中华急诊医学杂志  2021, Vol. 30 Issue (6): 677-681   DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2021.06.006
儿童重症免疫性脑炎临床特征和治疗分析
窦家莹1 , 崔云1,2 , 史婧奕1 , 王斐1 , 王春霞1,2 , 张育才1,2     
1. 上海市儿童医院 上海交通大学附属儿童医院重症医学科 200062;
2. 上海交通大学儿科危重病研究 200062
摘要: 目的 总结儿童重症免疫性脑炎(AE)的临床特征、影像学和脑电图变化以及治疗和预后。方法 回顾性研究,对象为2017年6月至2020年5月上海交通大学附属儿童医院重症监护病房(PICU)收治的重症AE,分析临床资料、治疗及预后情况。结果 AE患儿合计27例,其中女性18例(66.7%)。首次发病年龄为(7.9±3.2)岁,18例(66.7%)为抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎。主要前驱症状:发热(77.8%)、头痛(40.7%)和呕吐(44.4%)。神经系统症状:癫痫发作(88.9%)、精神行为异常(81.5%)、言语障碍(70.4%)、运动障碍(70.4%)等。脑电图表现痫性放电和慢波活动。头颅MRI主要在T2加权和FLAIR序列侧脑室后角异常信号。主要合并症包括难治性癫痫持续状态(RSE)、心血管功能障碍、中枢性低通气综合征和急性颅内压增高综合征等。中枢性低通气综合征机械通气持续时间19.8 (14.8, 29.1) d。一线治疗包括甲基泼尼松龙、静脉人丙种球蛋白(IVIG)和血浆置换(TPE),其中18例予甲基泼尼松龙[10~30 mg/(kg·d), 3~5 d] +IVIG(2 g/kg,分2 d)+TPE治疗,1例予甲基泼尼松龙[10~30 mg/(kg·d), 3~5 d] +TPE治疗,8例甲基泼尼松龙[10~30 mg/(kg·d), 3~5 d] + IVIG(2 g/kg,分2 d); 序贯治疗予甲基泼尼松龙1~2 mg/(kg·d),3~6月逐渐减停。出院时16例(59.3%)存在神经系统损害:运动障碍8例,言语障碍5例,精神行为异常5例等。结论 儿童重症AE多数为抗NMDAR脑炎,首发神经系统症状以癫痫发作为主,主要器官功能障碍包括RSE、急性颅高压综合征、中枢性低通气综合征和心血管功能障碍。
关键词: 自身免疫性脑炎    重症脑炎    重症监护病房    儿童    
Clinical characteristics and treatment of severe autoimmune encephalitis in children
Dou Jiaying Jiaying1 , Cui Yun1,2 , Shi Jingyi1 , Wang Fei1 , Wang Chunxia1,2 , Zhang Yucai1,2     
1. Department of Critical Care Medicine, Shanghai Children's Hospital 20062, Shanghai, China;
2. Institute of Pediatric Critical Care, Shanghai Jiao Tong University, 20062, Shanghai, China
Abstract: Objective To summarize the clinical features, imaging changes, treatment, and prognosis of children with severe autoimmune encephalitis (AE). Methods A retrospective study was conducted on patients with severe AE admitted to PICU of Shanghai Children's Hospital from June 2017 to May 2020. Clinical features, treatment protocols and follow-up data were collected. Results A total of 27 children were included, among which 18 cases (66.7%) were girls. The on-set age was (7.9±3.2) years. Eighteen cases were diagnosed with anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) encephalitis. Fever (77.8%), headache (40.7%) and vomiting (44.4%) were most of prodromal symptoms in children with severe AE. Patients' neurological symptoms showed seizures (88.9%), mental behavior abnormalities (81.5%), speech disorders (70.4%) and dyskinesia (70.4%). Moreover, epileptic discharge and slow wave activity were critical feature of electroencephalogram (EEG) abnormalities, and the abnormal signal changes on T2-weighted and FLAIR sequence of head MRI were in the posterior horn of the lateral ventricle. In addition, the main comorbidities included refractory status epilepticus (RSE), cardiovascular dysfunction, central hypoventilation syndrome and acute intracranial hypertension syndrome. For patients with central respiratory failure, the median duration of mechanical ventilation was 19.8 (14.8, 29.1) days. According to treatment protocol, the first-line immune treatment included the combination therapies of methylprednisolone, intravenous immunoglobulin (IVIG) and therapeutic plasma exchange (TPE). Eighteen cases were given with methylprednisolone [10-30 mg/(kg. d), 3-5 d] + IVIG (2 g/kg, within 2 d) + TPE, 1 case was treated with methylprednisolone [10-30 mg/(kg·d), 3-5 d] + TPE and 8 cases were given with[10-30 mg/(kg·d), 3-5 d] + IVIG (2 g/kg, within 2 d). Sequential therapy was given with methylprednisolone (1-2 mg/kg), gradually reduced from 3 to 6 months. Finally, 16 children (59.3%) had neurological damages at the first discharge, among which 8 cases (29.6%) were with dyskinesia, 5 cases (18.5%) were with speech disturbance, and 5 cases (18.5%) were with abnormal mental behaviors. Conclusions The most of first clinical symptom is epileptic seizures in pediatric severe AE, and most of these patients are diagnosed with Anti-NMDA receptor encephalitis. RSE, cardiovascular dysfunction, central respiratory and acute intracranial hypertension syndrome constitute to main organ dysfunctions.
Key words: Autoimmune encephalitis    Severe encephalitis    Intensive care unit    Child    

