中华急诊医学杂志  2021, Vol. 30 Issue (5): 593-601   DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2021.05.015
急性上消化道出血患者既往出血次数与90 d全因死亡和再出血的关系:一项真实世界研究
刘霜1 , 张小明2 , 杨美霞3 , 柴亚歌4 , 黄睿5 , 郑丹文6 , 于学忠1 , 朱华栋1     
1. 中国医学科学院北京协和医院急诊科 100730;
2. 中国医学科学院北京协和医院护理部 100730;
3. 山西白求恩医院急诊科, 太原 030032;
4. 新疆医科大学第一附属医院急诊科, 乌鲁木齐 830054;
5. 昆明医科大学第一附属医院急诊科 530102;
6. 广东省中医院急诊科, 广州 440100
摘要: 目的 探讨既往出血史与急性上消化道出血患者的不良预后的关系。方法 本研究是一项前瞻性多中心真实世界临床研究(AUGUR研究),收集2020年6月30日至2021年2月10日全国20家三级医院因急性上消化道出血就诊于急诊科患者的资料。根据患者的既往出血次数,将患者分为三组(0次,1~3次和≥4次),将患者的人口学资料、临床特征、实验室资料、治疗转归等数据进行单因素分析及Logistic回归分析,探究既往的出血次数与消化道出血患者90 d死亡和再出血的关系。结果 本研究共纳入1 072例急性上消化道出血患者,所有患者的全因死亡率和再出血率分别为10.9%(117/1 072)和11.8%(129/1 072)。其中有712例(66.42%)患者既往无出血,有297例患者(27.71%)既往出血1~3次,有63例(5.88%)患者既往出血≥4次。在单因素分析中,年龄、入院生命体征及意识情况、既往肝硬化病史、以呕血起病、入院血红蛋白水平、静脉曲张所致出血、消化道溃疡所致出血、入院后输注红细胞、入院后进行气管插管及使用血管活性药均是90 d全因死亡和再出血的危险因素。经过多因素logistic回归分析显示,既往出血次数≥4次急性上消化道出血的患者90 d死亡(OR=2.17,95%CI:1.04~4.57,P=0.040)及再出血(OR=2.32,95%CI:1.19~4.53,P=0.013)的风险更高。结论 既往出血次数≥4次是影响急性上消化道出血的患者90 d病死率及再出血率的独立危险因素。
关键词: 急性上消化道出血    危险因素    病死率    再出血率    既往出血史    
Association between previous bleeding and 90-day mortality and rebleeding in patients with acute upper gastrointestinal bleeding: a real-world study
Liu Shuang1 , Zhang Xiaoming2 , Yang Meixia3 , Chai Yage4 , Huang Rui5 , Zheng Danwen6 , Yu Xuezhong1 , Zhu Huadong1     
1. Emergency Department, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China;
2. Department of Nursing, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China;
3. Emergency Department, Shanxi Bethune Hospital, Taiyuan 030032, China;
4. Emergency Department, the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical Universityy, Urumqi 830054, China;
5. Emergency Department, the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 530102, China;
6. Emergency Department, the Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 440100, China
Abstract: Objective To investigate the relationship between previous bleeding history and poor prognosis of patients with acute upper gastrointestinal bleeding. Methods This study was a prospective multicentre real-world study (Acute Upper Gastrointestinal Real-word study, AUGUR study). The data of patients with UGIB who were admitted to the emergency department of 20 tertiary hospitals in China from June 30, 2020 to February 10, 2021 were collected. According to the number of previous bleeding history, the patients were divided into three groups (0 time, 1-3 times, and≥4 times). Based on the patient's demographic data, clinical characteristics, laboratory data, treatment, and outcomes, univariate and logistic regression analysis were performed to investigate the correlation between the number of previous bleeding and the 90-day mortality and rebleeding of patients with gastrointestinal bleeding. Results A total of 1 072 patients with acute UGIB were included in this study. The all-cause mortality and rebleeding rate of all patients were 10.9% (117/1 072) and 11.8% (129/1 072), respectively. Among them, 712 patients (66.42%) had no previous bleeding, 297 patients (27.71%) had previous bleeding 1-3 times, and 63 patients (5.88%) had previous bleeding≥4 times. In univariate analysis, age, vital signs and consciousness on admission, history of liver cirrhosis, onset with hematemesis, admission hemoglobin, varicose veins bleeding, peptic ulcer bleeding, red blood cell infusion, tracheal intubation and the use of vasopressors after admission were risk factors for the 90-day mortality and rebleeding rate. Multivariate logistic regression analysis showed that patients with previous bleeding≥4 times had a higher risk of the 90-day mortality (OR=2.17, 95%CI: 1.04-4.57, P=0.040) and rebleeding (OR=2.32, 95%CI: 1.19-4.53, P=0.013). Conclusions The history of previous bleeding≥ 4 times can be used as an independent risk factor for the 90-day mortality and rebleeding in patients with acute UGIB.
Key words: Acute upper gastrointestinal bleeding    Risk factors    Mortality    Rebleeding    Bleeding history    

