中华急诊医学杂志  2021, Vol. 30 Issue (3): 370-374   DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2021.03.023
原发性肺爆震伤的相关研究进展
张健峰 , 黄思宇 , 孟祥艳 , 路倩颖 , 樊毫军 , 赵艳梅     
天津大学灾难医学研究院 300072

在军事、工业、日常生活等各个领域,爆炸事故屡见不鲜[1]。爆炸事故中,伤员内脏损伤的程度远大于外伤,若没能得到及时的救治,很快发展为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS),造成伤者死亡[2]。肺脏作为空腔脏器,在爆炸事故中极易受损,造成肺爆震伤(blast lung injury,BLI)[3]。仅由冲击波造成的肺损伤称为原发性肺爆震伤(primary blast lung injury,PBLI)。本文综述了国内外关于PBLI研究的动物模型、致伤机制及治疗策略的相关研究进展,以期为BLI的研究提供借鉴与参考。

1 动物模型

根据冲击波产生原理,国内外常用的PBLI实验动物模型可分为:炸药致伤模型、生物激波管致伤模型、激光模拟冲击波致伤模型。

1.1 炸药致伤模型

在特制平台或舱室中,以特定姿态固定实验动物,引爆一定距离外的炸药对动物造成损伤[4-5]。用护具保护实验动物胸部以外其他部位,可减少并发伤[6]。实验动物周围安装压力传感器,记录冲击波的压力及波形[7]。该模型简单便捷、设备要求较低,但破坏性强、冲击波大小难以控制,精确度、重复性、安全性较差[2]

1.2 生物激波管致伤模型

激波管是一种气动力装置,主体是一根一定长度和直径的钢管,中间固定膜片,将主体分为压缩舱和减压舱两部分[8]。通过对压缩舱充气加压,使其气压达到阈值,冲破膜片,所产生的冲击波瞬间从减压舱口释放,将实验动物胸部固定于气体出口,可造成较为精确的PBLI[9-10]。通过压力传感器收集冲击波物理参数[11]。国内外研发多种激波管装置,可模拟不同环境下、多种峰值压力及波形的爆炸冲击波,其区别主要为:⑴膜片种类、厚度及层数;⑵注入压缩舱的气体;⑶冲击波释放口与实验动物间的距离、角度及释放口的面积;⑷压缩舱及释放舱的形状及大小;⑸装置整体形态(平卧式、直立式等);⑹装置所处的环境。该模型以压缩空气代替爆炸空气产生冲击波,没有热量及碎片的产生,伤情单一[2],且重复性、安全性较好,数据易收集。但由于膜片破裂规律不稳定,会对实验结果造成一定影响。

1.3 激光模拟冲击波致伤模型

高能激光脉冲辐照固体材料会产生冲击波。在一黑色天然橡胶圆盘上方放置聚对苯二甲酸乙二酯(polyethylene terephthalate,PET)薄片,下方与实验动物脱毛并涂抹超声耦合剂的胸部接触。将激光脉冲聚焦后照射橡胶圆盘,产生冲击波[12-15]。该模型设备复杂,无法模拟爆炸冲击波的复杂性和破坏性,但可控性、重复性、精确度较高,可用于精细冲击伤研究。

2 致伤机制

炸药在被引燃后通过氧化放热释放能量,瞬间从固体或液体转变为高压气体,形成由时相交替的超压和负压组成的冲击波,对人体造成损伤[16-18]

2.1 物理损伤

在冲击波的作用下,人体胸廓体积减小、胸内压升高,肺组织与肺泡被急剧压缩;随后胸廓回弹,在负压的作用下,肺组织与肺泡的体积瞬间扩张。目前大多采用“过牵效应”和“内爆效应”两个假说来解释BLI的物理致伤机制。过牵效应:肺组织由于过速、过度的扩张而造成损伤;肺泡在扩张时破裂,出现空气静脉栓塞和气胸等症状[16];同时由于压力升高,肺毛细血管上皮细胞受损,间隙增大,微血管通透性增加,红细胞渗入肺泡腔,出现内出血症状[3, 5, 19]。内爆效应:在冲击波超压和负压的作用下,肺泡内气体发生内爆效应,使肺泡破裂并对周围组织造成损伤[3, 20-21]。卢琪珏等[4]研究发现,BLI大鼠的肺血管上皮细胞水离子通道蛋白1(aquaporin 1,AQP1)、AQP5的表达下降,液体转运、吸收功能出现障碍,导致肺水肿。

2.2 炎症反应

受损的肺细胞会释放大量细胞因子,诱导产生如白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、趋化因子配体2(chemokine ligand 2,CCL2)等多种促炎因子[11, 22-23],参与ARDS的发生和发展[5]。研究显示,BLI会导致肺内皮细胞受损、脱落,上调细胞间黏附因子-l、内皮素-l的表达,加速促炎因子的释放[2]。在PBLI早期,补体也参与并调节了炎症反应的激活[9-10]

2.3 氧化应激和细胞凋亡

研究发现,PBLI大鼠肺部超氧化物歧化酶-1活性下降、髓过氧化物酶活性上升[24],活性氧含量上升,丙二醛-5(malonic dialdehyde 5,MDA5)和肌醇依赖酶α(inositol-requiring enzyme α,IRE1α)蛋白含量显著增加[25],血红素氧合酶-1、抗氧化酶表达增加,蛋白氧化、硝化作用增强,发生氧化应激反应并对机体造成损伤[11]。Qi等[26]研究发现,肺损伤可诱发细胞凋亡,参与急性肺损伤(acute lung injury,ALI)的发生和发展,同时诱导并加重了其他肺部慢性疾病[27]。对PBLI大鼠肺组织细胞进行TUNEL法检测,可发现大量的细胞凋亡;使用Western blot和实时荧光定量PCR等技术检测发现,抗凋亡蛋白Bcl-2水平显著下降,促凋亡蛋白Bax、caspase-3和激活的caspase-8水平明显上升[11, 25]

