/Z值 | P值 |
细胞免疫(%) | ||||
CD8+ | 26.54 (23.36, 30.62) | 30.68 (28.19, 42.49) | -1.789 | 0.074 |
CD4+ | 34.07 (28.48, 38.90) | 32.89 (20.55, 38.40) | -1.722 | 0.470 |
CD16+CD56+/CD3- | 7.07 (3.22, 13.90) | 4.93 (3.44, 8.25) | 1.761 | 0.078 |
CD19+ | 24.74 (18.32, 31.92) | 19.57 (4.56, 27.60) | 1.022 | 0.307 |
补体 | ||||
总补体CH50 (U/mL) | 57.96±9.49 | 60.76±9.96 | -0.709 | 0.495 |
补体C1q (mg/L) | 195.26±42.30 | 188.70±36.17 | 0.360 | 0.736 |
补体C3 (g/L) | 1.06±0.23 | 1.18±0.22 | -1.393 | 0.194 |
补体C4 (g/L) | 0.24±0.09 | 0.24±0.12 | -0.042 | 0.968 |
循环免疫复合物(rU/mL) | 3.98 (2.08, 11.36) | 3.56 (2.12, 7.02) | 0.267 | 0.790 |
细胞因子(pg/mL) | ||||
IL-6 | 3.2 (0.1, 20.4) | 0.1 (0.1, 4.1) | 2.943 | 0.003 |
IL-1β | 0.1 (0.1, 21.3) | 0.1 (0.1, 0.1) | 2.440 | 0.015 |
IL-10 | 1.1 (0.1, 3.9) | 0.1 (0.1, 1.8) | 2.117 | 0.034 |
IL-8 | 5.1 (0.1, 25.1) | 0.1 (0.1, 0.1) | 2.490 | 0.013 |
血清NMDAR抗体滴度a (1:) | 100 (32, 1000) | 10 (10, 32) | -2.735 | 0.014 |
脑脊液NMDAR抗体滴度a (1:) | 10 (3.2, 32) | 3.2 (1, 10) | -3.209 | 0.006 |
注:a对血清和脑脊液NMDAR抗体滴度进行ln对数转换后比较 |
全部27例重症AE患儿给予一线免疫治疗,其中甲基泼尼松龙冲击+IVIG冲击+TPE 18例; 甲基泼尼松龙冲击+TPE 1例; 甲基泼尼松龙冲击+IVIG冲击治疗8例; 序贯治疗予甲基泼尼松龙1~2 mg/(kg·d),3~6个月逐渐减停。6例一线治疗效果不佳予二线治疗,其中利妥昔单抗3例,环磷酰胺1例,予利妥昔单抗+环磷酰胺2例,症状改善。见表 4。
治疗方案 | 例数 | 治疗剂量[M(P25-P75)] | 疗程[M(P25-P75)] |
一线治疗 | |||
TPE | 19 | 69 (64, 73) mL/kg | 3 (2, 7)次 |
甲基泼尼松龙冲击 | 27 | 15.0 (11.5, 16.5) mg/kg | 3 (3, 5) d |
IVIG冲击 | 26 | 2 g/kg | 2 d |
二线治疗 | |||
利妥昔单抗 | 5 | 260 (220, 267) mg/m2 | |
环磷酰胺 | 3 | 533 (266, 550) mg/m2 | |
序贯治疗 | |||
出PICU时甲基泼尼松龙 | 27 | 1.8 (1.3, 2.0) mg/kg | |
首次出院时甲基泼尼松龙 | 27 | 1.0 (0.5, 1.4) mg/kg |
4例RSE均予咪达唑仑静脉维持联合2~4种口服抗癫痫药物,包括丙戊酸钠、左乙拉西坦、托吡酯、拉莫三嗪、奥卡西平等,持续17~24 d后惊厥逐渐减轻停用咪达唑仑,给予口服抗癫痫药物。5例中枢性低通气综合征有创机械通气,持续时间19.8 (14.8, 29.1) d。27例患儿均存活出院。其中16例(59.3%)出院时明显后遗症:运动障碍8例(29.6%),言语障碍5例(18.5%),精神行为异常5例(18.5%),意识障碍2例(7.4%)。1例1年后病情复发合并中枢性低通气综合征,继发脓毒症死亡。