急性上消化道出血(acute upper gastrointestinal bleeding,AUGIB)是全世界常见的急危重症之一,年发病率为(80~150)例/10万人[1-3]。尽管在过去的几十年中,对于上消化道出血患者的评估、治疗和管理水平已有所提高,且发病率较前下降,但是上消化道出血患者的死亡率无明显改变,整体仍维持在5%~11% [1-3]。目前,我国虽然尚无大规模前瞻性流行病学调查,但据估计,上消化道出血患者的死亡率为4%~14%,与全球整体水平基本一致[4]。已有多项研究发现,大多数死亡的上消化道出血患者都有既往的合并症,如心力衰竭、脑卒中和恶性肿瘤等。而在西方国家,患有急性和慢性合并症消化道出血患者的死亡率甚至高达35%[5]。另外,虽然随着治疗方法的改进,消化道出血患者的整体住院天数减少,但由于死亡率无显著下降,且急危重患者数量较前增多,全球范围内针对此病的经济负担仍在增加,并更加高度依赖急诊的紧急干预和重症监护[6-7]

及时且恰当的风险分层对于上消化道出血患者的管理至关重要。早期准确预测病死率可帮助急诊医师对高风险患者进行及时有针对性的治疗,包括特殊护理和可能改善结果的早期干预(如紧急复苏、早期内镜检查等);同时也有助于对低风险患者减少治疗的密集性,使其尽早转出急诊,进入门诊治疗。风险预测因子通常用于预测上消化道出血患者的早期疾病严重程度、临床需求及预后。既往研究发现,可早期预测死亡和再出血风险的临床指标包括年龄、意识水平、心率、收缩压、合并症、初始血红蛋白水平,白蛋白和国际标准化比值等,通过这些指标早期发现高危患者,并对这些患者进行紧急复苏、输血、内镜检查、介入栓塞或手术治疗以期改善预后[8-14]

在消化道出血患者的病史询问中,询问是否既往有上消化道出血史很重要,因为既往出血史一方面可帮助临床医生推测此次出血的原因,另一方面能够在内镜检查之前对上消化道出血的治疗进行初步指导[15]。但是目前关于既往的出血次数与患者临床结局关系的研究较少。

虽然目前临床已经认识到随着出血次数的增加,患者的死亡及再出血风险可能会随之增长,但既往出血次数与患者预后的相关性尚未被评估过。本项前瞻性研究旨在验证既往的出血史是否是上消化道出血患者死亡和再出血的危险因素,并探讨具体的出血次数与死亡和再出血的相关性,以增进临床医师对于既往出血史重要性的认识,对临床诊疗提供帮助。

1 资料与方法 1.1 一般资料

本研究是一项多中心前瞻性非干预性的真实世界临床研究(Acute Upper Gastrointestinal Real-word study, AUGUR研究,伦理编号:HS-2236)。收集所有于2020年6月30日至2021年2月10日通过急诊科入院,并被诊断为上消化道出血的患者。这项研究在全国18个省、自治区或直辖市的20家三级医院进行,每家医院(研究中心)均有急诊科专业医师、消化内镜专业医师,具备消化内镜、介入、手术条件,并且本研究得到了所有研究中心伦理审查委员会的批准,所有入选患者均获得知情同意。由于本实验是真实世界研究,所有患者的治疗策略不是事先由试验方案决定,而是按照现行的临床实践进行。

