2. 江苏省徐州医科大学研究生院/急救与救援医学系 221002;
3. 江苏省卫生应急研究所,徐州 221002;
4. 江苏省南京医科大学附属江宁医院急诊科 211100
2. Graduate School of Xuzhou Medical University/Department of Emergency and Rescue Medicine, Xuzhou Medical University, Xuzhou 220002, China;
3. Jiangsu Provincail Institute of Health Emergency, Xuzhou 220002, China;
4. Emergency Department, the Affiliated Jiangning Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 211100, China
创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder, PTSD)是机体在遭受重大创伤事件后延迟出现的慢性精神障碍疾病[1-2],主要表现为噩梦、失眠、闪回等侵入性症状,对创伤事件相关人物、场所和情景的逃避症状,过度警觉以及负向认知情绪变化[3]。PTSD在躯体创伤患者中发病率高、危害性大、目前暂无有效的治疗方法[4],是导致创伤患者预后不良的主要原因之一[1]。既往研究显示,创伤后早期炎症因子(如白介素-6、白介素-17)水平的升高与PTSD的发病有关[5],并且炎症持续高水平与PTSD症状的维持有关[1],但外周炎症细胞与PTSD关系的研究甚少[6]。因此,探索炎症细胞水平变化与PTSD发生的关系,对防治PTSD、改善患者预后,具有重要临床意义。
1 资料与方法 1.1 一般资料以2018年1月至2020年6月因急性创伤就诊于徐州医科大学附属医院急救中心的患者为研究对象。纳入标准:①因急性创伤入院,同意加入本研究并签署知情同意书者;②年龄在18周岁以上者;③预期住院时间超过1个月者;④病情及生命体征平稳者;⑤意识清楚,情绪稳定且能够理解、配合回答问题,有效完成问卷者。排除标准:①严重颅脑外伤需行手术治疗,无法配合问卷者;②有多器官衰竭、恶性肿瘤等严重的基础疾病者;③白血病等影响白细胞的血液系统疾病者;④精神疾病或者精神药物长期服用者;⑤接受过心理治疗或心理训练者;⑥存在严重脓毒症者。退出或剔除标准:①依从性差,未按规定方案进行常规血液学检查;②随访期间出现病情加重甚至死亡等情况无法继续参与;③输注全血或大量输血者;④中途要求退出本研究。
为了明确急性创伤患者创伤早期的NLR水平的高低,本研究从体检中心匹配纳入49例健康体检者,计算其NLR值作为对照。
研究经徐州医科大学附属医院伦理委员会审查批准,批准文号:XYFY2020-KL103-01。
1.2 观察指标及方法 1.2.1 人口统计学资料入院24 h内收集患者的年龄、性别、文化程度、既往病史、手术及烟酒史等资料。
1.2.2 血液学指标于入院当天采集外周静脉血,检测血常规、肝肾功能、电解质、C反应蛋白(C-reaction protein, CRP)、降钙素原(procalcitonin, PCT)等常规指标;分别于第3和第7天时复查患者血常规、CRP及PCT;计算中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)。
1.2.3 伤情严重程度评分入院后24 h内完成三项评分:损伤严重度评分(injury severity score, ISS);急性生理与慢性健康评分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation, APACHEⅡ);脓毒症相关序贯器官衰竭评分[sequential(sepsis-related)organ failure assessment, SOFA]。
1.2.4 PTSD及心理韧性评分创伤后1个月时,使用PCL-5量表评估患者的PTSD的症状[7],以PCL-5得分≥38分诊断为PTSD[7],并将创伤患者分为PTSD组和非PTSD组。使用心理韧性量表(CD-RISC)汉化版评估患者的心理韧性[8]。
1.2.5 其他相关指标观察并记录病程中患者手术次数,奥氮平、激素等药物使用情况,是否入住ICU及输血情况等。
1.3 统计学方法采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。服从正态分布的计量资料以均数±标准差(Mean±SD)表示,两组间比较采用独立样本t检验分析;非正态分布计量资料以中位数及四分位数间距(M, Q25-Q75)表示,两组间比较采用Mann-Whitney U检验,各组不同时间点比较采用Friedman检验两两比较。计数资料及等级资料以例及百分比表示,比较采用χ2检验。两变量之间的相关性采用Spearman分析,相关因素对PTSD发病的影响采用二元Logistic回归分析。以α= 0.05为检验水准,P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般情况本研究纳入91例创伤患者,其中创伤患者中男性60例,女性31例,车祸伤49例,高处坠落伤18例,重物砸伤6例,其他如绞伤、扭伤等18例;23例达到PTSD诊断标准,占25.27%,非PTSD组68例。选取49例健康体检者作为对照组,其中男性25例,女性24例,平均年龄52岁。
PTSD组患者的平均年龄(53岁),女性占比(60.9%)显著高于非PTSD组(P= 0.041,P= 0.002);CD-RISC得分显著低于非PTSD组(P < 0.01)。两组创伤患者的教育水平、基础疾病、吸烟史、饮酒史、手术史,以及APACHEⅡ评分、ISS评分、SOFA评分等基线资料比较,差异无统计学意义(P > 0.05)。见表 1。