自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis,AE)是一类以意识改变和(或)行为异常为临床特征的中枢神经系统炎性疾病,也可继发于中枢神经系统感染或肿瘤触发免疫反应而引起[1]。AE由自身抗体介导,其对应抗原可分为细胞膜抗原、细胞内抗原和细胞外突触抗原等3种,儿童以细胞膜抗原为主,包括:抗N-甲基- D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG)等[2]。至今儿童AE没有公认的诊断标准和治疗方案,病死率约2.9%~9.5%,少数患者完全康复需要2年以上[3-4]。重症AE可能出现严重神经系统功能障碍和脑部以外器官功能障碍,可引起严重神经系统后遗症甚至危及生命。目前国内缺少儿童重症AE临床研究。本文总结2017年6月至2020年5月收住本院儿童重症监护病房(pediatric intensive care unit, PICU)重症AE患儿的临床特点、抢救措施与预后,报道如下。

1 资料与方法 1.1 一般资料

回顾性研究,对象为近3年上海交通大学附属儿童医院PICU收治的AE,纳入患儿同时符合重症脑炎和AE。本组重症脑炎标准为至少符合以下1项:(1)单次全身性惊厥时间 > 5~10 min或癫痫持续状态; (2)意识障碍,改良格拉斯哥昏迷评分(glasgow coma score,GCS)≤8分; (3)肢体瘫痪; (4)脑干损害; (5)严重或持续颅内压增高; (6)脑外器官功能障碍或衰竭。AE诊断参考成人指标,符合以下4项[5]:(1)3个月内新出现症状:癫痫发作,精神行为异常或者认知障碍; (2)头颅MRI的T2加权和FLAIR序列异常信号; (3)以下2项至少符合1项:①脑脊液白细胞计数大于5 ×106/L,②脑电图表现为痫样波或慢波活动; (4)合理排除其他原因。研究经上海交通大学附属儿童医院伦理审查委员会批准(2021R035-E01)。

1.2 分析指标

患儿基本资料(性别、年龄、PICU住院时间、总住院时间),临床症状,并发症,器官功能损害,主要实验室指标(血清和脑脊液免疫指标,脑脊液常规指标等)和影像学资料,治疗措施及预后转归等。包括GCS评分评估意识状态,改良Rankin评分(modified rankin score,mRS)评估脑功能情况等指标。

1.3 治疗方法

患儿入PICU经常规脑脊液检查、影像学检查(头颅MRI)及脑电图检查等,诊断重症AE时,选择一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉用人血丙种球蛋白(IVIG)、治疗性血浆置换(therapeutic plasma exchange,TPE)。糖皮质激素主要是甲基泼尼松龙[10~30 mg/(kg·d), 连续3~5 d,最大剂量1 g/d,改1~2 mg/(kg·d)直至转出PICU或出院,出院后剂量根据随访确定]。IVIG剂量为2 g/kg,分2 d。TPE置换血浆量:50~70 mL/(kg·次)(一般3~5次,隔日1次或每周2次)。至少采用以上两种或以上联合治疗。以上的一线治疗10~14 d效果不佳患者进行二线治疗,包括利妥昔单抗和环磷酰胺。

1.4 统计学方法

采用STATA 15.1软件进行统计学分析。计量资料进行正态分布检验,符合正态分布的计量资料采用均数±标准差(Mean±SD)表示,不符合正态分布的计量资料采用中位数(四分位数)[M(P25, P75)]表示,计数资料采用例数表示。对血清和脑脊液NMDAR抗体滴度进行ln对数转换后比较,免疫治疗前后重要实验室指标的比较采用配对t检验或配对Wilcoxon符号秩检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 基本情况