入选标准:⑴年龄≥18岁;⑵由临床医生诊断为急性上消化道出血(以呕血、呕咖啡渣样物质或黑便为主诉就诊);⑶符合伦理要求,并签署知情同意书。

排除标准:⑴急性上消化道出血合并下消化道出血;⑵机械损伤或其他外伤导致的上消化道出血;⑶患者正在参与其他药物的临床试验。

1.2 资料收集

本研究采集的数据包括年龄、性别、就诊时的生命体征、合并症、既往用药史、既往病史、此次消化道出血的起病时间、体格检查结果、实验室数据和所有治疗措施(复苏、内镜检查、输血、介入血管造影及外科手术等)。

评估的结果为是否发生死亡和再出血。所有患者从入院开始后90 d监测结局指标。主要的研究结局是90 d病死率,次要研究结局是90 d的再出血率。

“死亡”定义为出血事件发生后90 d内发生的全因死亡。

“再出血”定义为在经过初始治疗患者的血流动力学和血红蛋白稳定至少24 h后,患者出现以下三种情况中的两种以上:⑴再次呕吐新鲜血液和(或)黑便;⑵新出现休克(心率 > 110次/min和血压 < 90 mmHg,1 mmHg=0.133 kPa)和(或)血红蛋白浓度降低至少20 g/L;⑶通过内镜检查、介入造影或外科手术确认复发性出血。

随访方式:为了确保随访信息的完整性,参与研究的医生在90 d之内给患者或其家人电话随访患者结局。

1.3 数据收集与质量控制

为避免选择偏倚,所有患者以连续入组的方式进入研究。在每个中心,都有一名主要负责人在当地负责该项目。在每家医院,均有一名协调员在随访的期间从急诊科、病房、内镜检查室、手术室、输血科和入院数据中确定所需要记录的治疗数据。受过专门训练的研究助理直接从患者的病历中收集数据,形成病例报告表,然后协调员负责检查并返回每个患者的完整表格,并按月传输到中央数据库中。有特定单一地点对患者数据的内在逻辑性和生物合理性进行审查。所有数据查询均在原始数据输入后30 d内进行。为了确保登记数据的内部有效性,对收集的所有信息的随机子集进行了独立的数据验证;通过将所有记录的5%与医院系统中记录的源数据进行随机比较,每季度对数据质量进行验证。来自临床研究机构的所有研究人员在一次共同的启动会议上进行了培训,以减少研究人员在记录数据之间的差异性,并保证内镜下的诊断尽量一致。

1.4 统计学方法

所有统计分析使用SAS V 9.2进行。连续性变量用均数±标准差(Mean±SD)表示,分类变量则通过频数(率)表示。当计量资料符合正态性分布,两组或多组间比较采用t检验或方差分析。如不符合正态分布时,采用秩和检验。计数资料比较采用卡方检验。采用多因素logistic回归模型来估计消化道出血次数与结局指标(90 d死亡和再出血)之间的关系。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 入选上消化道出血患者一般资料

在研究入组的所有患者中,排除60例上消化道出血合并下消化道出血患者、56例大量数据不全的患者和12例失访的患者。研究队列共纳入了20所医院共1 072例就诊于急诊科的上消化道出血患者,所有患者的一般资料见表 1