指标 | PTSD组(n=23) | 非PTSD组(n=68) | t /χ2 /Z值 | P值 |
年龄(岁,P25, P75) | 53.0(35.0, 64.0) | 44.5(33.0, 53.0) | 2.042 | 0.041 |
女性(n,%) | 14(60.87) | 17(25.00) | 9.845 | 0.002 |
教育水平(九年以上)(n,%) | 5(21.74) | 16(23.53) | 0.031 | 0.860 |
吸烟史(n,%) | 4(17.39) | 21(30.88) | 1.570 | 0.210 |
酗酒史(n,%) | 3(13.04) | 18(26.47) | 1.746 | 0.186 |
基础疾病(n,%) | ||||
高血压 | 6(26.09) | 5(7.35) | 4.050 | 0.044 |
糖尿病 | 2(8.70) | 0(0) | - | 0.062 |
心血管疾病 | 2(8.70) | 1(1.47) | - | 0.156 |
既往手术史(n,%) | 2(8.70) | 8(11.76) | - | 1.000 |
APACHEⅡ(Mean±SD) | 7.09±3.53 | 5.84±3.30 | 1.542 | 0.127 |
ISS评分(P25, P75) | 19(9.0, 22.0) | 17(12.3,23.5) | 0.161 | 0.872 |
SOFA评分(P25, P75) CD-RISC得分(Mean±SD) | 1(0, 2) | 1(0, 2) | 0.145 | 0.885 |
CD-RISC得分(Mean±SD) | 40.59±17.56 | 70.12±12.88 | 8.633 | < 0.01 |
奥氮平(n,%) | 3(13.04) | 10(14.71) | - | 0.575 |
ICU(n,%) | 11(47.83) | 33(48.53) | 0.014 | 0.905 |
输血(n,%) | ||||
悬浮少白红细胞 | 10(43.48) | 21(30.88) | 1.214 | 0.271 |
新鲜冰冻血浆 | 3(13.04) | 11(16.18) | - | 1.000 |
血小板 | 2(8.70) | 2(2.94) | - | 0.264 |
激素(n,%) | 6(26.09) | 23(33.82) | 0.474 | 0.491 |
急诊手术(n,%) | 3(13.6) | 9(13.2) | - | 1.000 |
注:APACHEⅡ:急性生理与慢性健康评分,ISS评分:创伤严重程度评分,SOFA评分:脓毒症相关序贯器官衰竭评分,CD-RISC:心理韧性量表,ICU:重症监护病房 |
与健康组比较,两组创伤患者的NLR值均升高(P<0.01)。在伤后当天及第3天时,两组患者NLR值、中性粒细胞及淋巴细胞计数的差异无统计学意义(P均 > 0.05);但在第7天时,PTSD组患者的NLR值显著高于非PTSD组(P= 0.025),淋巴细胞计数在第7天时明显低于非PTSD组(P= 0.004)。见表 2, 图 1。
指标 | PTSD组(n=23) | 非PTSD组(n=68) | 健康对照组(n=49) |
白细胞计数(×109/L) | 5.60(4.60, 7.00)b | ||
第1天 | 10.30(8.30, 11.52) | 10.80(8.70, 15.90) | |
第3天 | 7.80(6.90, 8.48) | 8.13(6.50, 10.51) | |
第7天 | 9.58(8.70, 10.57) | 10.29(8.15, 12.90) | |
中性粒细胞计数(×109/L) | 3.26(2.69, 4.67)b | ||
第1天 | 7.89(7.19, 10.10) | 9.58(6.57, 13.23) | |
第3天 | 6.52(5.74, 8.29) | 6.82(5.40, 9.24) | |
第7天 | 7.65(6.90, 9.11) | 7.73(6.08, 9.90) | |
淋巴细胞计数(×109/L) | 1.76(1.33, 2.12)b | ||
第1天 | 0.99(0.66, 1.57) | 1.05(0.70, 1.89) | |
第3天 | 0.97(0.72, 1.37) | 1.06(0.76, 1.52) | |
第7天 | 1.07(0.64, 1.30)a | 1.21(1.07, 1.69) | |
NLR值 | 1.84(1.55, 2.52)b | ||
第1天 | 8.24(5.05, 14.14) | 7.93(5.85, 13.26) | |
第3天 | 6.51(5.67, 10.08) | 6.39(5.49, 8.90) | |
第7天 | 7.12(5.71, 12.01)a | 6.45(4.59, 7.34) | |
CRP(mg/L) | |||
第1天 | 77.42(43.80, 87.70) | 77.42(27.73, 91.08) | |
第3天 | 74.23(52.30, 102.00) | 73.85(34.30, 90.65) | |
PCT(ng/mL) | |||
第7天 | 65.04(64.30, 132.60)a | 54.16(12.70, 65.04) | |
第1天 | 1.60(0.17, 1.75) | 1.52(0.49, 1.81) | |
第3天 | 1.41(0.38, 1.57) | 1.34(0.69, 1.48) | |
第7天 | 1.07(0.23, 1.22) | 1.22(0.25, 1.52) | |