3 讨论重症AE是PICU新认识的临床问题。本组单中心PICU 3年间收治27例重症AE,这些患儿主要合并症包括急性颅内压增高综合征、中枢性低通气综合征、RSE和心血管功能障碍等。所有患儿给予两种或以上的一线联合治疗,6例进行给予二线免疫抑制剂治疗。超过半数患儿(16例)出院时存在严重神经系统后遗症,说明儿科急危重医学需要重视这类疾病的诊断与管理。
儿童和青年以抗NMDAR脑炎为主,女性多见[6-7]。本组27例重症AE中,25例检测到AE相关抗体,其中血清或脑脊液抗体均阳性25例,以抗NMDAR抗体(18例)为主,女性为多(66.7%),其他包括AMPAR1、MOG、DPPX、CASPR2等4种抗体,2例为重叠综合征。AE的临床表现多样,文献报道半数以上儿童可出现类似流感的前驱症状,主要神经系统表现为癫痫发作,运动障碍,睡眠障碍,精神行为异常等,以癫痫发作为起病的首发症状最多见[8]。本组重症AE患儿前驱症状主要为发热、头痛、头晕等,最常见的首发神经系统症状为癫痫发作。脑电图表现为慢波活动、痫样波放电。广泛性慢波(δ节律)是抗NMDAR脑炎的特征性脑电图表现,可能与病情严重程度、病程持续时间有关[9]。
值得注意的是病毒感染是AE的重要触发因素,本组4例(14.8%)继发于病毒性脑炎恢复期,临床表现包括新出现的运动障碍、精神行为异常等,其中单纯疱疹病毒Ⅰ型2例。有研究观察到约27%单纯疱疹病毒脑炎患者在3个月内会出现抗NMDAR抗体阳性[10]。对于病毒性脑炎特别是单纯疱疹病毒脑炎患儿,应重视AE相关抗体检测。特别是恢复期出现症状反复或恢复欠顺利的单纯疱疹病毒脑炎,建议做血液和脑脊液AE相关抗体检测。
重症AE患儿急性期合并症需要重点监测,包括RSE、心血管功能障碍、中枢性低通气综合征等。RSE是指合理适量使用2种及以上静脉抗癫痫药物(其中一种为苯二氮卓类药物)仍有癫痫持续发作[11]。Gaspard等[12]观察到125例RSE患者中最多见的病因为非肿瘤相关的自身免疫性疾病(25例,19%),约67例(52%)为不明原因。有研究发现儿童抗NMDAR脑炎患者中约70%出现癫痫发作,其中RSE发生率约14.8%[13]。控制RSE的静脉抗癫痫药物推荐咪达唑仑、苯巴比妥、丙泊酚、氯胺酮,但是对儿童使用麻醉药物时需关注药物不良反应,如低血压、丙泊酚输注综合征[14]。本组重症AE 24例(88.9%)存在癫痫发作,其中4例(14.8%)RSE抗癫痫难度大,咪达唑仑静脉维持长达2周以上,并联合多种抗癫痫药物。重症AE其他合并症包括休克和中枢性低通气综合征[13],可能是脑干受累引起心血管中枢和呼吸中枢障碍。Dai等[15]发现抗NMDAR脑炎合并卵巢畸胎瘤患者中约55.2%(16/29)出现中枢性低通气,抗NMDAR脑炎未合并卵巢畸胎瘤患者仅有12.7%(10/79)出现中枢性低通气。本组重症AE 5例(18.5%)出现中枢性低通气综合征,需要使用呼吸机辅助。其中1例为AE合并卵巢未成熟畸胎瘤患儿。对于中枢性低通气综合征需早期识别,尽早给予呼吸支持,否则危及生命。
AE的免疫治疗分为:一线治疗包括TPE、糖皮质激素和IVIG,二线治疗包括利妥昔单抗和环磷酰胺,以及长期维持治疗包括类固醇激发剂(如巯唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤)、静脉或口服糖皮质激素、IVIG和利妥昔单抗。其中尽早给予一线治疗至关重要[18]。指南建议,对于抗NMDAR脑炎患者行TPE,能够清除体内相关抗体,有效抑制炎症反应,抑制抗体生成,推荐每次置换血浆剂量为患者总血浆含量的1~1.5倍,置换次数为5~12次,早期行TPE或TPE后行IVIG冲击治疗。本组19例患儿行TPE治疗,平均血浆置换剂量为69 (64, 73) mL/kg,平均疗程为3 (2, 7)次,减少了糖皮质激素用量。但本组为单中心回顾性观察研究,病例数较少,多种免疫抑制治疗方法的效率仍难以评价。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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