表 1 上消化道出血患者的临床特征[Mean±SD或(例,%)] Table 1 Clinical characteristics of patients with upper gastrointestinal bleeding [Mean±SD or (case, %)]
指标 所有患者(n=1 072) 存活患者(n=955) 死亡患者(n=117) 标准化差异 P
一般情况          
  年龄(岁) 61.41±15.77 60.50±15.79 68.82±13.49 0.57 (0.37, 0.76) < 0.01
  男性 779 (72.67) 696 (72.88) 83 (70.94) 0.04 (-0.15, 0.24) 0.657
  汉族 1023 (95.43) 915 (95.81) 108 (92.31) 0.15 (-0.04, 0.34) 0.087
  体质量指数(kg/m2 23.02±4.88 23.13±5.03 22.17±3.25 0.23 (0.04, 0.42) 0.044
既往疾病史及用药史          
  冠心病 149 (13.90) 130 (13.61) 19 (16.24) 0.07 (-0.12, 0.27) 0.438
  肝硬化 271 (25.28) 228 (23.87) 43 (36.75) 0.28 (0.09, 0.48) 0.002
  胃肠道肿瘤 54 (5.04) 36 (3.77) 18 (15.38) 0.40 (0.21, 0.60) < 0.01
  服用阿司匹林 145 (13.53) 132 (13.82) 13 (11.11) 0.08 (-0.11, 0.27) 0.418
  服用抗其他血小板药 91 (8.49) 86 (9.01) 5 (4.27) 0.19 (-0.00, 0.38) 0.083
  服用非甾体类抗炎药 83 (7.74) 73 (7.64) 10 (8.55) 0.03 (-0.16, 0.23) 0.730
  服用抗凝药 31 (2.89) 27 (2.83) 4 (3.42) 0.03 (-0.16, 0.23) 0.720
入院生命体征及意识          
  收缩压(mmHg) 115.86±23.79 116.90±23.48 107.37±24.69 0.40 (0.20, 0.59) < 0.01
  心率(次/min) 92.20±19.40 91.51±18.92 97.86±22.29 0.31 (0.11, 0.50) < 0.01
  经皮氧饱和度 0.92±0.28 0.93±0.25 0.79±0.41 0.42 (0.23, 0.62) < 0.01
  格拉斯哥昏迷指数 14.85±0.78 14.91±0.52 14.39±1.79 0.39 (0.20, 0.58) < 0.01
起病症状          
  呕血 559 (52.15) 483 (50.58) 76 (64.96) 0.29 (0.10, 0.49) 0.003
  黑便 827 (77.15) 752 (78.74) 75 (64.10) 0.33 (0.14, 0.52) < 0.01
入院实验室检查          
  血红蛋白(g/L) 89.51±29.78 90.67±29.69 80.08±28.94 0.36 (0.17, 0.55) < 0.01
  白蛋白(g/L) 34.10±8.09 34.59±8.03 29.99±7.39 0.60 (0.39, 0.80) < 0.01
  国际标准化比值 1.36±1.35 1.31±0.96 1.81±2.95 0.23 (0.03, 0.42) < 0.01
未行内镜检查 261(24.35) 210 (21.99) 51 (43.59) 0.47 (0.28, 0.67) < 0.01
内镜结果          
  静脉曲张 202 (18.84) 171 (17.91) 31 (26.50) 0.54 (0.34, 0.73) < 0.01
  消化道溃疡 412 (38.43) 394 (41.26) 18 (15.38) 0.60 (0.41, 0.79) < 0.01
  食管炎/胃炎/十二指肠炎 104 (9.70) 101 (10.58) 3 (2.56) 0.33 (0.14, 0.52) 0.006
  贲门黏膜撕裂 38 (3.54) 37 (3.87) 1 (0.85) 0.20 (0.01, 0.39) 0.095
  上消化道肿瘤 26 (2.43) 17 (1.78) 9 (7.69) 0.28 (0.09, 0.47) < 0.01
  血管发育异常 39 (3.64) 38 (3.98) 1 (0.85) 0.20 (0.01, 0.40) 0.088
  Dieulafoy病变 4 (0.37) 4 (0.42) 0 (0.00) 0.09 (-0.10, 0.28) 0.483
  息肉切除术后出血 4 (0.37) 4 (0.42) 0 (0.00) 0.09 (-0.10, 0.28) 0.483
  十二指肠憩室出血 3 (0.28) 1 (0.10) 2 (1.71) 0.17 (-0.02, 0.36) 0.002
  无异常发现 7 (0.65) 7 (0.73) 0 (0.00) 0.12 (-0.07, 0.31) 0.353
入院后治疗          
  输注红细胞 506 (47.20) 437 (45.76) 69 (58.97) 0.27 (0.07, 0.46) 0.007
  内镜下治疗 319 (29.76) 290 (30.37) 29 (24.79) 0.13 (-0.07, 0.32) 0.213
  气管插管 40 (3.73) 22 (2.30) 18 (15.38) 0.47 (0.28, 0.67) < 0.01
  血管活性药 88 (8.28) 59 (6.23) 29 (25.00) 0.54 (0.34, 0.73) < 0.01
再出血 129(12.03) 80(8.38) 49(41.88) 0.84 (0.64, 1.03) < 0.01
90 d死亡 117(10.91) 117(100.00)