3年间合计重症AE27例,其中男性9例、女性18例,年龄(7.9±3.2)岁。其中25例前驱症状表现为发热、头痛和呕吐。4例患儿为病毒性脑炎后触发AE,经血清和脑脊液抗体高通量基因检测确证,具体病毒为单纯疱疹病毒Ⅰ型2例、单纯疱疹病毒Ⅵ型1例、乙型流感病毒1例。从出现首发神经系统症状到接受免疫治疗时间为11 (4, 14)d,PICU住院时间为11 (6, 18) d,总住院时间为31 (21, 59)d, 见表 1。25例检测到AE相关抗体,具体是:血清和脑脊液自身免疫抗体均阳性20例,其中NMDAR抗体阳性合并MOG与AMPAR1阳性(抗体质量叠综合征)各1例; 血清抗体阳性、脑脊液抗体阴性5例。血清和脑脊液抗体均阴性2例,临床表现及影像学符合AE。1例合并卵巢肿瘤,病理结果为未成熟畸胎瘤。自身免疫抗体结果见表 1

表 1 27例重症AE患儿的基本情况 Table 1 Baseline data in children with severe AE
项目 结果(n=27)
性别(男/女,n 9/18
年龄(Mean±SD,岁) 7.9±3.2
出现首发神经系统症状到接受免疫治疗的时间[M(P25-P75),d] 11 (4, 14)
PICU住院时间[M(P25-P75),d] 11 (6, 18)
总住院时间[M(P25-P75),d] 31 (21, 59)
入PICU时GCS评分(Mean±SD) 11.7±2.8
入PICU时mRS评分(Mean±SD) 4.3±0.6
自身免疫性抗体  
血清和脑脊液均阳性(n, %) 20 (74.1)
 NMDARa(n) 16
 NMDAR+AMPAR1b (n) 1
 NMDAR+MOGc (n) 1
 CASPR2d(n) 1
 DPPXe(n) 1
血清阳性,脑脊液阴性(n, %) 5 (18.5)
 NMDAR (n) 3
 MOG (n) 1
 CASPR2 (n) 1
前驱症状(n)  
 发热 21
 头痛 11
 眩晕 6
 呕吐 12
 腹痛 7
 呼吸道症状 9
 病毒性脑炎后 4
注:aNMDAR,N-甲基-D-天冬氨酸受体,bAMPAR1,α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体1,cMOG,髓鞘少突胶质细胞糖蛋白,dCASPR2,接触蛋白相关蛋白2,eDPPX,二肽基肽酶样蛋白。
2.2 临床特征分析

首发神经系统症状为:癫痫发作(14例,51.9%),精神行为异常(5例,18.5%),意识障碍(4例,14.8%),运动障碍(3例,11.1%),言语障碍(1例,3.7%)。24例(88.9%)患儿病程中有癫痫发作,其中难治性癫痫持续状态(refractory status epilepticus, RSE)4例。精神行为异常22例,中枢性低通气综合征5例,见表 2

表 2 27例儿童重症AE的临床特征、影像学和脑电图改变 Table 2 Clinical characteristics, imaging and EEG in 27 children with severe AE
项目 例数 项目 例数
主要临床症状   器官功能障碍  
癫痫发作 24 呼吸衰竭 5
言语障碍 19 循环衰竭 4
运动障碍 19 多脏器功能衰竭 5
意识障碍 15 脑电图表现  
精神行为异常 22 慢波活动 27
睡眠障碍 10 痫样波发放 4
    δ刷 1
并发症   MRI出现异常信号部位  
       
中枢性低通气综合征 5 侧脑室后角 19
难治性癫痫持续状态 4 顶叶 6
心血管功能障碍 4 颞叶/额叶 5
急性颅内压增高综合征 11 枕叶/丘脑/基底节区 2
    海马区/松果体区 1
2.3 重要辅助检查

入院后首次脑脊液检查:白细胞计数升高17例,蛋白质升高6例,转出PICU前复查脑脊液:白细胞计数升高7例,蛋白质升高3例; 转出PICU前复查细胞因子(IL-6,IL-1β,IL-10,IL-8)和血清、脑脊液NMDAR抗体滴度较确诊时均有显著下降; 免疫治疗前后的细胞免疫和补体水平差异无统计学意义(见表 3)。入PICU后脑电图异常27例,主要表现为:慢波活动(27例)、痫样波发放(4例)、δ刷(1例)。头颅MRI异常26例,T2加权和FLAIR序列异常信号改变的部位有:侧脑室后角19例,顶叶6例,颞叶5例,额叶5例,枕叶2例,丘脑2例,基底节区2例,海马区1例,松果体区1例。见表 2