注:PTSD组与非PTSD组相比,aP < 0.05;创伤组与健康对照组相比,bP < 0.05。NLR:中性粒细胞/淋巴细胞,CRP:C反应蛋白,PCT:降钙素原 |
PTSD组在创伤后7 d内的NLR值持续增高;非PTSD组呈明显下降趋势,创伤后第7天NLR值明显低于入院当天(P= 0.001)。见图 2。
2.3 创伤后炎症指标与PCL-5、CD-RISC得分的相关性PCL-5得分与创伤后NLR值、CRP均无明显相关性(P均 > 0.05),但与患者年龄呈正相关(r= 0.217, P= 0.039)。
CD-RISC得分与创伤后第1,3天NLR及第7天CRP无明显相关性(P均 > 0.05),与创伤后第7天NLR值呈明显负相关(r= -0.259, P= 0.013)。见表 3。
指标 | PCL-5得分 | CD-RISC得分 | |||
r值 | P值 | r值 | P值 | ||
年龄 | 0.217 | 0.039 | -0.474 | < 0.01 | |
CRP(7 d) | 0.153 | 0.148 | -0.053 | 0.615 | |
NLR(1 d) | 0.033 | 0.754 | -0.002 | 0.985 | |
NLR(3 d) | 0.170 | 0.107 | -0.003 | 0.974 | |
NLR(7 d) | 0.147 | 0.166 | -0.259 | 0.013 |
以创伤患者1个月后是否发生PTSD作为因变量,行单因素二元Logistic回归分析发现,女性、高血压史、伤后第7天NLR及CRP是PTSD发病的危险因素。见表 4。
影响因素 | β | S.E. | Wals | P值 | OR值 | 95% CI |
女性 | 1.540 | 0.511 | 9.093 | 0.003 | 4.667 | (1.715, 12.701) |
高血压史 | 1.492 | 0.664 | 5.045 | 0.025 | 4.447 | (1.209, 16.352) |
NLR(7 d) | 0.179 | 0.065 | 7.533 | 0.006 | 1.196 | (1.052, 1.358) |
CRP(7 d) | 0.008 | 0.004 | 4.161 | 0.041 | 1.008 | (1.000, 1.016) |
多因素二元Logistic回归分析发现,女性、高血压史和伤后第7天NLR高水平仍是影响PTSD发病的危险因素。见表 5。
影响因素 | β | S.E. | Wals | P值 | OR值 | 95% CI |
女性 | 1.482 | 0.618 | 5.750 | 0.016 | 4.400 | (1.311, 14.771) |
高血压史 | 1.678 | 0.756 | 4.925 | 0.026 | 5.354 | (1.217, 23.564) |
NLR(7 d) | 0.206 | 0.080 | 6.608 | 0.010 | 1.229 | (1.050, 1.438) |
CRP(7 d) | 0.009 | 0.005 | 3.273 | 0.070 | 1.009 | (0.999, 1.019) |
PTSD在创伤患者中发病率较高,严重者影响患者的生活质量[1-2],因此,及早发现并采取有效治疗策略对患者预后至关重要[9]。影响PTSD发病的因素众多,其中炎症是参与PTSD发病的重要因素[5]。既往研究多侧重于检测额外的炎症指标,如CRP、PCT及IL-6细胞因子等,增加了医疗负担;而NLR是用于预测患者炎症状态的重要指标之一[10],该指标易于获得并可重复测量评估,其作为预后预测指标的有效性已在部分躯体疾病中得到证实[10-11],但在精神类疾病方面应用的研究较少。有研究发现,中性粒细胞能够参与认知功能的调节过程,淋巴细胞计数异常已成为许多精神疾病的潜在生物标志物;而NLR比单一白细胞水平具有更高的敏感性和特异性,且目前研究证实NLR与许多精神疾病症状相关[12]。NLR是中重度抑郁症发病的危险因素,且与其抑郁严重程度呈正相关[12];此外,NLR可能是重度抑郁障碍患者自杀易感性的生物标志物[13]。因此,NLR作为炎症标志物在PTSD中的动态变化值得探讨,对早期预警PTSD的发生具有重要意义。
本研究中创伤患者PTSD的发病率为25.27%,与既往研究的结果相似[2]。在创伤事件发生后,大部分患者的炎症水平随时间推移不断下降,但少数患者的免疫系统持续激活,提高了部分中枢系统炎症水平,进而影响大脑特定区域如杏仁核的功能[14],导致患者学习和记忆巩固等认知能力受损[15],进一步干扰恐惧学习和消亡,诱发PTSD症状。本组创伤患者的NLR值在7 d内均未恢复至正常水平,且PTSD患者的NLR值在伤后第7天仍维持在较高水平,而非PTSD患者的NLR值,在第7天时虽未恢复至正常水平,但已较受伤当天及第3天明显下降。因此,创伤后早期患者炎症持续升高可能是易发生PTSD重要因素[5, 16]。
PCT在机体遭受严重创伤或出现全身炎症反应时明显增加,一定程度上可以反映患者的全身炎症水平[17-18];另外,在创伤急性期,血清中CRP浓度也可显著升高, 且不受激素、药物等的影响,可作为炎症早期的标志物[18]。本研究发现,创伤患者早期的PCT、CRP、NLR等炎症指标均升高,CRP、NLR在伤后第7天的PTSD患者中较高,但PCT水平在PTSD与非PTSD患者中无明显差别,因此,创伤早期PCT水平对预测创伤患者PTSD的发病无明显价值。对CRP、NLR进一步研究发现,CRP升高不是PTSD发生的独立危险因素,同时CRP水平高低与患者的心理韧性无关;而创伤患者在第7天时NLR持续高值可以增加PTSD的发病风险,且创伤后第7天时NLR高值的患者往往表现出较差的心理韧性。既往研究认为,心理韧性下降可导致抑郁症患者出现较严重的症状[19],是其生活质量降低的重要因素[1],炎症、PTSD和心理韧性三者之间极有可能密切相关[1],本研究与该结论一致,同时表明创伤患者早期PTSD症状越严重,其心理韧性越差,NLR在预测创伤后早期PTSD发生及心理韧性的价值均优于CRP。