本研究纳入队列的人群年龄为(61.41±15.77)岁,男性779例(72.67%),为女性的2.5倍。在既往合并疾病中,有149例(13.90%)患者有冠心病病史,有271例(25.28%)有肝硬化病史,有145例(13.53%)患者在过去的6个月中每日均服用阿司匹林。在起病症状方面,559例(52.15%)患者因呕血就诊,827例(77.15%)患者起病时有黑便。所有患者中,261例(24.35%)患者未行内镜检查。在经内镜检查后确诊的811例(75.65%)患者中,202例(18.84%)因静脉曲张所致出血,412例(38.43%)因消化道溃疡所致出血,104例(9.70%)因食管炎/胃炎/十二指肠炎所致出血,38例(3.54%)因贲门黏膜撕裂所致出血,26例(2.43%)因上消化道肿瘤所致出血。在整个治疗期间,共有506例(47.20%)患者接受了红细胞输注,40例(3.73%)患者行气管插管。88例(8.28%)患者使用过血管活性药物。在90 d的随访中,共有117例(10.91%)患者死亡,而有129例(12.03%)患者经历了再出血。见表 1

根据既往出血史将患者分为三组,分别为既往无出血(712例,66.42%),既往出血1~3次(297例,27.71%)和既往出血≥4次(63例,5.88%)。在三组患者中,阿司匹林用药史、肝硬化病史、入院血压、患者入院的血红蛋白水平、国际标准化比值水平、静脉曲张破裂出血、消化道溃疡所致出血、治疗期间是否输注红细胞、是否内镜下治疗及90 d病死率和再出血率差异有统计学意义。见表 2

表 2 既往消化道出血不同次数患者的特征和结局比较[Mean±SD或(例,%)] Table 2 Comparison of characteristics and outcomes of patients with different times of previous gastrointestinal bleeding [Mean±SD or (case, %)]
指标 既往出血0次 既往出血1~3次 既往出血≥4次 P
(n=712) (n=297) (n=63)
一般情况        
  年龄(岁) 61.98±16.31 60.28±14.86 60.21±13.35 0.071
  男性 524 (73.60) 214 (72.05) 41 (65.08) 0.334
  汉族 678 (95.22) 288 (96.97) 57 (90.48) 0.073
  体质量指数(kg/m2) 23.07±5.43 23.06±3.73 22.34±2.46 0.444
既往史        
  服用阿司匹林 123 (17.28) 21 (7.07) 1 (1.59) < 0.01
  肝硬化 118 (16.57) 117 (39.39) 36 (57.14) < 0.01
生命体征及意识评估        
  血压(mmHg) 116.96±24.01 114.42±23.90 110.11±19.63 0.037
  心率(次/min) 92.87±19.94 90.14±17.93 94.37±19.41 0.083
  经皮血氧饱和度 0.91±0.29 0.93±0.26 0.92±0.27 0.558
  格拉斯哥昏迷指数 14.84±0.88 14.88±0.54 14.87±0.61 0.723
呕血 373 (52.39) 149 (50.17) 37 (58.73) 0.455
入院实验室检查        
  血红蛋白(g/L) 91.61±30.43 86.84±28.80 78.38±23.16 < 0.01
  白蛋白(g/L) 34.25±8.04 33.96±8.48 33.15±6.68 0.425
  国际标准化比值 1.38±1.58 1.33±0.72 1.38±0.34 < 0.01
内镜结果        
  静脉曲张 96 (13.48) 83 (27.95) 23 (36.51) < 0.01
  消化道溃疡 300 (42.13) 100 (33.67) 12 (19.05) < 0.01
入院后治疗        
  输注红细胞 312 (43.82) 156 (52.53) 38 (60.32) 0.004
  内镜下治疗 182 (25.56) 117 (39.39) 20 (31.75) < 0.01
  气管插管 28 (3.93) 11 (3.70) 1 (1.59) 0.642
  血管活性药 49 (6.92) 34 (11.56) 5 (8.20) 0.052
  90 d死亡 71 (9.97) 32 (10.77) 14 (22.22) 0.011
  再出血 74 (10.39) 38 (12.79) 17 (26.98) < 0.01
2.2 90 d死亡及再出血的单因素分析和存活患者及死亡患者比较

