脓毒症相关性脑病（sepsis-associated encephalopathy, SAE），也称脓毒症相关性谵妄（sepsis-associated delirium, SAD），是脓毒症最易出现的并发症之一，也是重症监护病房（intensive care unit, ICU）患者最常见的神经功能障碍之一。SAE是由脓毒症引起的弥漫性脑功能障碍，患者常有认知力、记忆力、定向力障碍，甚至躁动、易激惹、昏迷等^[1]。有研究报道SAE发病率高达70%，亦可增加患者病死率^[2]。中医学古籍中并无SAE的记载，根据其临床表现，现代学者多将其归属于中医学“神昏”范畴^[3-4]，其病位在于心脑清窍，由热毒、痰浊、瘀血等导致气机逆乱、蒙蔽清窍所致。安宫牛黄丸具有清热解毒、凉血开窍之功效，可用于脓毒症患者的治疗，但其在SAE的研究报道尚少。本研究旨在观察安宫牛黄丸对SAE患者疗效的影响，比较血清中脑损伤指标和炎症因子的变化，初步探索其影响机制。

1 资料与方法 1.1 一般资料

前瞻性纳入2018年1月至2019年12月入住浙江省立同德医院ICU的SAE患者。纳入的SAE患者按随机数字表法随机分为治疗组和对照组。

纳入标准：①符合脓毒症及SAE的诊断标准；②年龄18~80岁；③患者及家属同意接受相关规及支持治疗，且有完整的临床资料。同时满足以上3项标准者。

排除标准：①恶性肿瘤、妊娠患者；②对安宫牛黄丸成分过敏或不耐受者；③ 72 h内死亡的患者；④研究者认有其他不适宜入选的情况。有上述情形之一者均予以排除。

本研究通过本院伦理委员会批准（浙同德伦理审字第[2020]077号），且与患者家属签署知情同意书。

1.2 诊断标准

根据2016年第3版《脓毒症定义的国际共识》，脓毒症是指由于机体对感染的反应失调引起的具有致命性的器官功能障碍^[5]。SAE是由脓毒症所致的非中枢神经系统感染的弥漫性脑功能障碍。SAE属于排他性诊断，本研究排除高钠血症、低血糖、颅内器质性病变、脑出血、镇静药物等影响中枢神经系统功能的患者^[6-7]。

1.3 研究方法

入住ICU的SAE患者均针对感染部位及可能的病原体予以广谱抗生素行抗感染治疗。当脓毒症致患者出现低灌注时均根据Rivers的EGDT标准^[9]予以初始的液体复苏，并记录每日的液体平衡情况。根据需要予以去甲肾上腺素以使平均动脉压 > 65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的水平同时据患者的病情决定是否需要输注红细胞。

治疗组在上述一般治疗基础上，加用安宫牛黄丸（国药准字：Z33020160，规格：3 g/丸，杭州胡庆余堂药业有限公司）治疗，用法：每次3 g，每日一次，20 mL温水溶开后予以行鼻胃管注入，共连续治疗5 d。

1.4 监测指标 1.4.1 血清S-100β蛋白及NSE水平测定

分别于治疗前及治疗开始后第7天采集患者全血样本5 mL，于37℃静置20 min使血液凝固，2 000转/min离心20 min分离血清，取上清液2~3 mL于-80℃保存备用，采用ELISA法测定血清中S-100β蛋白及NSE水平，操作步骤严格按照试剂盒（武汉巴菲尔生物科技有限公司）说明书进行。

1.4.2 炎症因子指标的测定

分别于治疗前及治疗开始后第7天采集患者抗凝全血样本10 mL，采用ELISA法测定血浆中前降钙素（procalcitonin, PCT）、IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）水平，操作步骤严格按照试剂盒（武汉沃德生物科技有限公司）说明书进行。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行整理分析。计量资料采用均数±标准差（Mean±SD）表示；两组患者各项指标比较采用两独立样本t检验；各组内治疗前、后S-100β、NSE、IL-1、IL-6、TNF-α及PCT水平指标比较采取配对t检验；两组患者性别、病原菌、感染部位及病死率等计数资料比较采取χ²检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

纳入的76例SAE患者按随机数字表法随机分为治疗组和对照组，每组38例。治疗组重症肺炎20例，腹腔内感染7例，尿路感染5例，血流感染3例，皮肤软组织感染3例；对照组重症肺炎17例，腹腔内感染8例，血流感染5例，尿路感染4例，皮肤软织感染4例。两组间差异无统计学意义（P > 0.05）；两组的性别、年龄、急性生理与慢性健康评分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation, APACHE Ⅱ）、序贯器官功能衰竭评分（sequential organ failure assessment, SOFA）及病原菌感染率差异均无统计学意义（均P > 0.05），见表 1。