本研究还发现,第7天NLR值与PTSD患者的严重程度无关,这提示了早期NLR水平持续升高可能只是维持PTSD症状的重要因素[20],其具体机制尚需进一步探讨。与既往研究一致的是[3, 21],本研究中女性、高血压史都是创伤患者1个月后PTSD发病的危险因素,需关注此类受伤人群的心理状况。
综上所述,创伤后早期的炎症反应参与了PTSD的发生,动态监测急性创伤后NLR值的变化,对预警创伤后PTSD的发生具有重要的临床价值。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
[1] | Imai R, Hori H, Itoh M, et al. Relationships of blood proinflammatory markers with psychological resilience and quality of life in civilian women with posttraumatic stress disorder[J]. Scientific Reports, 2019, 9(1). DOI:10.1038/s41598-019-54508-0 |
[2] | 杨永圣, 张梦, 姚爱明, 等. 创伤疼痛对伤后早期创伤后应激障碍发病的影响[J]. 中华急诊医学杂志, 2020, 29(5): 665-669. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2020.05.011 |
[3] | Shalev A, Liberzon I, Marmar C. Post-traumatic stress disorder[J]. N Engl J Med, 2017, 376(25): 2459-2469. DOI:10.1056/NEJMra1612499 |
[4] | Steenkamp MM, Litz BT, Hoge CW, et al. Psychotherapy for military-related PTSD: A review of randomized clinical trials[J]. JAMA, 2015, 314(5): 489-500. DOI:10.1001/jama.2015.8370 |
[5] | Passos IC, Vasconcelos-Moreno MP, Costa LG, et al. Inflammatory markers in post-traumatic stress disorder: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression[J]. Lancet Psychiatry, 2015, 2(11): 1002-1012. DOI:10.1016/S2215-0366(15)00309-0 |
[6] | Eswarappa M, Neylan TC, Whooley MA, et al. Inflammation as a predictor of disease course in posttraumatic stress disorder and depression: A prospective analysis from the Mind Your Heart Study[J]. Brain Behav Immun, 2019, 75: 220-227. DOI:10.1016/j.bbi.2018.10.012 |
[7] | Blevins CA, Weathers FW, Davis MT, et al. The Posttraumatic stress disorder checklist for DSM-5 (PCL-5): Development and initial psychometric evaluation[J]. J Trauma Stress, 2015, 28(6): 489-498. DOI:10.1002/jts.22059 |
[8] | Yu XN, Lau JT, Mak WW, et al. Factor structure and psychometric properties of the Connor-Davidson Resilience Scale among Chinese adolescents[J]. Compr Psychiatry, 2011, 52(2): 218-224. DOI:10.1016/j.comppsych.2010.05.010 |
[9] | 刘红升, 赵晓东. 注重严重创伤中易被忽略的事项以提高救治成效[J]. 中华急诊医学杂志, 2018, 27(7): 714-717. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2018.07.002 |
[10] | Kucuk E, Kocayigit I, Gunel C, et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio in occlusive vascular diseases: the literature review of the past 10 years[J]. World J Emerg Med, 2016, 7(3): 165-172. DOI:10.5847/wjem.j.1920-8642.2016.03.001 |