表 3显示了患者临床变量和90 d死亡及再出血之间的关系。结果显示患者的年龄、既往肝硬化病史、既往出血次数≥4次、入院时氧饱和度、以呕血起病、入院血红蛋白、白蛋白、国际标准化比值、出血原因为静脉曲张出血或消化道溃疡,以及入院后是否输血,是否进行气管插管和使用血管活性药物均是90 d死亡及再出血的影响因素(P < 0.05)。而入院血压、心率、格拉斯哥昏迷指数仅与90 d死亡相关,和再出血无相关性。

表 3 患者的临床变量和90 d死亡、再出血相关性的单因素分析 Table 3 Univariate analysis of correlation between clinical variables and 90-day mortality and rebleeding
指标 90 d死亡   再出血
OR 95%CI P   OR 95%CI P
一般情况              
  年龄 1.04 1.02~1.05 < 0.01   1.02 1.01~1.03 0.001
  男性 0.91 0.59~1.39 0.657   0.82 0.55~1.22 0.319
  汉族 0.52 0.25~1.11 0.092   1.21 0.47~3.12 0.687
  体质量指数 0.91 0.85~0.98 0.007   0.97 0.92~1.03 0.377
既往史              
  服用阿司匹林 0.78 0.43~1.43 0.419   0.82 0.47~1.45 0.502
  肝硬化 1.85 1.24~2.78 0.003   2.60 1.78~3.80 < 0.01
既往出血次数              
  0次 1   1
  1~3次 1.09 0.70~1.69 0.701   1.26 0.83~1.92 0.269
  ≥4次 2.58 1.36~ 4.90 0.004   3.19 1.74~5.84 < 0.01
生命体征及意识              
  收缩压(mmHg) 0.98 0.97~0.99 < 0.01   1 0.99~1.01 0.898
  心率(次/min) 1.02 1.01~1.03 0.001   1 1.00~1.01 0.348
  经皮氧饱和度 0.27 0.16~0.45 < 0.01   0.36 0.21~0.60 < 0.01
  格拉斯哥昏迷指数 0.61 0.50~0.75 < 0.01   0.91 0.75~1.11 0.360
呕血 1.81 1.21~2.70 0.004   1.52 1.05~2.22 0.028
入院实验室检查              
  血红蛋白(g/L) 0.99 0.98~0.99 < 0.01   0.99 0.98~0.99 < 0.01
  白蛋白(g/L) 0.91 0.88~0.94 < 0.001   0.94 0.92~0.97 < 0.01
  国际标准化比值 1.16 1.05~1.29 0.005   1.13 1.02~1.25 0.016
内镜结果              
  静脉曲张出血 1.65 1.06~2.57 0.026   2.17 1.44~3.26 < 0.01
  消化道溃疡出血 0.26 0.15~0.43 < 0.01   0.38 0.25~0.60 < 0.01
入院后治疗              
  输注红细胞 1.70 1.15~2.52 0.007   1.98 1.36~2.89 < 0.01
  内镜下治疗 0.76 0.49~1.18 0.214   1.07 0.72~1.59 0.741
  气管插管 7.71 4.00~14.87 < 0.01   2.56 1.22~5.36 0.013
  血管活性药 5.02 3.05~8.24 < 0.01   2.19 1.27~3.77 0.005
注:OR为比值比;CI为置信区间
2.3 出血次数与90 d死亡及再出血的独立危险关系

在未调整模型中,发现患者出血≥4次与90 d死亡及再出血密切相关。在调整年龄、性别、种族后,患者出血≥4次仍然是90 d死亡及再出血的危险因素。在完全调整模型中,患者出血次数大于4次仍然是死亡及再出血的独立危险因素(90 d死亡OR=2.17,95%CI:1.04~4.57,P=0.040;再出血OR=2.32,95%CI:1.19~4.53,P=0.013),见表 4

表 4 既往出血次数和90 d病死率,再出血率的多因素logistic回归比较 Table 4 Multivariate logistic regression comparison of the number of previous bleeding and 90-day mortality and rebleeding
出血次数 90 d病死率   再出血率
Non-adjusted   Adjust Ⅱ   Non-adjusted   Adjust Ⅱ
OR (95%CI) P   OR (95%CI) P   OR (95%CI) P   OR (95%CI) P
0次 1   1   1   1
1~3次 1.09 (0.70~1.69) 0.701   1.10 (0.66~1.83) 0.710   1.26 (0.83~1.92) 0.269   1.04 (0.66~1.65) 0.858
≥4次 2.58 (1.36~4.90) 0.004   2.17 (1.04~4.57) 0.040   3.19 (1.74~5.84) < 0.01   2.32 (1.19~4.53) 0.013
注:OR为比值比;CI为置信区间; Non-adjusted为未调整混杂因素;Adjust Ⅱ将年龄、性别、民族、体质量指数、收缩压、经皮氧饱和度、格拉斯哥昏迷指数、肝硬化病史、既往服用阿司匹林、呕血、血红蛋白、静脉曲张出血、消化性溃疡所致出血、气管插管作为混杂因素进行调整
3 讨论