表 3 免疫治疗前后重要实验室指标变化情况 Table 3 Changes of important laboratory indicators before and after immunotherapy
指标 确诊AE时 出PICU前 t/Z P
细胞免疫(%)        
 CD8+ 26.54 (23.36, 30.62) 30.68 (28.19, 42.49) -1.789 0.074
 CD4+ 34.07 (28.48, 38.90) 32.89 (20.55, 38.40) -1.722 0.470
 CD16+CD56+/CD3- 7.07 (3.22, 13.90) 4.93 (3.44, 8.25) 1.761 0.078
 CD19+ 24.74 (18.32, 31.92) 19.57 (4.56, 27.60) 1.022 0.307
补体        
 总补体CH50 (U/mL) 57.96±9.49 60.76±9.96 -0.709 0.495
 补体C1q (mg/L) 195.26±42.30 188.70±36.17 0.360 0.736
 补体C3 (g/L) 1.06±0.23 1.18±0.22 -1.393 0.194
 补体C4 (g/L) 0.24±0.09 0.24±0.12 -0.042 0.968
循环免疫复合物(rU/mL) 3.98 (2.08, 11.36) 3.56 (2.12, 7.02) 0.267 0.790
细胞因子(pg/mL)        
 IL-6 3.2 (0.1, 20.4) 0.1 (0.1, 4.1) 2.943 0.003
 IL-1β 0.1 (0.1, 21.3) 0.1 (0.1, 0.1) 2.440 0.015
 IL-10 1.1 (0.1, 3.9) 0.1 (0.1, 1.8) 2.117 0.034
 IL-8 5.1 (0.1, 25.1) 0.1 (0.1, 0.1) 2.490 0.013
血清NMDAR抗体滴度a (1:) 100 (32, 1000) 10 (10, 32) -2.735 0.014
脑脊液NMDAR抗体滴度a (1:) 10 (3.2, 32) 3.2 (1, 10) -3.209 0.006
注:a对血清和脑脊液NMDAR抗体滴度进行ln对数转换后比较
2.4 治疗方法与预后评估

全部27例重症AE患儿给予一线免疫治疗,其中甲基泼尼松龙冲击+IVIG冲击+TPE 18例; 甲基泼尼松龙冲击+TPE 1例; 甲基泼尼松龙冲击+IVIG冲击治疗8例; 序贯治疗予甲基泼尼松龙1~2 mg/(kg·d),3~6个月逐渐减停。6例一线治疗效果不佳予二线治疗,其中利妥昔单抗3例,环磷酰胺1例,予利妥昔单抗+环磷酰胺2例,症状改善。见表 4

表 4 27例重症AE患儿的免疫治疗情况 Table 4 Immunotherapy in children with severe AE
治疗方案 例数 治疗剂量[M(P25-P75)] 疗程[M(P25-P75)]
一线治疗      
 TPE 19 69 (64, 73) mL/kg 3 (2, 7)次
 甲基泼尼松龙冲击 27 15.0 (11.5, 16.5) mg/kg 3 (3, 5) d
 IVIG冲击 26 2 g/kg 2 d
二线治疗      
 利妥昔单抗 5 260 (220, 267) mg/m2  
 环磷酰胺 3 533 (266, 550) mg/m2  
序贯治疗      
 出PICU时甲基泼尼松龙 27 1.8 (1.3, 2.0) mg/kg  
 首次出院时甲基泼尼松龙 27 1.0 (0.5, 1.4) mg/kg  

4例RSE均予咪达唑仑静脉维持联合2~4种口服抗癫痫药物,包括丙戊酸钠、左乙拉西坦、托吡酯、拉莫三嗪、奥卡西平等,持续17~24 d后惊厥逐渐减轻停用咪达唑仑,给予口服抗癫痫药物。5例中枢性低通气综合征有创机械通气,持续时间19.8 (14.8, 29.1) d。27例患儿均存活出院。其中16例(59.3%)出院时明显后遗症:运动障碍8例(29.6%),言语障碍5例(18.5%),精神行为异常5例(18.5%),意识障碍2例(7.4%)。1例1年后病情复发合并中枢性低通气综合征,继发脓毒症死亡。