两组患者治疗前、后血清S-100β蛋白及NSE水平比较，如表 2所示，与本组治疗前比较，两组治疗开始后第7天患者血清S-100β蛋白及NSE水平均降低（P < 0.05）。与对照组同期比较，治疗组患者治疗前血清S-100β蛋白及NSE水平差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗组患者治疗后血清S-100β蛋白及NSE水平均较对照组降低（P < 0.05）。

两组患者治疗前、后血清中炎症因子水平比较，如表 3所示，与本组治疗前比较，两组治疗开始后第7天患者PCT、IL-1、IL-6及TNF-α水平均降低（P < 0.05）。与对照组同期比较，治疗组患者治疗前PCT、IL-1、IL-6及TNF-α水平差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗组患者治疗后PCT、IL-1、IL-6及TNF-α水平均较对照组降低（P < 0.05）。

两组患者预后情况比较，对照组与治疗组患者住ICU时间分别为（11.5±4.2）d和（10.3±3.6）d（t=1.337, P=0.185），两组患者28天病死率分别为7例（18.4%）和5例（13.2%），差异无统计学意义（χ²=0.396, P=0.529）。

3 讨论

本研究的目的在于评价安宫牛黄丸在SAE患者中保护脑功能、降低炎症指标以及改善病情转归方面的作用。本研究的结果表明安宫牛黄丸可以减轻SAE患者的炎症反应，对SAE患者脑功能具有保护作用。

SAE是指由脓毒症引起的非中枢神经系统感染的弥漫性脑功能障碍^[1]，其发病机制主要与以下几个方面相关：⑴大脑信号传递障碍，脓毒症时促炎因子及抗炎因子可作用于神经元及胶质细胞，导致神经冲动传递、神经功能调节等发生紊乱^[8]；⑵微循环障碍，脓毒症时炎症因子使得内皮细胞活化，选择素及粘附分子的表达明显增加，使得血管张力改变，引起出、凝血功能障碍，导致机体损伤^[9]；⑶血脑屏障破坏，脓毒症时释放的炎症因子及活化的内皮细胞均可破坏血脑屏障，使得大脑实质中的假性神经递质与正常神经递质的比例增加，氧化应激反应增加^[10]；⑷线粒体功能障碍或神经细胞凋亡，在炎症因子作用下，细胞线粒体的有氧氧化反应降低，能量产生减少，可导致中枢神经细胞凋亡^[11]。因此，炎症反应在SAE的发生、发展过程中起着极其重要的作有用。

NSE是神经元和神经内分泌细胞中的一种烯醇化酶，当脑组织受到损伤时，NSE可释放入血液，使血NES浓度升高明显。S-100β蛋白是一类相对分子质量较小的钙结合蛋白，生理情况下具有营养神经作用；而高浓度时则具有神经毒性，导致神经元凋亡。研究表明，SAE患者血清中NSE水平与APACHEⅡ评分呈正相关，并且有助于SAE患者病情严重程度的评估^[12-13]。另外，S-100β蛋白浓度的升高与SAE患者的死亡存在相关性，脓毒症患者S-100β蛋白的高水平具有更高的病死率^[13-14]。因此，脑组织损伤在SAE的发病机制有重要作用。

中医认为SAE在治法上宜采用清心开窍与通腑泻热合用，其意在于因势利导和消除邪气干扰，以达神明自清^[15]。安宫牛黄丸是“温病三宝”之一，具有清热解毒和镇惊开窍之功效^[16]。因此，安宫牛黄丸可运用于SAE患者中。

本研究显示SAE患者治疗前血清NSE已升高，经治疗后两组患者的NSE水平均有所下降，且治疗组较对照组下降明显，说明治疗对于缓解SAE患者脑损伤有一定的效果，治疗组效果较对照组更优；血清S-100β蛋白的变化情况亦与NSE的变化情况相似。由此可以表明安宫牛黄丸可降低SAE患者脑损伤，从而起到神经保护作用。本研究中两组患者经治疗后的PCT、IL-1、IL-6及TNF-α水平均降低，且治疗组较对照组亦下降明显，这表明安宫牛黄丸治疗对于减轻SAE患者的炎症反应是有效的，且优于对照组的治疗方案。所以认为安宫牛黄丸的脑保护作用可能与其组方成分抑制炎症反应的功效相关。但两组患者的住ICU时间及病死率比较后发现，治疗组并不能缩短SAE患者的住ICU时间，也不能降低患者28 d病死率。可能也与本研究的样本量有关，还需要进一步有更大样本的多中心研究。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突