对于消化道出血高危患者的病情评估一直是临床关注的重点,因为在做出早期诊断决策时,对高危患者的准确预测可以在第一时间给予其恰当的诊疗,以降低死亡风险。欧洲胃肠内镜学会、亚太地区工作组和国际共识小组也指出,建议对于上消化道出血的患者进行风险评估[16-18]

在既往的研究中,已经探索出了一些可早期预测病死率的危险因素,但是目前尚无理想的独立的指标可预测死亡。在较早的研究中,将高龄、休克、肝功能衰竭、慢性肾功能衰竭和恶性肿瘤以及内镜结果作为独立的临床预后影响因素,认为其与急性上消化道出血患者的30 d死亡风险相关[19]。但随着对消化道出血研究的不断深入及药物和内镜治疗技术的发展,上消化道出血的流行病学已经发生了明显的变化,例如高龄患者数量增加,从而既往合并疾病患者的比例增加等[20-24]。本研究患者也多数为老年人,中位年龄为62岁,有21.73%(233/1 072)的患者年龄超过75岁。共有93%(1 006/1 072)的患者有基础合并疾病,其中42%(452/1 072)的患者有2个以上的基础合并疾病。在76例无基础合并疾病的患者中,其平均年龄为63岁,与整体中位年龄一致,但即使患者的最大年龄高达92岁,也无一人死亡。证实了基础合并疾病和死亡的关联性。此外,随着药物和内镜的有效联合,例如大剂量质子泵抑制剂的广泛使用及内镜下止血技术的提高,消化道出血患者的再出血率已较前下降,并减少了内镜下高风险出血(例如活动性出血、可见血栓头、粘附血凝块)对于死亡预测能力的权重[19, 24-25]。另外,多数急性消化道出血的患者来急诊就诊时,往往受各种条件所限,除生命体征以外,其出血及并发症的严重程度难以直观表现,甚至有患者因病情危重无法耐受内镜检查。本研究的患者也体现了这一点,有高达24.35%(261/1 072)的患者未行内镜检查,其中有70例患者是医生认为患者无法配合从而未行内镜;有28例患者因血流动力学不稳定或既往内镜下止血困难从而未行内镜,因此本组患者未行内镜的原因多数是病情危重。在未行内镜的患者中,51例死亡,占所有死亡人群的43.59%(51/117)。这就更需要早期、可靠且较为准确的预测指标来对患者进行分级,从而将干预位点不断前移,以降低并设立了。

本研究为真实世界研究,入选了所有因消化道出血就诊的患者。在患者队列的单因素分析中,笔者发现患者入院的年龄、肝硬化和胃肠道肿瘤病史、入院的生命体征(血压、心率、氧饱和度)及意识状态改变、入院血红蛋白降低、白蛋白降低、国际标准化比值升高与患者的90 d死亡有关,在死亡和非死亡人群的对比中,也得出了同样的结论,这些与既往的研究结果类似[8-14]。本研究发现,发生再出血患者的死亡比例很高,其死亡人数占所有死亡人数的41.88%(49/117)。

再出血在多数情况下都是上消化道出血患者的主要结果指标之一。尽管采用了内镜治疗,但上消化道出血患者的再出血率很高,在既往的报道中,其范围为7%~16%[26-27]。曲张静脉出血(25%~29%)和消化性溃疡出血(20%~22%)的再出血率尤其高。在本研究中,有12%(127/1 072)的患者出现再出血,其中静脉曲张和消化道溃疡的再出血比例分别为31%(40/129)和20%(26/129)。这和其他研究结果相似[26-27]。既往研究中统计出的再出血率差异显著,可能是由于再出血的定义不同而引起的。在前瞻性试验中,再出血的定义多与本研究的定义一致;但在回顾性调查中,由于条件所限,其收集和统计的数据常参差不齐[27]。另外,这项结果本身基于临床评估而得出,因此记录的结果不一定绝对客观。但有一点值得重视,即复发性出血患者的病死率很高,为30%~37%。而在本研究中,有37%(49/129)的再出血患者死亡,说明再出血不仅仅是消化道出血患者的一项评价结果,更是死亡的一项重要危险因素。可以通过患者既往再出血次数来判断预后,也能够通过再出血的预防来降低病死率。