[11] | 吕苏, 高伟波, 朱继红. 中性粒细胞和淋巴细胞比率与溶栓后急性脑卒中预后的关系[J]. 中华急诊医学杂志, 2020, 29(7): 976-980. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2020.07.015 |
[12] | Aydin Sunbul E, Sunbul M, Yanartas O, et al. Increased neutrophil/lymphocyte ratio in patients with Depression is Correlated with the Severity of Depression and Cardiovascular Risk Factors[J]. Psychiatry Investig, 2016, 13(1): 121-126. DOI:10.4306/pi.2016.13.1.121 |
[13] | Ekinci O, Ekinci A. The connections among suicidal behavior, lipid profile and low-grade inflammation in patients with major depressive disorder: a specific relationship with the neutrophil-to-lymphocyte ratio[J]. Nord J Psychiatry, 2017, 71(8): 574-580. DOI:10.1080/08039488.2017.1363285 |
[14] | Swartz JR, Prather AA, Di Iorio CR, et al. A functional interleukin-18 haplotype predicts depression and anxiety through increased threat-related amygdala reactivity in women but not men[J]. Neuropsychopharmacology, 2017, 42(2): 419-426. DOI:10.1038/npp.2016.129 |
[15] | Yirmiya R, Goshen I. Immune modulation of learning, memory, neural plasticity and neurogenesis[J]. Brain Behav Immun, 2011, 25(2): 181-213. DOI:10.1016/j.bbi.2010.10.015 |
[16] | Caspani G, Corbet Burcher G, Garralda ME, et al. Inflammation and psychopathology in children following PICU admission: an exploratory study[J]. Evid Based Ment Health, 2018, 21(4): 139-144. DOI:10.1136/ebmental-2018-300027 |
[17] | 刘明双, 徐勇, 丰文学, 等. 多发伤合并腹部脏器损伤血清凝血功能指标、CK及PCT水平及其对预后的影响[J]. 临床与病理杂志, 2020, 40(6): 1477-1482. DOI:10.3978/j.issn.2095-6959.2020.06.023 |
[18] | Yin WP, Li JB, Zheng XF, et al. Effect of neutrophil CD64 for diagnosing sepsis in emergency department[J]. World J Emerg Med, 2020, 11(2): 79-86. DOI:10.5847/wjem.j.1920-8642.2020.02.003 |
[19] | Yu X, Stewart SM, Liu IK, et al. Resilience and depressive symptoms in mainland Chinese immigrants to Hong Kong[J]. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol, 2014, 49(2): 241-249. DOI:10.1007/s00127-013-0733-8 |
[20] | Clausen AN, Clarke E, Phillips RD, et al. Combat exposure, posttraumatic stress disorder, and head injuries differentially relate to alterations in cortical thickness in military Veterans[J]. Neuropsychopharmacology, 2020, 45(3): 491-498. DOI:10.1038/s41386-019-0539-9 |
[21] | Beierl ET, Bollinghaus I, Clark DM, et al. Cognitive paths from trauma to posttraumatic stress disorder: a prospective study of Ehlers and Clark's model in survivors of assaults or road traffic collisions[J]. Psychol Med, 2019: 1-10. DOI:10.1017/S0033291719002253 |