3 讨论

重症AE是PICU新认识的临床问题。本组单中心PICU 3年间收治27例重症AE,这些患儿主要合并症包括急性颅内压增高综合征、中枢性低通气综合征、RSE和心血管功能障碍等。所有患儿给予两种或以上的一线联合治疗,6例进行给予二线免疫抑制剂治疗。超过半数患儿(16例)出院时存在严重神经系统后遗症,说明儿科急危重医学需要重视这类疾病的诊断与管理。

儿童和青年以抗NMDAR脑炎为主,女性多见[6-7]。本组27例重症AE中,25例检测到AE相关抗体,其中血清或脑脊液抗体均阳性25例,以抗NMDAR抗体(18例)为主,女性为多(66.7%),其他包括AMPAR1、MOG、DPPX、CASPR2等4种抗体,2例为重叠综合征。AE的临床表现多样,文献报道半数以上儿童可出现类似流感的前驱症状,主要神经系统表现为癫痫发作,运动障碍,睡眠障碍,精神行为异常等,以癫痫发作为起病的首发症状最多见[8]。本组重症AE患儿前驱症状主要为发热、头痛、头晕等,最常见的首发神经系统症状为癫痫发作。脑电图表现为慢波活动、痫样波放电。广泛性慢波(δ节律)是抗NMDAR脑炎的特征性脑电图表现,可能与病情严重程度、病程持续时间有关[9]

值得注意的是病毒感染是AE的重要触发因素,本组4例(14.8%)继发于病毒性脑炎恢复期,临床表现包括新出现的运动障碍、精神行为异常等,其中单纯疱疹病毒Ⅰ型2例。有研究观察到约27%单纯疱疹病毒脑炎患者在3个月内会出现抗NMDAR抗体阳性[10]。对于病毒性脑炎特别是单纯疱疹病毒脑炎患儿,应重视AE相关抗体检测。特别是恢复期出现症状反复或恢复欠顺利的单纯疱疹病毒脑炎,建议做血液和脑脊液AE相关抗体检测。

重症AE患儿急性期合并症需要重点监测,包括RSE、心血管功能障碍、中枢性低通气综合征等。RSE是指合理适量使用2种及以上静脉抗癫痫药物(其中一种为苯二氮卓类药物)仍有癫痫持续发作[11]。Gaspard等[12]观察到125例RSE患者中最多见的病因为非肿瘤相关的自身免疫性疾病(25例,19%),约67例(52%)为不明原因。有研究发现儿童抗NMDAR脑炎患者中约70%出现癫痫发作,其中RSE发生率约14.8%[13]。控制RSE的静脉抗癫痫药物推荐咪达唑仑、苯巴比妥、丙泊酚、氯胺酮,但是对儿童使用麻醉药物时需关注药物不良反应,如低血压、丙泊酚输注综合征[14]。本组重症AE 24例(88.9%)存在癫痫发作,其中4例(14.8%)RSE抗癫痫难度大,咪达唑仑静脉维持长达2周以上,并联合多种抗癫痫药物。重症AE其他合并症包括休克和中枢性低通气综合征[13],可能是脑干受累引起心血管中枢和呼吸中枢障碍。Dai等[15]发现抗NMDAR脑炎合并卵巢畸胎瘤患者中约55.2%(16/29)出现中枢性低通气,抗NMDAR脑炎未合并卵巢畸胎瘤患者仅有12.7%(10/79)出现中枢性低通气。本组重症AE 5例(18.5%)出现中枢性低通气综合征,需要使用呼吸机辅助。其中1例为AE合并卵巢未成熟畸胎瘤患儿。对于中枢性低通气综合征需早期识别,尽早给予呼吸支持,否则危及生命。

AE的免疫治疗分为:一线治疗包括TPE、糖皮质激素和IVIG,二线治疗包括利妥昔单抗和环磷酰胺,以及长期维持治疗包括类固醇激发剂(如巯唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤)、静脉或口服糖皮质激素、IVIG和利妥昔单抗。其中尽早给予一线治疗至关重要[18]。指南建议,对于抗NMDAR脑炎患者行TPE,能够清除体内相关抗体,有效抑制炎症反应,抑制抗体生成,推荐每次置换血浆剂量为患者总血浆含量的1~1.5倍,置换次数为5~12次,早期行TPE或TPE后行IVIG冲击治疗。本组19例患儿行TPE治疗,平均血浆置换剂量为69 (64, 73) mL/kg,平均疗程为3 (2, 7)次,减少了糖皮质激素用量。但本组为单中心回顾性观察研究,病例数较少,多种免疫抑制治疗方法的效率仍难以评价。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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