相比在临床中不断变动的患者生命体征和生化指标数值,以及不同医生对于患者治疗策略的主观差异性,本研究发现既往出血次数≥4次和90 d病死率及再出血率显著相关。前期研究发现,有12.5%的消化道患者有既往出血史,且多达60%的出血来自既往的同一病变[15, 28]。虽然患者的既往出血史对早期临床诊断和治疗有很大的帮助,但是此方面在临床实践中常常被忽略。在一项纳入26 618份非甾体类抗炎药处方的研究中发现,有2 244例患者既往有消化性溃疡,其中489例患者有上消化道出血病史。然而在有出血史的患者中,医生仅对其中8%做了相关记录,提示对于未记录出血史的患者开具了非甾体类抗炎药,而非甾体类抗炎药物的使用与溃疡出血密切相关[29]。在静脉曲张出血患者的研究中,超过70%的患者在首次出血后会再次发生静脉曲张出血,每次活动性静脉曲张出血的相关病死率为30%,因此静脉曲张反复出血是引起肝硬化患者死亡和并发症出现的主要原因[30]。虽然反复出血会影响患者死亡风险,但在以往的报道中,并未见到对于消化道出血患者的既往出血次数的统计。在本组患者中,有360例(33.58%)的患者有既往出血史,其中有63例(5.88%)患者既往出血次数≥4次。由于考虑到不同病因(如静脉曲张和非静脉曲张)及既往史(肝硬化)可能会对既往出血次数产生影响,本研究将消化道出血的既往疾病、用药和病因调整为协变量后,发现出血次数≥4次仍是90 d病死率和再出血率的独立预测因素。该参数可在接诊患者的第一时间获得,并可用于内镜前风险评估,从而指导近期和远期的临床实践。

本研究的局限性首先在于是一项真实世界研究,临床的所有管理决策仍由主要负责的医师自行决定。尽管本研究中参与的医院采用了标准的临床管理方案,但不同病例之间的某些治疗选择可能有所不同。其次,仅收集了90 d是否死亡的结果,并未收集每一位死亡患者从入院后的具体死亡时间,若能将时间因素纳入进行分析,可能会有更重要的临床价值。因此,本研究结果还需要进一步大规模的前瞻性验证。

综上所述,本研究发现,既往出血次数≥4次是急性上消化道出现患者90 d病死率和再出血率的独立危险因素。这项既往史简便易得,并可用于上消化道出血患者整个病程中的评估。在消化道出血的风险评分系统中,可考虑将既往出血次数作为参数,以早期有针对性地对患者进行诊疗,在病程中预测患者的病情变化,以期改善指导患者的预后。

附参加研究的医院名单:北京协和医院、北京医院、四川大学华西医院、中山大学附属第一医院、广东省中医院、贵阳市第二人民医院、昆明大学第一附属医院、福建省立医院、广西医科大学附属第二医院、上海长海医院、青岛市立医院、河北医科大学附属第二医院、山西大医院、温州医科大学附属第一医院、武汉大学人民医院、新疆医科大学第一附属医院、郑州大学第一附属医院、中国医科大学盛京医院、哈尔滨医科大学附属第二医院、西京医院

作者个人贡献声明  所有作者直接参与了本研究的设计,刘霜负责了本研究的实施、数据分析及文章撰写,张小明负责本研究的统计分析,杨美霞,柴亚歌,黄睿和郑丹文负责本研究的数据收集及录入,于学忠和朱华栋负责本研究的研究设计、行政支持和文章审阅;于学忠和朱华栋共同通信作者

利益冲突   本研究由阿斯利康中国提供资金支持,所有作者均声明无其他利益冲突

临床试验注册:中国临床试验注册中心(注册号:ChiCTR1900028676)

Trial registratioin: Chinese Clinical Trial Registy (ChiCTR1900028676)

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