3 治疗策略 3.1 院前急救

医护人员到达事故现场后,迅速清除伤者口腔分泌物,保持呼吸道畅通。对伤者做全身检查,检测血氧分压、血压及心率等生理指标,并提前通知就近医院做好急救准备。

3.2 机械通气治疗

BLI患者出现低血氧症、呼吸困等症状时,及时实施气管切开术并加用呼吸机[28],应用小潮气量、高频振荡通气等保护性的通气策略辅助伤者进行呼吸[29-30]。研究发现,对长期机械通气治疗的患者施加胸部物理治疗,有利于清除气管分泌物、改善氧合功能并提高肺顺应性,预防呼吸机相关性肺炎等并发症[31-32]

3.3 抗炎治疗

研究发现,使用乌司他丁、地塞米松等抗炎药物,可减少BLI动物肺组织中促炎因子含量[33],减少肺泡灌洗液中炎细胞数量,改善低血氧症、过度炎症反应等症状[34]。甲泼尼龙已被证实可以改善多种原因导致的肺损伤[35-36],在治疗BLI的研究中显示出良好前景。早期肺部炎症反应会出现中性粒细胞在炎症灶聚集的现象,称为炎细胞浸润。中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase,NE)参与了ALI的发生发展,其活性与BLI严重程度成正比[37-38]。研究发现,对PBLI实验动物注射NE抑制剂西维来司钠,可减轻炎症反应及肺水肿[39]。腹膜透析是清除危重患者体内促炎因子的有效方法[40]。研究证明,对PBLI大鼠施加腹膜透析治疗可以减少IL-1β、IL-6、TNF-α、CCL2的表达[22]。促衰变因子(decay-accelerating factor,DAF)作为一种广泛表达的补体调节蛋白,可保护宿主细胞免遭补体介导的溶解破坏[41]。Li等[10]研究发现,对PBLI大鼠静脉注射重组人源DAF(recombinant human DAF,rhDAF),可通过抑制补体激活途径减轻ALI和炎症反应。

3.4 缓解内出血治疗

BLI患者早期的严重肺部内出血是致死的主要原因。Shoffstall等[42]合成了一种GRGDS-纳米颗粒,能够与血管损伤处激活血小板膜上的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体靶向性的结合,引发凝血级联反应,减少内出血。Hubbard等[43-44]将地塞米松包裹进该纳米颗粒,静脉注射到PBLI实验动物中,发现可提高生存率,减轻肺脏炎症反应、内出血等损伤。

3.5 间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)治疗

MSCs属多能干细胞,来源广泛、易于提取和分离,具有自我更新和多向分化的能力[45];在疾病治疗方面,MSCs具有损伤修复、免疫调节等功能,且有免疫耐受特性[46],已被证实可用于修复肺泡上皮细胞损伤,减轻多种原因造成的ALI[47-51]。研究发现,MSCs可对PBLI实验动物肺部产生保护作用[52],在对BLI的治疗中显示出良好的前景。

3.6 外源性肺泡表面活性物质(pulmonary surfactant,PS)治疗

PS是由肺泡Ⅱ型上皮细胞分泌的一种脂蛋白复合物,分布于肺泡表面,具有降低肺泡表面张力,稳定肺泡内压,维持肺顺应性和肺泡毛细血管渗透性等功能[53-54]。李百玲等[55]研究发现,向肺内导入外源性的PS能改善烧冲复合伤致ALI大鼠的氧合能力,降低肺血管通透性,减轻肺水肿。

3.7 体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)治疗

当BLI病情发展为ARDS且传统治疗策略无效时,应对伤者施加ECMO设备,保证机体组织供氧,提供额外的心肺功能支持,使受损的心肺组织得到休息与恢复[56]。ECMO疗法旨在暂时维持患者生命体征,为其他治疗方法的起效和患者本身的自愈争取时间[57]。长期使用该疗法极易出现出血、感染、ECMO管路故障等并发症,严重影响患者预后。

3.8 其他治疗

BLI患者常继发严重的肺内感染,应及时施加抗生素。爆炸事故幸存者常有恐慌不安的情绪,及时施加心理干预有利于病情的恢复。应根据患者的体质及伤情,制定个性化的治疗策略[20]。在所有治疗方法均无法有效的逆转BLI患者伤情时,肺移植是目前治疗终末期肺疾病的唯一有效的手段[58]

4 结语

生物激波管致伤动物模型重复性好、伤情单一、实验成本低且便于收集数据,是研究PBLI的常用模型。在爆炸发生后,冲击波作用于人体并对肺部造成损伤,诱发ALI并危及伤者生命。针对BLI患者肺部的物理损伤、炎症反应、水肿、内出血等症状,国内外科研人员展开了一系列研究,多种疗法被证实可显著提高存活率并改善预后。在未来,研发更简易、精准、标准化,重复性更好的PBLI动物模型,对BLI的深入研究具有重要意义;加深对于BLI致伤机制的探索,挖掘在细胞及分子水平的救治措施,以期为新型BLI临床治疗方法的研发奠定基础。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

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